引用本文： 代欣玥, 張菀桐, 劉艷飛, 高蕊. 高壓氧治療糖尿病足的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 809-816. doi: 10.7507/1672-2531.201912090 復制
糖尿病在我國流行趨勢越發嚴重，糖尿病足的發病率也明顯增加，我國 50 歲以上糖尿病患者糖尿病足的發病率高達 8.1%[1]。據估計，全球每 20 秒鐘就有 1 例糖尿病患者被截肢[2]。糖尿病足潰瘍患者年死亡率高達 11%，而截肢患者死亡率更高達 22%。糖尿病足花費巨大，約占整個糖尿病醫療費用的三分之一[3]。因此，糖尿病足是糖尿病患者致殘和致死的主要原因，也是造成社會沉重負擔的重大公共衛生問題[4]。
高壓氧治療可改善組織缺氧，增強灌注，改善水腫，減輕炎癥，促進成纖維細胞增殖、膠原生成和血管生成[5]，有助于慢性傷口的愈合。美國食品藥品監督管理局批準高壓氧治療可作為慢性、難治性創面的治療方法[6]。2004 年中華醫學會高壓氧醫學分會推薦意見指出，糖尿病足潰瘍是高壓氧治療的適應癥之一[7]。但最近的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[8]顯示高壓氧治療并不能促進糖尿病下肢難愈性潰瘍的愈合和降低截肢風險，因此高壓氧治療應慎重[9]。目前已有關于高壓氧治療糖尿病足有效性及安全性的系統評價/Meta 分析發表，但尚未有研究整體評價相關系統評價/Meta 分析的方法學質量和報告質量，導致系統評價/Meta 分析結論的可信度受到質疑。因此，本研究對高壓氧治療糖尿病足相關的系統評價/Meta 分析進行再評價，客觀描述其方法學質量和報告質量，以期為高壓氧治療糖尿病足的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于臨床研究的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
診斷為糖尿病足患者，不限性別、年齡、病程、病例來源、國家和種族。
1.1.3 干預措施
試驗組采用高壓氧治療，可聯合其他治療方法；對照組采用非高壓氧治療。
1.1.4 結局指標
① 主要結局指標：潰瘍愈合率、大截肢發生率、小截肢發生率；② 次要結局指標：潰瘍面積減少情況、經皮氧分壓改善情況、成本-效益分析、臨床療效、惡化率、生活質量、安全性指標、感染相關性。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 尚處于計劃書和題目階段的 Cochrane 系統評價。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、The Cochrane Library、PubMed和EMbase 數據庫，搜集高壓氧治療糖尿病足療效及安全性的系統評價/Meta 分析，檢索時限均為建庫至 2019 年 11 月 17 日。中文檢索詞包括：高壓氧、糖尿病足、糖尿病足潰瘍、糖尿病壞疽、系統評價、Meta 分析、薈萃分析、系統綜述等；英文檢索詞包括：diabetes foot、diabetic feet、diabetic foot、hyperbaric oxygen、high pressure oxygen、systematic review、system evaluation、system assessment、SR、systematic evaluation、meta-analysis、meta、meta-analyses、meta analysis、review literature、system overview、system review 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻之后，再進一步閱讀全文，最終確定是否納入。根據預先設計好的 Excel 數據表提取資料，提取內容主要包括：① 基本信息：包括作者、發表（或更新）年份、第一作者國籍、納入原始研究數量、樣本量、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等；② 系統評價的方法學及報告質量相關內容；③ 統計分析結果：主要是對各個結局指標的定性或定量分析結果。
1.4 納入研究的方法學和報告質量評價
