引用本文： 向玉萍, 曾玲, 羅天會, 趙琴, 錢永軍. 甲狀腺功能減退與房顫發生風險關系的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(5): 556-561. doi: 10.7507/1672-2531.201909003 復制
心房顫動，又稱房顫（atrial fibrillation，AF），是臨床最常見的心律失常之一，根據臨床表現可分為陣發性、持續性和永久性 AF。AF 患病率約為 2.3%～3.4%，心臟術后 AF 發生率高達 30% 以上，其患病率隨著年齡的增長而增加，并呈逐年上升趨勢[1-3]。已有多個研究證實，AF 可增加缺血性卒中、慢性心力衰竭、心肌梗死和死亡的發生風險[4-6]。因此，有效預防和管理 AF 至關重要。預防 AF 的首要環節是識別其危險因素及高危人群，有研究[7-10]顯示，年齡、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心力衰竭和心臟瓣膜病等均是 AF 發生的獨立危險因素。近年來，也有學者圍繞甲狀腺疾病與 AF 發生風險開展了大量研究[11, 12]，結果表明甲狀腺功能亢進可增加 AF 的發生風險[11]，但甲狀腺功能減退與 AF 發生風險有無關系，結論尚不一致。因此，本研究系統評價甲狀腺功能減退與 AF 發生的風險關系，以期為有效識別 AF 高危人群和管理 AF 提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲人群，性別不限。
1.1.3 暴露因素
甲狀腺功能減退。診斷標準：進行甲狀腺功能檢測，根據甲狀腺激素水平進行判斷。
1.1.4 結局指標
AF 發生率；AF 診斷標準：心電圖。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不完整無法提取的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集國內外發表的甲狀腺功能減退與 AF 發生風險的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2019 年 11 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。此外，追溯已納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下、房顫、心房顫動等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、hypothyroidism 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）進行觀察性研究的偏倚風險評價[13]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 646 篇，經逐層篩選，最終納入 5 個隊列研究[14-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 甲狀腺功能減退與 AF 發生風險關系
5 個研究[14-18]報告了甲狀腺功能減退與 AF 的風險關系。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲狀腺功能正常人群相比，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險［OR=1.10，95%CI（0.75，1.61），P=0.62］（圖 2）。剔除一項樣本量最小的研究[15]后，研究間異質性降低，但結果未發生方向性改變。
圖2
甲狀腺功能減退與房顫發生風險關系的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
根據人群類型及研究類型特征進行亞組分析，3 個回顧性隊列研究[14-16]的研究人群為心臟術后患者，2 個前瞻性隊列研究[17, 18]的研究人群為社區人群。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲狀腺功能正常患者相比，在社區人群與心臟手術甲狀腺功能減退患者中，AF 發生風險均未增加［OR=0.97，95%CI（0.72，1.29），P=0.82；OR=1.22，95%CI（0.58，2.53），P=0.60］（圖 3）。剔除一項研究質量相對較低的文獻[14]后，納入研究間異質性降低，結果方向性發生改變，結果顯示心臟手術甲狀腺功能減退患者 AF 發生風險增加，提示亞組分析結果不穩定。
圖3
甲狀腺功能減退與房顫發生風險關系的亞組分析
2.4 發表偏倚檢驗
由于納入研究數量較少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
本研究最終納入 5 個研究，其中 3 個為回顧性隊列研究，2 個為大樣本、高質量前瞻性隊列研究，隊列總樣本為 574 268 例，累計 AF 發生 18 059 例。納入研究控制了部分可能的混雜因素，如年齡、性別、社會經濟狀態等，減少了混雜因素對結果的影響。病例中甲狀腺功能減退診斷均根據甲狀腺功能檢測，AF 的診斷依據心電圖的客觀記錄，指標測量具有客觀可靠性。NOS 評分提示納入研究整體質量較高，本研究結論具有較高的可靠性和真實性。
