引用本文： 李慧敏, 熊興江, 胡瑞學, 于丹丹, 楊偉, 廖星, 商洪才. 中醫藥治療不穩定性心絞痛隨機對照試驗結局指標的現狀分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 817-828. doi: 10.7507/1672-2531.201911098 復制
不穩定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱“冠心病”）的一種嚴重類型，是介于穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）和急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）之間的一種臨床綜合征。其發病機制目前尚未完全闡明，現階段比較公認的病理機制是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，合并某些如冠狀動脈痙攣血小板聚集、血栓形成、斑塊內出血等使冠狀動脈狹窄迅速加重的急性因素，導致不穩定的心肌缺血狀態從而引起心絞痛癥狀[1]。不穩定性心絞痛的發生率近年來呈明顯上升趨勢[2-4]。目前，美國心力衰竭管理指南推薦的對于急性冠脈綜合癥防治策略應根據患者心絞痛癥狀、體征、心電圖變化和心肌損傷標志物選擇合適的藥物治療和冠狀動脈血運重建策略，從而緩解心肌缺血癥狀、降低并發癥和死亡率，其主要以抗凝、抗血小板凝聚、調脂、降壓、緩解疼痛、硝酸酯類等為主[5]。中醫則認為不穩定性心絞痛屬于“胸痹”范疇，認為“不通則痛，不榮則痛”，因此臨床上常選用改善微循環、改善心肌缺血的中藥進行治療，有一定療效且不良反應較少[6]。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是臨床疾病療效評價的金標準[7]。故目前采用 RCT 設計評價中醫藥治療不穩定性心絞痛的療效和安全性報道最常見也最多用。臨床結局指標是指能夠反映患者的感覺、功能變化的特征性指標，以及與生存狀態相關的疾病臨床終點如死亡、殘疾、功能喪失和某些重要的臨床事件（如冠心病心絞痛、骨折發生）等指標[8]。選擇合適的結局指標可增加研究的一致性、提高指標的合理性、減少選擇性報告偏倚、提高研究價值。但過往的研究中發現，同類臨床研究中測量和報告的結局指標在數量和標準方面存在很大差異。中醫藥具有獨特的理論體系和療效優勢，需要科學嚴謹的臨床研究及其提供的高質量證據。結局指標的不規范、不適用、不公認，不僅會影響樣本量、研究周期、研究費用和研究實施，同時還會影響到研究結果的實用價值和數據的再利用[9]。為此，本研究分析近十年來中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 中結局指標的選擇情況，為該領域建立核心結局指標集的必要性和適用性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT。無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
不穩定性心絞痛患者。其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
任何中醫藥類干預措施，包括中藥、針灸、推拿、刮痧、拔罐、氣功、艾灸及基于中醫學理論的其他藥物或非藥物干預措施。單用中醫藥或中醫藥聯合西醫治療的研究均被納入。
1.1.4 結局指標
納入研究所提及的所有結局指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 研究對象為冠狀動脈綜合征，心肌梗塞或穩定型心絞痛患者；③ 發表在非核心期刊上的中文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT，檢索時限均從 2009 年 1 月至 2019 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：不穩定性心絞痛、心絞痛、胸痹、心痛、中醫、中藥、針灸、針刺、推拿、艾灸、刮痧、氣功等。英文檢索詞包括：angina、unstable、Chinese medicine、traditional Chinese medicine 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等。③ 干預措施的具體細節（包括劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所有結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用定性描述的方法分析以下指標：① 描述近 10 年中醫藥治療不穩定性心絞痛的隨機對照試驗的結局指標的分類情況、各類結局指標出現頻次及相關的療效判斷標準；② 分析中醫證候評價標準和結局評價的趨勢和應用特點；③ 以指標的功能屬性為依據，將收集到的結局指標按中醫癥狀或證候、癥狀體征、理化檢查、生活質量、遠期預后、經濟學評估和安全性事件 7 個領域進行歸類。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 17 851 篇，經逐層篩選后，最終納入 43 個 RCT[10-52]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 結局指標分類及其相應的療效判定標準