由 2 名研究者獨立采用 AMSTAR 2 和 PRISMA 分別評價納入系統評價的方法學質量和報告質量。AMSTAR 2 將條目 2、4、7、9、11、13 和 15 作為影響系統評價制作和其結果效度的關鍵條目，其余條目作為非關鍵條目。若≤1 個非關鍵條目不滿足，則評價為“高”質量等級；若>1 個非關鍵條目不滿足，則評價為“中”質量等級；若 1 個關鍵條目不滿足，伴或不伴非關鍵條目不滿足，則為“低”質量等級；若 > 1 個關鍵條目不滿足，伴或不伴非關鍵條目不滿足，則評價為“極低”質量等級[10]。
PRISMA 每一條目根據作者是否報告進行判斷，完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，未報告計 0 分。PRISMA 規范得分≤15 分者認為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分者認為報告有一定缺陷，21～27 分者為報告相對完全。
1.5 系統評價再評價
對納入研究進行再評價，結合指標包括療效安全性和成本效益。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 99 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個系統評價/Meta 分析[11-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 AMSTAR 2 評價結果
AMSTAR 2 量表對方法學質量評價的條目較 AMSTAR 更全面[21]。評價結果顯示：6 篇研究為極低質量，3 篇為低質量，1 篇為高質量。其中有 11 個條目被評定為報告較為完整（≥70%），分別為：條目 1（100%），條目 4（80%），條目 5（80%），條目 6（80%），條目 8（90%），條目 9（100%），條目 11（100%），條目 12（90%），條目 13（90%）和條目 14（100%）。結果見表 2。
表2
納入研究的 AMSTAR 2 評價結果
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 聲明[22]評價得分 16.5～27 分，其中 21～27 分有 7 篇（70%），報告相對完全，納入研究中無相對嚴重的信息缺陷；15～21 分有 3 篇（30%），報告有一定缺陷。評價結果顯示 14 項條目有不同程度報告缺失，有 13 項條目報告完整（表 3）。
表3
納入研究的 PRISMA 評價結果
2.5 療效評價
2.5.1 潰瘍愈合率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了潰瘍愈合率這一結局指標，其中有 5 個 Meta 分析[11-13, 16, 20]結果顯示對照組潰瘍愈合率優于試驗組，Zhao 等[15]得出試驗組與對照組潰瘍愈合率無差異。O’Reilly 等[18]的系統評價納入 4 個 RCT 提示高壓氧治療潰瘍未愈合率與對照組無統計學差異，4 個觀察性研究提示治療組潰瘍未愈合率明顯低于對照組，差異有統計學意義（表 4）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，對創面愈合率進行合并分析沒有臨床意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]得出無論是 RCT 還是非 RCT 中兩組的潰瘍愈合率均無顯著差異。Stoekenbroek 等[19]納入 2 個 RCT，1 年隨訪結果顯示高壓氧治療組相對于對照組愈合率更高。
表4
潰瘍愈合率的 Meta 分析結果
2.5.2 大截肢發生率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了大截肢發生率這一結局指標，其中有 5 個[11-13, 16, 20]通過 Meta 分析得出試驗組大截肢發生率低于對照組。1 個[15]通過 Meta 分析得出兩組大截肢率差異無統計學意義。O’Reilly 等[18]納入 4 個 RCT 結果表明兩組大截肢率無顯著差異，納入 4 個觀察性研究結果顯示試驗組大截肢率顯著降低（表 5）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，進行合并分析沒有意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]納入的 1 個 RCT 表明兩組無顯著性差異；納入的另 1 個大型回顧性研究雖顯示高壓氧組低于對照組，但因未能糾正組間患者基線差異，故結論的可信性仍有待研究。Stoekenbroek 等[19]納入 3 個缺血性潰瘍患者的研究表明高壓氧組治療大截肢率顯著低于對照組，2 個納入非缺血性潰瘍患者的研究表明兩組大截肢率無差異，2 個未分缺血與非缺血性患者的研究表明試驗組大截肢人數比對照組更少，差異具有統計學意義。
表5
大截肢發生率的 Meta 分析結果
2.5.3 小截肢發生率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了小截肢發生率這一結局指標，其中有 5 個[11-13, 15, 16]通過 Meta 分析得出兩組小截肢發生率差異無統計學意義。O’Reilly 等[18]納入 5 個 RCT 結果表明兩組無顯著差異，納入 3 個觀察性研究表明試驗組顯著降低了小截肢率（表 6）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，進行合并分析沒有意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]研究認為現有證據顯示無周圍動脈硬化閉塞性疾病的糖尿病足潰瘍患者高壓氧治療不能預防小截肢[16]。Stoekenbroek 等[19]納入 3 個缺血性潰瘍患者的研究表明高壓氧組相對于對照組小截肢率增加，納入 2 個患者為非缺血性潰瘍的研究表明兩組小截肢率無差異，2 個未分缺血與非缺血性患者的研究中，高壓氧組小截肢人數比對照組更少，差異有統計學意義。
表6
小截肢發生率的 Meta 分析結果
2.5.4 潰瘍面積減少情況
共有 4 個系統評價/Meta 分析[11, 15, 18, 19]報告了潰瘍面積減少情況這一結局指標，其中 2 個[11,15] Meta 分析顯示高壓氧組潰瘍面積減少優于對照組，差異具有統計學意義（表 7）。O’Reilly 等[18]納入 2 個 RCT，發現短期（2 周、6 周）時，高壓氧組潰瘍面積減少情況優于對照組，差異有統計學意義，但長期（4 周、6 個月）時兩組差異無統計學意義。
表7
潰瘍面積減少情況的 Meta 分析結果
2.5.5 其他結局指標
何繼東等[11]納入 3 個 RCT 涉及經皮氧分壓改善情況這一結局指標，Meta 分析結果表明，高壓氧聯合常規治療組明顯優于常規治療組［MD=14.75，95%CI（2.01，27.48），P=0.02］。王麗靜等[14]以臨床療效及惡化率作為結局指標，其 Meta 分析結果表明高壓氧聯合藥物治療組的臨床療效優于單用藥物治療組［RR=1.26，95%CI（1.19，1.34），P<0.000 01］，惡化率明顯低于單用藥物治療組［MD=0.29，95%CI（0.13，0.65），P=0.002］。Liu 等[16]以生活質量及感染相關性作為結局指標，納入 1 個 RCT 表明高壓氧治療可能改善長期生活質量，而另 1 個 RCT 表明高壓氧并未顯著改善生活質量；1 個 RCT 表明接受高壓氧治療的患者感染少于不使用高壓氧治療者。O’Reilly 等[18]研究表明高壓氧組在改善患者抑郁及生活質量上比對照組有一定的優勢。Golledge 等[20]研究提示高壓氧組生活質量顯著改善。
2.6 安全性
共有 8 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-18, 20]報告了安全性結局指標。其中 3 個[12, 15, 16]進行了 Meta 分析，黃榮曦等[12]納入 6 個研究，Meta 分析表明高壓氧輔助治療組與傳統治療組發生不良反應的風險相當；Zhao 等[15]納入 5 個 RCT，Meta 分析顯示兩組安全性無顯著差異；Liu 等[16]納入 4 個研究，包括壓力損傷、氧中毒、監禁焦慮和普通效應等不良反應，Meta 分析表明兩組差異無統計學意義（表 8）。何繼東等[11]納入了 7 個研究，結果顯示未發生嚴重的治療相關副作用及并發癥，僅 1 個研究報道在高壓氧組有 3 例發生輕微中耳氣壓傷。李亞范等[13]納入 1 個研究報道了患者死亡情況，其中對照組出現 3 例，高壓氧組 1 例；1 個研究報道中耳氣壓傷 5 例，其中對照組 2 例，高壓氧組 3 例。Lalieu 等[17]納入的 2 個研究報道了死亡率，其中 1 個研究結果顯示在兩周的研究期間無死亡情況，在 24 個月的隨訪期間高壓氧治療的死亡率為 18.5%。2 個研究均提及不良反應，其中 1 個報道有 1 例正壓性外傷性中耳炎，但出院后無后遺癥。O’Reilly 等[18]納入 3 個 RCT 和 1 個觀察性研究，報告的不良事件包括死亡、耳痛、頭暈、白內障、低血糖等。Golledge 等[20]納入 5 個研究報告不良事件包括耳氣壓傷、癲癇發作等。