2.3.1 結局指標的分類
本研究納入的 43 個 RCT 均報告了臨床結局指標，干預措施為中藥復方湯劑的有 19 個研究[10, 11, 17, 22, 24, 25, 33-40, 44, 45, 47, 51]，單用針刺的有 2 個研究[12, 16]，單用中藥注射劑的有 3 個研究[28, 46, 49]，單用中成藥的有 15 個研究[13-15, 18-21, 26, 27, 29, 30, 32, 41, 43, 48]，中成藥和西藥聯合使用的有 2 個研究[42, 52]，中藥湯劑和中藥膏藥連用的有 1 個研究[23]，耳穴貼壓有 1 個研究[50]。43 個 RCT 采用的結局指標差異性大，將中醫證候療效指標進行單獨討論，其他通用的結局指標大致分為 7 類。在 43 個 RCT 中，結局指標以血生化指標出現的頻次最多（116 次），其次為臨床癥狀體征指標（33 次）、心電圖指標（20 次）、安全性指標（20 次）、生活質量量表（12 次）、心功能指標（3 次）和其他項（4 次，包括：患者糞便內腸道菌群變化分析、肱動脈血流介導的血管擴張變化率、心絞痛分級比較、合并用藥）（表 3）。
表3
中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 所納入的 7 類結局指標（除中醫證候療效指標外）
2.3.2 心電圖療效判定標準
在納入研究中，中醫藥治療不穩定心絞痛的心電圖療效判定標準有 6 種，其中 9 個研究[12, 15, 20, 23, 24, 26-28, 33]依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》、1 個研究[16]依據《內科學》、1 個研究[36]依據《中醫心病診斷療效標準與用藥規范》、3 個研究[14, 26, 43]依據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》、1 個研究[34]依據《心腦血管疾病研究》、4 個研究[29, 32, 35, 39]依據《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》；還有 1 個研究[11]未報告心電圖療效的判定依據。
2.4 中醫證候療效標準的應用現狀
2.4.1 中醫證候積分的制定依據
納入的 43 個 RCT 中，采用中醫證候積分作為結局指標的有 35 個 RCT[10-15, 17-27, 29, 31, 35, 36, 39-45, 47-50, 51, 52]。中醫證候積分制定的依據有 4 種。依據《中藥新藥臨床研究指導原則》作為中醫證候積分制定依據的共有 31 個 RCT[11-15, 18-27, 29, 31, 35, 36, 39-45, 47-49, 51, 52]，其中，9 個 RCT[14, 21, 24-26, 39, 43, 44, 48]報道參考了《中藥新藥臨床研究指導原則》；10 個 RCT[13, 15, 18, 27, 29, 31, 40, 45, 48, 49]參考《中藥新藥臨床研究指導原則》但未具體交代使用的具體情況；8 個 RCT[11, 12, 22, 23, 41, 42, 47, 51]結合《中藥新藥臨床研究指導原則》原文修改；單獨參考《中藥新藥臨床研究指導原則》血瘀證候積分標準的 RCT 有 4 個[19, 20, 35, 52]。依據《中醫心病診斷療效標準與用藥規范》的 RCT 有 1 個[36]；依據《缺血型心臟病的命名及診斷標準》的 RCT 有 1 個[17]；依據《心功能不全中醫癥狀積分表》的 RCT 有 1 個[50]；還有 1 個 RCT引用了錯誤的文獻參考[10]。
2.4.2 心絞痛療效參考標準的制定依據
納入的 43 個 RCT 中，采用心絞痛療效參考標準（包括心絞痛、硝酸甘油使用量、心電圖）作為結局指標的有 16 個 RCT[14, 17, 18, 22, 24, 26, 27, 34, 36, 39, 41-43, 48-50]，中醫證候積分制定的依據有 8 種。1 個 RCT[50]依據《心功能不全中醫癥狀積分表》，6 個 RCT[24, 27, 36, 39, 41, 42]依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，1 個 RCT[18]依據《中國常見心腦血管疾病診治指南》，4 個 RCT[14, 26, 43, 48]依據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》，1 個 RCT[34]依據《心腦血管疾病研究》，1 個 RCT[42]依據《新藥（中藥）臨床研究指導原則》，1 個 RCT[17]依據《缺血型心臟病的命名及診斷標準》，2 個 RCT[22, 49]依據《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》。
2.5 中醫藥治療不穩定性心絞痛的指標域