表8
不良反應發生率的 Meta 分析結果
2.7 成本-效益分析
共有 2 個系統評價/Meta 分析[12, 16]報告了成本-效益這一結局指標。黃榮曦等[12]分析了高壓氧輔助與常規治療的成本-效益，其結果顯示，從長期累計費用計算，高壓氧輔助治療可明顯減少患者的醫療費用總支出，具有較高的成本-效益優勢。Liu 等[16]研究認為由于潰瘍愈合時間較長，盡管高壓氧設備有額外的成本費，但從長遠來看高壓氧治療有降低醫療總成本的趨勢。
3 討論
國際糖尿病足工作組指南強調，對糖尿病足潰瘍的處理需要多學科協作的綜合處理[23]。本研究對高壓氧治療糖尿病足有效性和安全性的系統評價進行再評價，以期為高壓氧在糖尿病足中的應用提供證據。
方法學質量評價發現所有納入的系統評價/Meta 分析總體質量低。其中有 4 項評分低于 70%：① 9 篇[11-16, 18-20]未提供前期研究方案，可能造成實際研究過程與預期有較大偏差，增加了研究的偏倚風險；② 8 篇[11, 13-16, 18-20]未提供選擇納入研究設計類型及其原因，可能存在選擇偏倚；③ 8 篇[11-15, 18-20]未提供詳細的排除文獻清單及排除理由，可能出現選擇偏倚；④ 10 篇[11-20]未對納入研究的資金來源進行報告，無法判斷資金贊助情況對于系統評價的結果是否會產生影響；⑤ 4 篇[11-14]未報告其他潛在的利益沖突。
PRISMA 聲明的評價結果提示在研究報告方面存在以下問題：缺少系統評價/Meta 分析方案制訂和注冊意識，9 篇（90%）文章均未提供方案及注冊信息（條目 5）；缺乏深度分析（如 Meta 回歸、敏感性分析等），對于納入研究的偏倚風險的評價（條目 19）不夠全面或缺乏；缺乏資金支持利益沖突相關的描述（條目 27），未考慮利益對于系統評價研究結果中的影響。
本研究結果顯示，高壓氧治療的系統評價的制作規范性有待加強，建議系統評價制作應事先制訂計劃書，并根據計劃書嚴格控制實施過程中的偏倚風險，可參照 AMSTAR 2 工具及 PRISMA 聲明等工具，規范制作流程。系統評價結果的可靠性與制作系統評價的全過程密切相關，提高系統評價方法學和報告質量有助于提高干預性系統評價的結果轉化能力[21]，更具有信服力。
對于主要結局指標潰瘍愈合率、大截肢發生率和小截肢發生率，不同 Meta 分析得出了相反的結論，分析可能的原因包括：① 目前國際上還沒有統一的高壓氧治療糖尿病足的方案[24]，治療適應證、高壓氧參數設置、操作流程及療程仍在探索之中[25]。因此臨床應用中存在較大臨床異質性；② 糖尿病足患者的病因及嚴重程度不同，Erdo?an 等[26]研究表明高壓氧治療對不同 Wagner 分級患者的療效不同，Brouwer 等[27]提出采用高壓氧療法前需要對缺血性和非缺血性糖尿病足潰瘍進行劃分，可見患者基線不同會影響結局療效；③ 結局指標測量方法及標準不一致，例如對于大截肢、小截肢等定義不一致，導致對患者結局指標的判斷存在較大偏倚，影響了結果的判斷；④ 納入研究存在方法學和報告質量上的偏倚，且納入的原始研究質量不一、樣本量較小，也導致結論的一致性較差。
此外，4 個研究納入潰瘍面積減少情況，2 個表明試驗組優于對照組，另外 2 個表明短期優于對照組，而長期與對照組無差異，提示高壓氧治療的有效性可能與療程相關。1 個研究評價經皮氧分壓改善情況，得出試驗組優于對照組的結果，提示高壓氧治療在改善經皮氧分壓上可能具有一定的優勢，但由于納入研究較少，結果的可信性也存在一定的疑問。
納入研究提及的不良反應包括死亡、壓力損傷、氧中毒、監禁焦慮、普通效應、低血糖、白內障等。現有證據顯示高壓氧治療糖尿病足的安全性尚可，未提高不良事件的發生風險。糖尿病足花費巨大，約占整個糖尿病醫療費用的三分之一[4]，治療費用也是影響治療的重要因素。高壓氧作為一種輔助治療的手段，雖然存在額外的設備費，但長期來看，可能因縮短治療時間而降低整體成本。但值得注意的是，由于納入研究方法學質量較低，對于安全性和經濟效益分析較少，原始研究質量不高，樣本量少，故結論的可靠性有待證實。
本研究存在一些局限性：① 僅納入了中、英文文獻，其他語言的數據缺失可能對會對結果有一定的影響；② 檢索的時間截止至 2019 年 11 月，證據的更新可能會對結果產生影響；③ 評價分析過程中不可避免存在一定的主觀性，可能導致偏倚。