根據以上結局指標進行 7 個大域歸類，發現納入的 RCT 共采用 46 個結局指標，單個研究指標數量最少為 1 個，最多達 16 個，平均每個研究結局指標的數量為 5 個（表 4）。
表4
不穩定性心絞痛的指標域
3 討論
本研究基于國內外近 10 年來中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT 進行結局指標分析。納入的 43 個 RCT 的偏倚風險評價結果顯示，納入研究的方法學總體質量不高。但仍在某些方面存在明顯問題，如缺少臨床前的注冊方案，無法確定利益沖突和樣本量計算的過程，研究結果的報告存在發表偏倚，只報告對研究有意義的陽性結果而很少報告陰性結果等。
在臨床研究中，以患者為研究對象，可直接回答臨床問題。臨床問題是臨床研究的“靈魂”和“統領”，臨床問題的提出需遵循 PICO 原則，其中的“O”代表結局指標（outcome）[7]。療效測量使用的結局指標是衡量治療價值和療效價值的基礎，是體現一項治療干預措施實際價值的重要參考依據。通常和一個疾病有關的臨床指標可能有很多，但一項治療可能只在改變某些結局上有效。在 RCT 研究中，結局指標的選擇對療效評估起重要作用。采用不同的結局指標，可能會對相同的干預手段的療效得出不同的結論。本研究發現，目前中醫藥在治療不穩定性心絞痛的 RCT 研究中針對結局指標的選擇存在較多的問題。
3.1 中醫藥治療不穩定性心絞痛療效評價結局指標遴選存在的問題
3.1.1 結局指標主次不分
結局指標的選擇涉及測量和評價。因此在臨床研究中如何選擇結局指標、如何獲得結果、如何評價結果、如何合理估計樣本量是需要面臨的重要問題。一般在臨床療效評價研究中，應在多個指標中選定一個結局指標設定為主要結局[22]，以反映主要研究問題、估算樣本量并明確研究實施的優先方向。本研究發現，大部分 RCT 在結局指標評價中，要么主次不分，多個指標羅列；要么主要指標涉及多個。納入的 43 個 RCT 中，41 個 RCT 未報告是否針對某個主要結局指標來計算樣本量。確定單一的主要結局指標可避免解釋多重假設檢驗產生的問題。
3.1.2 重視“軟/替代指標”，輕視“硬/終點結局指標”
本研究發現，中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT 的結局指標多采用“軟指標”和“替代指標”，對中醫藥的治療不穩定性心絞痛療效常用實驗室測量值作為終點指標，如血小板功能與抗體、血脂、血流動力學等血生化指標。而硬指標或終點結局指標可以直接反映患者的感受、功能或生產狀況的指標，是患者關心的、可直接感受到的，且與患者生命和生活直接相關的結局指標，如疼痛、殘疾、死亡等[53]。合格的替代結局必須是治療與終點結局因果關系鏈上的主要中間介導因素。為此，評估防治措施的效果時，應依據終點結局指標來設計臨床試驗，不應為了減少樣本量、縮短隨訪時間或降低成本，而選擇不恰當的替代結局[8]。使用不恰當的替代結局可能產生重點結局錯誤的結論，導致錯誤引入一項治療，致使患者蒙受傷害和損失。當前有許多研究偏好使用生物標志物作為臨床療效效應機制的指標，而這種指標只有在 RCT 中同時測量所有研究對象的臨床結局和潛在替代標志物時，且后者可以較好預測治療或改變臨床結局時，方可被推薦使用。
3.1.3 證候療效評價標準不統一
中醫藥診療疾病的核心內容是辨證論治，證候療效評價普遍存在于中醫臨床研究中。中醫證候積分的方法評價已成為中醫臨床療效評價普遍采用的結局指標之一，如《中藥新藥臨床研究指導原則》是中醫證候療效最常采用的標準之一。本研究納入的 43 個 RCT 中有 35 個 RCT 提及使用了證候療效評價，其余 3 個 RCT 所依據的標準各不相同。納入研究多數參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，原文參考或根據自己的結局指標加以修改使用，其中四分之一的中醫證候療效參考標準未加以明確說明，1 個 RCT 采用了錯誤的參考標準。但值得注意的是，以不同中醫證候積分作為結局指標，不便與同類 RCT 之間進行療效比較。故本研究建議制定一種通用的療效評價指標，用于現代醫學或中醫的干預措施療效評估。
3.1.4 忽視主觀結局指標測量時的盲法測量
在納入的 43 個 RCT 中，有 5 個研究提及使用盲法，其中僅有 2 個研究提及對結局測量者設置盲法。在臨床研究過程中，采用盲法可以將確定和判斷結局時產生的偏倚最小化，尤其是對于一些主觀的自述癥狀和生活質量量表指標，如本研究中的 GRACE 評分量表、西雅圖心絞痛量表以及證候積分評價。因此對受試者或結局測量者設盲尤為重要[54]。
3.1.5 重視療效指標，輕視不良結局指標
本次納入 RCT 中報告的不良反應或事件內容均較簡單，不符合當前有關隨機對照試驗中有關干預措施不良結局的報告要點（應報告：具體的不良事件；各種不良事件發生的頻率、時間和程度，與治療的關系；是否需要因此停藥或采取措施進行處理等[55]）。本研究發現，中醫藥臨床研究者對不良反應結局指標的設置和報告重視程度遠遠不夠，即使有不良結局的發生，其相應的報告流程和處理過程也都被研究者過度簡化。導致試驗的結局指標和臨床重要性之間難以鏈接，多以癥狀、證候、理化檢查、血生化指標為主，生活質量評價、遠期終點事件如不良心腦血管事件發生率較少被使用。
3.1.6 結局指標名稱表述不規范
結局指標名稱表述不規范主要體現在兩個方面：一是連續性變量被轉變為分類變量報告，如在 90% 以上的研究中心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效、中醫癥狀療效等指標被轉化為等級資料即復合結局指標，尤以《中藥新藥指導原則》參考標準為多，分為有效、無效、總療效或顯效、有效、無效、惡化等不同等級，最后多以有效率的形式進行描述，且有效率的標準也不統一。將連續性變量轉化為百分率將降低研究價值及數據再利用，不利于挖掘原始數據的價值。二是指標名稱表達不規范、不準確。相同指標名稱雜亂，而不同指標具有相似的條目、相互夾雜，如西雅圖心絞痛量表包括了軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作頻率、治療滿意程度、疾病認知程度 5 個維度。但是在納入 RCT 的結局指標中，對于心絞痛的臨床癥狀，如心絞痛發作頻率、心絞痛發作次數、心絞痛持續時間、每日硝酸甘油用量、硝酸甘油減停率等存在重復測量的問題。中醫證候療效的表述設計中醫證候積分、臨床癥狀療效、中醫證候療效、主要癥狀評分、中醫癥狀積分、心血瘀阻證積分、氣虛血瘀證積分、血瘀證癥狀積分；中藥療效標準的表達名稱有臨床療效、綜合療效、總有效率、近期療效等。以上結局指標存在表述名稱不一致的問題，缺乏統一標準規范的結局指標術語。
3.1.7 結局指標的統計學表達方式過于陳舊
在隨機對照試驗中進行統計學檢驗，應提供相應的點估計值和可信區間及 P 值，是臨床試驗中檢測隨機誤差的方法之一。研究中一般用 95% 可信區間表達，可信區間越窄說明結果的穩定性越高。在不穩定性心絞痛的結局指標中對于統計學的顯著性檢驗只報告了 P 值，而未提供可信區間，導致檢驗的準確性受到質疑。另外，還應該鼓勵使用相對效應指標和絕對效應指標，相對效應指標是臨床試驗重要部分，絕對效應指標是決策參考的重要部分，測量療效的結局指標是相對效應和絕對效應的轉換。指標表達有變量的描述性分析和統計推斷的表達方式兩種，但目前依靠 P 值進行定性的結論判斷仍舊是主要方法，我們認為，鼓勵使用指標的可信區間可以給出更多的參考信息。
3.1.8 指標數量選擇異質性大
納入的 RCT 研究共采用 44 個結局指標，單個研究指標數量最少為 1 個，最多達 16 個，平均每個研究結局指標的數量為 5 個。缺乏可靠的核心指標規定相關的具體數量，與可參考的核心指標集。
3.1.9 中醫藥相關療效指標多為自擬
文章所納入的中醫藥相關指標使用有效率為 90%，所采用的結局指標以《中藥新藥指導原則》為多，但標準各不一致、所選擇的主證次證各不相同、評分數值各不一致、指標的組合隨意性大且難以統一標準。
3.2 對策建議
3.2.1 做好充分的研究前期準備
我們倡議在開展臨床研究之前，首先可參考和借鑒國內外高質量的臨床實踐指南、系統評價和隨機對照試驗中所選取的疾病指標；其次在開展正式研究之前開展可行性研究和/或預試驗，盡早了解研究中所存在的各種問題，包括結局指標的選擇是否合適；最后，一項臨床研究需要疾病診療專業和臨床試驗方法學人員的參與和指導，包括研究計劃的制定、結局指標的調研及研究過程中結局指標的測量和評價等，方能更好地把握結局指標的選擇及實施。
3.2.2 積極開展中醫藥治療不穩定性心絞痛的核心指標集研究
經檢索公開數據庫 COMET（core outcome measures in effectiveness trials），在 2014 年 1 月到 2016 年 1 月商洪才教授團隊和張俊華教授團隊早已開展穩定型心絞痛核心指標集研制工作。雖然研究成果目前尚未發表，但這是一個較好的開端。建立屬于中醫藥治療不穩定性心絞痛核心指標集，并結合中醫藥理論和體現中醫藥特色來選擇結局指標和測量工具，為中醫藥治療不穩定性心絞痛的結局指標選擇最佳測量工具，將結局指標集及其測量工具推廣到整個中醫藥臨床研究中，才能不斷提高中醫藥臨床研究的水平和價值，為相關研究的開展提供參考，使臨床研究資源更好地被共享和利用[56]。為此我們建議結合中醫藥的特點和臨床研究的現狀，按照國際公認的規范程序，建立適合中醫藥治療不穩定性心絞痛臨床研究的核心結局指標集（core outcome set of effectiveness trials of traditional Chinese medicine for unstable angina pectoris，COS-TCM-UAP）[57]。
本研究的局限性：僅分析了近十年中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 的結局指標，缺乏對臨床對照試驗與病例報告指標分析故研究的結果及對結果的解釋與推斷，可能會存在一定的偏倚。由于檢索時間限制在近十年，故可能會遺漏一些其他中藥干預措施，特別是個別常用的治療本病的中成藥。未來我們應該增加臨床對照與病例報告隊列研究的文獻類型，進行補充研究、對比分析，為遴選不穩定性心絞痛核心指標集初始條目池提供標準規范與建議。
中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 的結局指標集研究剛剛起步，雖然國際上有相關經驗供參考，但也需要結合中醫藥特點制定適應的研究流程和方法學，構建規范、統一、公認的核心指標集。對于不同疾病領域面臨的不同問題也需要在實踐中不斷調整完善。制定不同病證的 COS-TCM，以提高中醫臨床研究方案的科學性、合理性和可行性，提升中醫臨床研究的質量和研究結果的公認度，最大程度地發揮單個研究的價值，有利于同類研究的合并分析或橫向比較。