綜上，基于當前的系統評價/Meta 分析的證據，高壓氧治療糖尿病足療效及安全性尚未完全確定，僅提示高壓氧治療可能在某些方面（潰瘍愈合率、大截肢率、潰瘍面積減少情況等）存在一定優勢，其安全性尚可。建議開展更多高質量研究、規范高壓氧的治療方案、規范糖尿病足的評價體系、尋找其治療的特定優勢人群，以期為高壓氧在糖尿病足中的應用提供高質量證據，填補相關領域空白。
聲明 本研究無任何利益沖突。
糖尿病在我國流行趨勢越發嚴重，糖尿病足的發病率也明顯增加，我國 50 歲以上糖尿病患者糖尿病足的發病率高達 8.1%[1]。據估計，全球每 20 秒鐘就有 1 例糖尿病患者被截肢[2]。糖尿病足潰瘍患者年死亡率高達 11%，而截肢患者死亡率更高達 22%。糖尿病足花費巨大，約占整個糖尿病醫療費用的三分之一[3]。因此，糖尿病足是糖尿病患者致殘和致死的主要原因，也是造成社會沉重負擔的重大公共衛生問題[4]。
高壓氧治療可改善組織缺氧，增強灌注，改善水腫，減輕炎癥，促進成纖維細胞增殖、膠原生成和血管生成[5]，有助于慢性傷口的愈合。美國食品藥品監督管理局批準高壓氧治療可作為慢性、難治性創面的治療方法[6]。2004 年中華醫學會高壓氧醫學分會推薦意見指出，糖尿病足潰瘍是高壓氧治療的適應癥之一[7]。但最近的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[8]顯示高壓氧治療并不能促進糖尿病下肢難愈性潰瘍的愈合和降低截肢風險，因此高壓氧治療應慎重[9]。目前已有關于高壓氧治療糖尿病足有效性及安全性的系統評價/Meta 分析發表，但尚未有研究整體評價相關系統評價/Meta 分析的方法學質量和報告質量，導致系統評價/Meta 分析結論的可信度受到質疑。因此，本研究對高壓氧治療糖尿病足相關的系統評價/Meta 分析進行再評價，客觀描述其方法學質量和報告質量，以期為高壓氧治療糖尿病足的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于臨床研究的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
診斷為糖尿病足患者，不限性別、年齡、病程、病例來源、國家和種族。
1.1.3 干預措施
試驗組采用高壓氧治療，可聯合其他治療方法；對照組采用非高壓氧治療。
1.1.4 結局指標
① 主要結局指標：潰瘍愈合率、大截肢發生率、小截肢發生率；② 次要結局指標：潰瘍面積減少情況、經皮氧分壓改善情況、成本-效益分析、臨床療效、惡化率、生活質量、安全性指標、感染相關性。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 尚處于計劃書和題目階段的 Cochrane 系統評價。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、The Cochrane Library、PubMed和EMbase 數據庫，搜集高壓氧治療糖尿病足療效及安全性的系統評價/Meta 分析，檢索時限均為建庫至 2019 年 11 月 17 日。中文檢索詞包括：高壓氧、糖尿病足、糖尿病足潰瘍、糖尿病壞疽、系統評價、Meta 分析、薈萃分析、系統綜述等；英文檢索詞包括：diabetes foot、diabetic feet、diabetic foot、hyperbaric oxygen、high pressure oxygen、systematic review、system evaluation、system assessment、SR、systematic evaluation、meta-analysis、meta、meta-analyses、meta analysis、review literature、system overview、system review 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻之后，再進一步閱讀全文，最終確定是否納入。根據預先設計好的 Excel 數據表提取資料，提取內容主要包括：① 基本信息：包括作者、發表（或更新）年份、第一作者國籍、納入原始研究數量、樣本量、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等；② 系統評價的方法學及報告質量相關內容；③ 統計分析結果：主要是對各個結局指標的定性或定量分析結果。
1.4 納入研究的方法學和報告質量評價