不穩定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱“冠心病”）的一種嚴重類型，是介于穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）和急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）之間的一種臨床綜合征。其發病機制目前尚未完全闡明，現階段比較公認的病理機制是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，合并某些如冠狀動脈痙攣血小板聚集、血栓形成、斑塊內出血等使冠狀動脈狹窄迅速加重的急性因素，導致不穩定的心肌缺血狀態從而引起心絞痛癥狀[1]。不穩定性心絞痛的發生率近年來呈明顯上升趨勢[2-4]。目前，美國心力衰竭管理指南推薦的對于急性冠脈綜合癥防治策略應根據患者心絞痛癥狀、體征、心電圖變化和心肌損傷標志物選擇合適的藥物治療和冠狀動脈血運重建策略，從而緩解心肌缺血癥狀、降低并發癥和死亡率，其主要以抗凝、抗血小板凝聚、調脂、降壓、緩解疼痛、硝酸酯類等為主[5]。中醫則認為不穩定性心絞痛屬于“胸痹”范疇，認為“不通則痛，不榮則痛”，因此臨床上常選用改善微循環、改善心肌缺血的中藥進行治療，有一定療效且不良反應較少[6]。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是臨床疾病療效評價的金標準[7]。故目前采用 RCT 設計評價中醫藥治療不穩定性心絞痛的療效和安全性報道最常見也最多用。臨床結局指標是指能夠反映患者的感覺、功能變化的特征性指標，以及與生存狀態相關的疾病臨床終點如死亡、殘疾、功能喪失和某些重要的臨床事件（如冠心病心絞痛、骨折發生）等指標[8]。選擇合適的結局指標可增加研究的一致性、提高指標的合理性、減少選擇性報告偏倚、提高研究價值。但過往的研究中發現，同類臨床研究中測量和報告的結局指標在數量和標準方面存在很大差異。中醫藥具有獨特的理論體系和療效優勢，需要科學嚴謹的臨床研究及其提供的高質量證據。結局指標的不規范、不適用、不公認，不僅會影響樣本量、研究周期、研究費用和研究實施，同時還會影響到研究結果的實用價值和數據的再利用[9]。為此，本研究分析近十年來中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 中結局指標的選擇情況，為該領域建立核心結局指標集的必要性和適用性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT。無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
不穩定性心絞痛患者。其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
任何中醫藥類干預措施，包括中藥、針灸、推拿、刮痧、拔罐、氣功、艾灸及基于中醫學理論的其他藥物或非藥物干預措施。單用中醫藥或中醫藥聯合西醫治療的研究均被納入。
1.1.4 結局指標
納入研究所提及的所有結局指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 研究對象為冠狀動脈綜合征，心肌梗塞或穩定型心絞痛患者；③ 發表在非核心期刊上的中文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT，檢索時限均從 2009 年 1 月至 2019 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：不穩定性心絞痛、心絞痛、胸痹、心痛、中醫、中藥、針灸、針刺、推拿、艾灸、刮痧、氣功等。英文檢索詞包括：angina、unstable、Chinese medicine、traditional Chinese medicine 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等。③ 干預措施的具體細節（包括劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所有結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用定性描述的方法分析以下指標：① 描述近 10 年中醫藥治療不穩定性心絞痛的隨機對照試驗的結局指標的分類情況、各類結局指標出現頻次及相關的療效判斷標準；② 分析中醫證候評價標準和結局評價的趨勢和應用特點；③ 以指標的功能屬性為依據，將收集到的結局指標按中醫癥狀或證候、癥狀體征、理化檢查、生活質量、遠期預后、經濟學評估和安全性事件 7 個領域進行歸類。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 17 851 篇，經逐層篩選后，最終納入 43 個 RCT[10-52]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 結局指標分類及其相應的療效判定標準
2.3.1 結局指標的分類
本研究納入的 43 個 RCT 均報告了臨床結局指標，干預措施為中藥復方湯劑的有 19 個研究[10, 11, 17, 22, 24, 25, 33-40, 44, 45, 47, 51]，單用針刺的有 2 個研究[12, 16]，單用中藥注射劑的有 3 個研究[28, 46, 49]，單用中成藥的有 15 個研究[13-15, 18-21, 26, 27, 29, 30, 32, 41, 43, 48]，中成藥和西藥聯合使用的有 2 個研究[42, 52]，中藥湯劑和中藥膏藥連用的有 1 個研究[23]，耳穴貼壓有 1 個研究[50]。43 個 RCT 采用的結局指標差異性大，將中醫證候療效指標進行單獨討論，其他通用的結局指標大致分為 7 類。在 43 個 RCT 中，結局指標以血生化指標出現的頻次最多（116 次），其次為臨床癥狀體征指標（33 次）、心電圖指標（20 次）、安全性指標（20 次）、生活質量量表（12 次）、心功能指標（3 次）和其他項（4 次，包括：患者糞便內腸道菌群變化分析、肱動脈血流介導的血管擴張變化率、心絞痛分級比較、合并用藥）（表 3）。
表3
中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 所納入的 7 類結局指標（除中醫證候療效指標外）
2.3.2 心電圖療效判定標準
在納入研究中，中醫藥治療不穩定心絞痛的心電圖療效判定標準有 6 種，其中 9 個研究[12, 15, 20, 23, 24, 26-28, 33]依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》、1 個研究[16]依據《內科學》、1 個研究[36]依據《中醫心病診斷療效標準與用藥規范》、3 個研究[14, 26, 43]依據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》、1 個研究[34]依據《心腦血管疾病研究》、4 個研究[29, 32, 35, 39]依據《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》；還有 1 個研究[11]未報告心電圖療效的判定依據。
2.4 中醫證候療效標準的應用現狀
2.4.1 中醫證候積分的制定依據
納入的 43 個 RCT 中，采用中醫證候積分作為結局指標的有 35 個 RCT[10-15, 17-27, 29, 31, 35, 36, 39-45, 47-50, 51, 52]。中醫證候積分制定的依據有 4 種。依據《中藥新藥臨床研究指導原則》作為中醫證候積分制定依據的共有 31 個 RCT[11-15, 18-27, 29, 31, 35, 36, 39-45, 47-49, 51, 52]，其中，9 個 RCT[14, 21, 24-26, 39, 43, 44, 48]報道參考了《中藥新藥臨床研究指導原則》；10 個 RCT[13, 15, 18, 27, 29, 31, 40, 45, 48, 49]參考《中藥新藥臨床研究指導原則》但未具體交代使用的具體情況；8 個 RCT[11, 12, 22, 23, 41, 42, 47, 51]結合《中藥新藥臨床研究指導原則》原文修改；單獨參考《中藥新藥臨床研究指導原則》血瘀證候積分標準的 RCT 有 4 個[19, 20, 35, 52]。依據《中醫心病診斷療效標準與用藥規范》的 RCT 有 1 個[36]；依據《缺血型心臟病的命名及診斷標準》的 RCT 有 1 個[17]；依據《心功能不全中醫癥狀積分表》的 RCT 有 1 個[50]；還有 1 個 RCT引用了錯誤的文獻參考[10]。
2.4.2 心絞痛療效參考標準的制定依據
納入的 43 個 RCT 中，采用心絞痛療效參考標準（包括心絞痛、硝酸甘油使用量、心電圖）作為結局指標的有 16 個 RCT[14, 17, 18, 22, 24, 26, 27, 34, 36, 39, 41-43, 48-50]，中醫證候積分制定的依據有 8 種。1 個 RCT[50]依據《心功能不全中醫癥狀積分表》，6 個 RCT[24, 27, 36, 39, 41, 42]依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，1 個 RCT[18]依據《中國常見心腦血管疾病診治指南》，4 個 RCT[14, 26, 43, 48]依據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》，1 個 RCT[34]依據《心腦血管疾病研究》，1 個 RCT[42]依據《新藥（中藥）臨床研究指導原則》，1 個 RCT[17]依據《缺血型心臟病的命名及診斷標準》，2 個 RCT[22, 49]依據《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》。
2.5 中醫藥治療不穩定性心絞痛的指標域
根據以上結局指標進行 7 個大域歸類，發現納入的 RCT 共采用 46 個結局指標，單個研究指標數量最少為 1 個，最多達 16 個，平均每個研究結局指標的數量為 5 個（表 4）。