由 2 名研究者獨立采用 AMSTAR 2 和 PRISMA 分別評價納入系統評價的方法學質量和報告質量。AMSTAR 2 將條目 2、4、7、9、11、13 和 15 作為影響系統評價制作和其結果效度的關鍵條目，其余條目作為非關鍵條目。若≤1 個非關鍵條目不滿足，則評價為“高”質量等級；若>1 個非關鍵條目不滿足，則評價為“中”質量等級；若 1 個關鍵條目不滿足，伴或不伴非關鍵條目不滿足，則為“低”質量等級；若 > 1 個關鍵條目不滿足，伴或不伴非關鍵條目不滿足，則評價為“極低”質量等級[10]。
PRISMA 每一條目根據作者是否報告進行判斷，完整報告計 1 分，部分報告計 0.5 分，未報告計 0 分。PRISMA 規范得分≤15 分者認為有相對嚴重的信息缺陷，15～21 分者認為報告有一定缺陷，21～27 分者為報告相對完全。
1.5 系統評價再評價
對納入研究進行再評價，結合指標包括療效安全性和成本效益。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 99 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個系統評價/Meta 分析[11-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 AMSTAR 2 評價結果
AMSTAR 2 量表對方法學質量評價的條目較 AMSTAR 更全面[21]。評價結果顯示：6 篇研究為極低質量，3 篇為低質量，1 篇為高質量。其中有 11 個條目被評定為報告較為完整（≥70%），分別為：條目 1（100%），條目 4（80%），條目 5（80%），條目 6（80%），條目 8（90%），條目 9（100%），條目 11（100%），條目 12（90%），條目 13（90%）和條目 14（100%）。結果見表 2。
表2
納入研究的 AMSTAR 2 評價結果
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 聲明[22]評價得分 16.5～27 分，其中 21～27 分有 7 篇（70%），報告相對完全，納入研究中無相對嚴重的信息缺陷；15～21 分有 3 篇（30%），報告有一定缺陷。評價結果顯示 14 項條目有不同程度報告缺失，有 13 項條目報告完整（表 3）。
表3
納入研究的 PRISMA 評價結果
2.5 療效評價
2.5.1 潰瘍愈合率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了潰瘍愈合率這一結局指標，其中有 5 個 Meta 分析[11-13, 16, 20]結果顯示對照組潰瘍愈合率優于試驗組，Zhao 等[15]得出試驗組與對照組潰瘍愈合率無差異。O’Reilly 等[18]的系統評價納入 4 個 RCT 提示高壓氧治療潰瘍未愈合率與對照組無統計學差異，4 個觀察性研究提示治療組潰瘍未愈合率明顯低于對照組，差異有統計學意義（表 4）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，對創面愈合率進行合并分析沒有臨床意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]得出無論是 RCT 還是非 RCT 中兩組的潰瘍愈合率均無顯著差異。Stoekenbroek 等[19]納入 2 個 RCT，1 年隨訪結果顯示高壓氧治療組相對于對照組愈合率更高。
表4
潰瘍愈合率的 Meta 分析結果
2.5.2 大截肢發生率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了大截肢發生率這一結局指標，其中有 5 個[11-13, 16, 20]通過 Meta 分析得出試驗組大截肢發生率低于對照組。1 個[15]通過 Meta 分析得出兩組大截肢率差異無統計學意義。O’Reilly 等[18]納入 4 個 RCT 結果表明兩組大截肢率無顯著差異，納入 4 個觀察性研究結果顯示試驗組大截肢率顯著降低（表 5）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，進行合并分析沒有意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]納入的 1 個 RCT 表明兩組無顯著性差異；納入的另 1 個大型回顧性研究雖顯示高壓氧組低于對照組，但因未能糾正組間患者基線差異，故結論的可信性仍有待研究。Stoekenbroek 等[19]納入 3 個缺血性潰瘍患者的研究表明高壓氧組治療大截肢率顯著低于對照組，2 個納入非缺血性潰瘍患者的研究表明兩組大截肢率無差異，2 個未分缺血與非缺血性患者的研究表明試驗組大截肢人數比對照組更少，差異具有統計學意義。