表4
不穩定性心絞痛的指標域
3 討論
本研究基于國內外近 10 年來中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT 進行結局指標分析。納入的 43 個 RCT 的偏倚風險評價結果顯示，納入研究的方法學總體質量不高。但仍在某些方面存在明顯問題，如缺少臨床前的注冊方案，無法確定利益沖突和樣本量計算的過程，研究結果的報告存在發表偏倚，只報告對研究有意義的陽性結果而很少報告陰性結果等。
在臨床研究中，以患者為研究對象，可直接回答臨床問題。臨床問題是臨床研究的“靈魂”和“統領”，臨床問題的提出需遵循 PICO 原則，其中的“O”代表結局指標（outcome）[7]。療效測量使用的結局指標是衡量治療價值和療效價值的基礎，是體現一項治療干預措施實際價值的重要參考依據。通常和一個疾病有關的臨床指標可能有很多，但一項治療可能只在改變某些結局上有效。在 RCT 研究中，結局指標的選擇對療效評估起重要作用。采用不同的結局指標，可能會對相同的干預手段的療效得出不同的結論。本研究發現，目前中醫藥在治療不穩定性心絞痛的 RCT 研究中針對結局指標的選擇存在較多的問題。
3.1 中醫藥治療不穩定性心絞痛療效評價結局指標遴選存在的問題
3.1.1 結局指標主次不分
結局指標的選擇涉及測量和評價。因此在臨床研究中如何選擇結局指標、如何獲得結果、如何評價結果、如何合理估計樣本量是需要面臨的重要問題。一般在臨床療效評價研究中，應在多個指標中選定一個結局指標設定為主要結局[22]，以反映主要研究問題、估算樣本量并明確研究實施的優先方向。本研究發現，大部分 RCT 在結局指標評價中，要么主次不分，多個指標羅列；要么主要指標涉及多個。納入的 43 個 RCT 中，41 個 RCT 未報告是否針對某個主要結局指標來計算樣本量。確定單一的主要結局指標可避免解釋多重假設檢驗產生的問題。
3.1.2 重視“軟/替代指標”，輕視“硬/終點結局指標”
本研究發現，中醫藥治療不穩定性心絞痛的 RCT 的結局指標多采用“軟指標”和“替代指標”，對中醫藥的治療不穩定性心絞痛療效常用實驗室測量值作為終點指標，如血小板功能與抗體、血脂、血流動力學等血生化指標。而硬指標或終點結局指標可以直接反映患者的感受、功能或生產狀況的指標，是患者關心的、可直接感受到的，且與患者生命和生活直接相關的結局指標，如疼痛、殘疾、死亡等[53]。合格的替代結局必須是治療與終點結局因果關系鏈上的主要中間介導因素。為此，評估防治措施的效果時，應依據終點結局指標來設計臨床試驗，不應為了減少樣本量、縮短隨訪時間或降低成本，而選擇不恰當的替代結局[8]。使用不恰當的替代結局可能產生重點結局錯誤的結論，導致錯誤引入一項治療，致使患者蒙受傷害和損失。當前有許多研究偏好使用生物標志物作為臨床療效效應機制的指標，而這種指標只有在 RCT 中同時測量所有研究對象的臨床結局和潛在替代標志物時，且后者可以較好預測治療或改變臨床結局時，方可被推薦使用。
3.1.3 證候療效評價標準不統一
中醫藥診療疾病的核心內容是辨證論治，證候療效評價普遍存在于中醫臨床研究中。中醫證候積分的方法評價已成為中醫臨床療效評價普遍采用的結局指標之一，如《中藥新藥臨床研究指導原則》是中醫證候療效最常采用的標準之一。本研究納入的 43 個 RCT 中有 35 個 RCT 提及使用了證候療效評價，其余 3 個 RCT 所依據的標準各不相同。納入研究多數參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，原文參考或根據自己的結局指標加以修改使用，其中四分之一的中醫證候療效參考標準未加以明確說明，1 個 RCT 采用了錯誤的參考標準。但值得注意的是，以不同中醫證候積分作為結局指標，不便與同類 RCT 之間進行療效比較。故本研究建議制定一種通用的療效評價指標，用于現代醫學或中醫的干預措施療效評估。
3.1.4 忽視主觀結局指標測量時的盲法測量
在納入的 43 個 RCT 中，有 5 個研究提及使用盲法，其中僅有 2 個研究提及對結局測量者設置盲法。在臨床研究過程中，采用盲法可以將確定和判斷結局時產生的偏倚最小化，尤其是對于一些主觀的自述癥狀和生活質量量表指標，如本研究中的 GRACE 評分量表、西雅圖心絞痛量表以及證候積分評價。因此對受試者或結局測量者設盲尤為重要[54]。
3.1.5 重視療效指標，輕視不良結局指標
本次納入 RCT 中報告的不良反應或事件內容均較簡單，不符合當前有關隨機對照試驗中有關干預措施不良結局的報告要點（應報告：具體的不良事件；各種不良事件發生的頻率、時間和程度，與治療的關系；是否需要因此停藥或采取措施進行處理等[55]）。本研究發現，中醫藥臨床研究者對不良反應結局指標的設置和報告重視程度遠遠不夠，即使有不良結局的發生，其相應的報告流程和處理過程也都被研究者過度簡化。導致試驗的結局指標和臨床重要性之間難以鏈接，多以癥狀、證候、理化檢查、血生化指標為主，生活質量評價、遠期終點事件如不良心腦血管事件發生率較少被使用。
3.1.6 結局指標名稱表述不規范
結局指標名稱表述不規范主要體現在兩個方面：一是連續性變量被轉變為分類變量報告，如在 90% 以上的研究中心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效、中醫癥狀療效等指標被轉化為等級資料即復合結局指標，尤以《中藥新藥指導原則》參考標準為多，分為有效、無效、總療效或顯效、有效、無效、惡化等不同等級，最后多以有效率的形式進行描述，且有效率的標準也不統一。將連續性變量轉化為百分率將降低研究價值及數據再利用，不利于挖掘原始數據的價值。二是指標名稱表達不規范、不準確。相同指標名稱雜亂，而不同指標具有相似的條目、相互夾雜，如西雅圖心絞痛量表包括了軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作頻率、治療滿意程度、疾病認知程度 5 個維度。但是在納入 RCT 的結局指標中，對于心絞痛的臨床癥狀，如心絞痛發作頻率、心絞痛發作次數、心絞痛持續時間、每日硝酸甘油用量、硝酸甘油減停率等存在重復測量的問題。中醫證候療效的表述設計中醫證候積分、臨床癥狀療效、中醫證候療效、主要癥狀評分、中醫癥狀積分、心血瘀阻證積分、氣虛血瘀證積分、血瘀證癥狀積分；中藥療效標準的表達名稱有臨床療效、綜合療效、總有效率、近期療效等。以上結局指標存在表述名稱不一致的問題，缺乏統一標準規范的結局指標術語。
3.1.7 結局指標的統計學表達方式過于陳舊
在隨機對照試驗中進行統計學檢驗，應提供相應的點估計值和可信區間及 P 值，是臨床試驗中檢測隨機誤差的方法之一。研究中一般用 95% 可信區間表達，可信區間越窄說明結果的穩定性越高。在不穩定性心絞痛的結局指標中對于統計學的顯著性檢驗只報告了 P 值，而未提供可信區間，導致檢驗的準確性受到質疑。另外，還應該鼓勵使用相對效應指標和絕對效應指標，相對效應指標是臨床試驗重要部分，絕對效應指標是決策參考的重要部分，測量療效的結局指標是相對效應和絕對效應的轉換。指標表達有變量的描述性分析和統計推斷的表達方式兩種，但目前依靠 P 值進行定性的結論判斷仍舊是主要方法，我們認為，鼓勵使用指標的可信區間可以給出更多的參考信息。
3.1.8 指標數量選擇異質性大
納入的 RCT 研究共采用 44 個結局指標，單個研究指標數量最少為 1 個，最多達 16 個，平均每個研究結局指標的數量為 5 個。缺乏可靠的核心指標規定相關的具體數量，與可參考的核心指標集。
3.1.9 中醫藥相關療效指標多為自擬
文章所納入的中醫藥相關指標使用有效率為 90%，所采用的結局指標以《中藥新藥指導原則》為多，但標準各不一致、所選擇的主證次證各不相同、評分數值各不一致、指標的組合隨意性大且難以統一標準。
3.2 對策建議
3.2.1 做好充分的研究前期準備
我們倡議在開展臨床研究之前，首先可參考和借鑒國內外高質量的臨床實踐指南、系統評價和隨機對照試驗中所選取的疾病指標；其次在開展正式研究之前開展可行性研究和/或預試驗，盡早了解研究中所存在的各種問題，包括結局指標的選擇是否合適；最后，一項臨床研究需要疾病診療專業和臨床試驗方法學人員的參與和指導，包括研究計劃的制定、結局指標的調研及研究過程中結局指標的測量和評價等，方能更好地把握結局指標的選擇及實施。
3.2.2 積極開展中醫藥治療不穩定性心絞痛的核心指標集研究
經檢索公開數據庫 COMET（core outcome measures in effectiveness trials），在 2014 年 1 月到 2016 年 1 月商洪才教授團隊和張俊華教授團隊早已開展穩定型心絞痛核心指標集研制工作。雖然研究成果目前尚未發表，但這是一個較好的開端。建立屬于中醫藥治療不穩定性心絞痛核心指標集，并結合中醫藥理論和體現中醫藥特色來選擇結局指標和測量工具，為中醫藥治療不穩定性心絞痛的結局指標選擇最佳測量工具，將結局指標集及其測量工具推廣到整個中醫藥臨床研究中，才能不斷提高中醫藥臨床研究的水平和價值，為相關研究的開展提供參考，使臨床研究資源更好地被共享和利用[56]。為此我們建議結合中醫藥的特點和臨床研究的現狀，按照國際公認的規范程序，建立適合中醫藥治療不穩定性心絞痛臨床研究的核心結局指標集（core outcome set of effectiveness trials of traditional Chinese medicine for unstable angina pectoris，COS-TCM-UAP）[57]。
本研究的局限性：僅分析了近十年中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 的結局指標，缺乏對臨床對照試驗與病例報告指標分析故研究的結果及對結果的解釋與推斷，可能會存在一定的偏倚。由于檢索時間限制在近十年，故可能會遺漏一些其他中藥干預措施，特別是個別常用的治療本病的中成藥。未來我們應該增加臨床對照與病例報告隊列研究的文獻類型，進行補充研究、對比分析，為遴選不穩定性心絞痛核心指標集初始條目池提供標準規范與建議。
中醫藥治療不穩定性心絞痛 RCT 的結局指標集研究剛剛起步，雖然國際上有相關經驗供參考，但也需要結合中醫藥特點制定適應的研究流程和方法學，構建規范、統一、公認的核心指標集。對于不同疾病領域面臨的不同問題也需要在實踐中不斷調整完善。制定不同病證的 COS-TCM，以提高中醫臨床研究方案的科學性、合理性和可行性，提升中醫臨床研究的質量和研究結果的公認度，最大程度地發揮單個研究的價值，有利于同類研究的合并分析或橫向比較。