表5
大截肢發生率的 Meta 分析結果
2.5.3 小截肢發生率
共有 9 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-20]報告了小截肢發生率這一結局指標，其中有 5 個[11-13, 15, 16]通過 Meta 分析得出兩組小截肢發生率差異無統計學意義。O’Reilly 等[18]納入 5 個 RCT 結果表明兩組無顯著差異，納入 3 個觀察性研究表明試驗組顯著降低了小截肢率（表 6）。Lalieu 等[17]和 Stoekenbroek 等[19]認為由于高度的臨床異質性，進行合并分析沒有意義，故僅做定性分析。Lalieu 等[17]研究認為現有證據顯示無周圍動脈硬化閉塞性疾病的糖尿病足潰瘍患者高壓氧治療不能預防小截肢[16]。Stoekenbroek 等[19]納入 3 個缺血性潰瘍患者的研究表明高壓氧組相對于對照組小截肢率增加，納入 2 個患者為非缺血性潰瘍的研究表明兩組小截肢率無差異，2 個未分缺血與非缺血性患者的研究中，高壓氧組小截肢人數比對照組更少，差異有統計學意義。
表6
小截肢發生率的 Meta 分析結果
2.5.4 潰瘍面積減少情況
共有 4 個系統評價/Meta 分析[11, 15, 18, 19]報告了潰瘍面積減少情況這一結局指標，其中 2 個[11,15] Meta 分析顯示高壓氧組潰瘍面積減少優于對照組，差異具有統計學意義（表 7）。O’Reilly 等[18]納入 2 個 RCT，發現短期（2 周、6 周）時，高壓氧組潰瘍面積減少情況優于對照組，差異有統計學意義，但長期（4 周、6 個月）時兩組差異無統計學意義。
表7
潰瘍面積減少情況的 Meta 分析結果
2.5.5 其他結局指標
何繼東等[11]納入 3 個 RCT 涉及經皮氧分壓改善情況這一結局指標，Meta 分析結果表明，高壓氧聯合常規治療組明顯優于常規治療組［MD=14.75，95%CI（2.01，27.48），P=0.02］。王麗靜等[14]以臨床療效及惡化率作為結局指標，其 Meta 分析結果表明高壓氧聯合藥物治療組的臨床療效優于單用藥物治療組［RR=1.26，95%CI（1.19，1.34），P<0.000 01］，惡化率明顯低于單用藥物治療組［MD=0.29，95%CI（0.13，0.65），P=0.002］。Liu 等[16]以生活質量及感染相關性作為結局指標，納入 1 個 RCT 表明高壓氧治療可能改善長期生活質量，而另 1 個 RCT 表明高壓氧并未顯著改善生活質量；1 個 RCT 表明接受高壓氧治療的患者感染少于不使用高壓氧治療者。O’Reilly 等[18]研究表明高壓氧組在改善患者抑郁及生活質量上比對照組有一定的優勢。Golledge 等[20]研究提示高壓氧組生活質量顯著改善。
2.6 安全性
共有 8 個系統評價/Meta 分析[11-13, 15-18, 20]報告了安全性結局指標。其中 3 個[12, 15, 16]進行了 Meta 分析，黃榮曦等[12]納入 6 個研究，Meta 分析表明高壓氧輔助治療組與傳統治療組發生不良反應的風險相當；Zhao 等[15]納入 5 個 RCT，Meta 分析顯示兩組安全性無顯著差異；Liu 等[16]納入 4 個研究，包括壓力損傷、氧中毒、監禁焦慮和普通效應等不良反應，Meta 分析表明兩組差異無統計學意義（表 8）。何繼東等[11]納入了 7 個研究，結果顯示未發生嚴重的治療相關副作用及并發癥，僅 1 個研究報道在高壓氧組有 3 例發生輕微中耳氣壓傷。李亞范等[13]納入 1 個研究報道了患者死亡情況，其中對照組出現 3 例，高壓氧組 1 例；1 個研究報道中耳氣壓傷 5 例，其中對照組 2 例，高壓氧組 3 例。Lalieu 等[17]納入的 2 個研究報道了死亡率，其中 1 個研究結果顯示在兩周的研究期間無死亡情況，在 24 個月的隨訪期間高壓氧治療的死亡率為 18.5%。2 個研究均提及不良反應，其中 1 個報道有 1 例正壓性外傷性中耳炎，但出院后無后遺癥。O’Reilly 等[18]納入 3 個 RCT 和 1 個觀察性研究，報告的不良事件包括死亡、耳痛、頭暈、白內障、低血糖等。Golledge 等[20]納入 5 個研究報告不良事件包括耳氣壓傷、癲癇發作等。
表8
不良反應發生率的 Meta 分析結果
2.7 成本-效益分析
共有 2 個系統評價/Meta 分析[12, 16]報告了成本-效益這一結局指標。黃榮曦等[12]分析了高壓氧輔助與常規治療的成本-效益，其結果顯示，從長期累計費用計算，高壓氧輔助治療可明顯減少患者的醫療費用總支出，具有較高的成本-效益優勢。Liu 等[16]研究認為由于潰瘍愈合時間較長，盡管高壓氧設備有額外的成本費，但從長遠來看高壓氧治療有降低醫療總成本的趨勢。
3 討論
國際糖尿病足工作組指南強調，對糖尿病足潰瘍的處理需要多學科協作的綜合處理[23]。本研究對高壓氧治療糖尿病足有效性和安全性的系統評價進行再評價，以期為高壓氧在糖尿病足中的應用提供證據。
方法學質量評價發現所有納入的系統評價/Meta 分析總體質量低。其中有 4 項評分低于 70%：① 9 篇[11-16, 18-20]未提供前期研究方案，可能造成實際研究過程與預期有較大偏差，增加了研究的偏倚風險；② 8 篇[11, 13-16, 18-20]未提供選擇納入研究設計類型及其原因，可能存在選擇偏倚；③ 8 篇[11-15, 18-20]未提供詳細的排除文獻清單及排除理由，可能出現選擇偏倚；④ 10 篇[11-20]未對納入研究的資金來源進行報告，無法判斷資金贊助情況對于系統評價的結果是否會產生影響；⑤ 4 篇[11-14]未報告其他潛在的利益沖突。
PRISMA 聲明的評價結果提示在研究報告方面存在以下問題：缺少系統評價/Meta 分析方案制訂和注冊意識，9 篇（90%）文章均未提供方案及注冊信息（條目 5）；缺乏深度分析（如 Meta 回歸、敏感性分析等），對于納入研究的偏倚風險的評價（條目 19）不夠全面或缺乏；缺乏資金支持利益沖突相關的描述（條目 27），未考慮利益對于系統評價研究結果中的影響。
本研究結果顯示，高壓氧治療的系統評價的制作規范性有待加強，建議系統評價制作應事先制訂計劃書，并根據計劃書嚴格控制實施過程中的偏倚風險，可參照 AMSTAR 2 工具及 PRISMA 聲明等工具，規范制作流程。系統評價結果的可靠性與制作系統評價的全過程密切相關，提高系統評價方法學和報告質量有助于提高干預性系統評價的結果轉化能力[21]，更具有信服力。
對于主要結局指標潰瘍愈合率、大截肢發生率和小截肢發生率，不同 Meta 分析得出了相反的結論，分析可能的原因包括：① 目前國際上還沒有統一的高壓氧治療糖尿病足的方案[24]，治療適應證、高壓氧參數設置、操作流程及療程仍在探索之中[25]。因此臨床應用中存在較大臨床異質性；② 糖尿病足患者的病因及嚴重程度不同，Erdo?an 等[26]研究表明高壓氧治療對不同 Wagner 分級患者的療效不同，Brouwer 等[27]提出采用高壓氧療法前需要對缺血性和非缺血性糖尿病足潰瘍進行劃分，可見患者基線不同會影響結局療效；③ 結局指標測量方法及標準不一致，例如對于大截肢、小截肢等定義不一致，導致對患者結局指標的判斷存在較大偏倚，影響了結果的判斷；④ 納入研究存在方法學和報告質量上的偏倚，且納入的原始研究質量不一、樣本量較小，也導致結論的一致性較差。
此外，4 個研究納入潰瘍面積減少情況，2 個表明試驗組優于對照組，另外 2 個表明短期優于對照組，而長期與對照組無差異，提示高壓氧治療的有效性可能與療程相關。1 個研究評價經皮氧分壓改善情況，得出試驗組優于對照組的結果，提示高壓氧治療在改善經皮氧分壓上可能具有一定的優勢，但由于納入研究較少，結果的可信性也存在一定的疑問。
納入研究提及的不良反應包括死亡、壓力損傷、氧中毒、監禁焦慮、普通效應、低血糖、白內障等。現有證據顯示高壓氧治療糖尿病足的安全性尚可，未提高不良事件的發生風險。糖尿病足花費巨大，約占整個糖尿病醫療費用的三分之一[4]，治療費用也是影響治療的重要因素。高壓氧作為一種輔助治療的手段，雖然存在額外的設備費，但長期來看，可能因縮短治療時間而降低整體成本。但值得注意的是，由于納入研究方法學質量較低，對于安全性和經濟效益分析較少，原始研究質量不高，樣本量少，故結論的可靠性有待證實。
本研究存在一些局限性：① 僅納入了中、英文文獻，其他語言的數據缺失可能對會對結果有一定的影響；② 檢索的時間截止至 2019 年 11 月，證據的更新可能會對結果產生影響；③ 評價分析過程中不可避免存在一定的主觀性，可能導致偏倚。
綜上，基于當前的系統評價/Meta 分析的證據，高壓氧治療糖尿病足療效及安全性尚未完全確定，僅提示高壓氧治療可能在某些方面（潰瘍愈合率、大截肢率、潰瘍面積減少情況等）存在一定優勢，其安全性尚可。建議開展更多高質量研究、規范高壓氧的治療方案、規范糖尿病足的評價體系、尋找其治療的特定優勢人群，以期為高壓氧在糖尿病足中的應用提供高質量證據，填補相關領域空白。
聲明 本研究無任何利益沖突。