甲狀腺功能減退癥，是由于甲狀腺激素分泌減少或合成不足等導致的全身性低代謝綜合征，以促甲狀腺激素（TSH）升高為特征，游離 T4 水平低于參考范圍。有研究報道成年人群甲減的患病率為 0.75%～1.3%[19]，女性患病率約為男性的 5～8 倍[20]，且隨年齡增長患病率升高[21]。本研究結果顯示，與甲狀腺功能正常患者相比，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險；亞組分析結果也表明甲狀腺功能減退不會增加心臟手術患者、社區人群的 AF 發生風險。但在心臟手術患者的亞組中，納入研究異質性較高，剔除一項研究質量相對較低的文獻后，結果顯示甲狀腺功能減退可增加 AF 的發生風險，提示心臟術后患者甲狀腺功能減退與 AF 的發生風險尚存在一些爭議，建議今后開展更多相關高質量研究進一步驗證。我們分析原因，其可能與甲減患者較低的靜息心率和服用甲狀腺激素藥物有一定關系。最近 Jensen 等[22]一個大樣本前瞻性隊列研究結果顯示，靜息心率增加是心血管死亡的獨立危險因素，然而甲減患者往往有較低的靜息心率，可能甲減本身在一定程度上與 AF 發生不相關。此外，也可能與甲減患者服用左旋甲狀腺激素有一定相關性。2010 年，Ladenson 等[23]研究結果顯示擬甲狀腺素藥物可一定程度降低血清低密度脂蛋白和血清載脂蛋白水平，從而減少心血管疾病的發生，可能支持本研究的部分結果。因此，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險，但對于心臟術后患者可能尚需進一步開展相關研究。
本研究的局限性：① 本研究納入 5 個研究均為英文發表的研究，可能有其他研究未納入，存在一定的語言偏倚；② 納入研究較少，亞組分析納入的研究個數較少，影響結果的準確性；③ 納入研究未將 AF 分類[24]，建議今后研究進一步分層分析甲狀腺功能減退與不同類型 AF 的關系；④ 納入研究僅對部分混雜因素進行了控制，而 AF 的發生與多種危險因素相關，建議今后研究盡可能多納入 AF 的相關危險因素，并對 AF 的危險因素和保護因素進行分層分析；⑤ 納入研究中僅 Kim 等[17]研究將甲狀腺功能減退根據 TSH 水平進行分層分析，建議今后進一步開展研究探討不同 TSH 不同水平對 AF 的影響。另外，我國目前尚無甲狀腺功能減退與 AF 發生風險關系的前瞻性隊列研究，無法證實甲狀腺功能減退與我國人群 AF 的發生關系，而考慮到人群特征差異，建議在我國開展此類研究[25]，從而為我國 AF 的預防和管理提供指導。
綜上，當前證據顯示，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
心房顫動，又稱房顫（atrial fibrillation，AF），是臨床最常見的心律失常之一，根據臨床表現可分為陣發性、持續性和永久性 AF。AF 患病率約為 2.3%～3.4%，心臟術后 AF 發生率高達 30% 以上，其患病率隨著年齡的增長而增加，并呈逐年上升趨勢[1-3]。已有多個研究證實，AF 可增加缺血性卒中、慢性心力衰竭、心肌梗死和死亡的發生風險[4-6]。因此，有效預防和管理 AF 至關重要。預防 AF 的首要環節是識別其危險因素及高危人群，有研究[7-10]顯示，年齡、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心力衰竭和心臟瓣膜病等均是 AF 發生的獨立危險因素。近年來，也有學者圍繞甲狀腺疾病與 AF 發生風險開展了大量研究[11, 12]，結果表明甲狀腺功能亢進可增加 AF 的發生風險[11]，但甲狀腺功能減退與 AF 發生風險有無關系，結論尚不一致。因此，本研究系統評價甲狀腺功能減退與 AF 發生的風險關系，以期為有效識別 AF 高危人群和管理 AF 提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲人群，性別不限。
1.1.3 暴露因素
甲狀腺功能減退。診斷標準：進行甲狀腺功能檢測，根據甲狀腺激素水平進行判斷。
1.1.4 結局指標
AF 發生率；AF 診斷標準：心電圖。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不完整無法提取的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集國內外發表的甲狀腺功能減退與 AF 發生風險的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2019 年 11 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。此外，追溯已納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下、房顫、心房顫動等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、hypothyroidism 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa quality scale，NOS）進行觀察性研究的偏倚風險評價[13]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 646 篇，經逐層篩選，最終納入 5 個隊列研究[14-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 甲狀腺功能減退與 AF 發生風險關系
5 個研究[14-18]報告了甲狀腺功能減退與 AF 的風險關系。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲狀腺功能正常人群相比，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險［OR=1.10，95%CI（0.75，1.61），P=0.62］（圖 2）。剔除一項樣本量最小的研究[15]后，研究間異質性降低，但結果未發生方向性改變。
圖2
甲狀腺功能減退與房顫發生風險關系的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
根據人群類型及研究類型特征進行亞組分析，3 個回顧性隊列研究[14-16]的研究人群為心臟術后患者，2 個前瞻性隊列研究[17, 18]的研究人群為社區人群。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲狀腺功能正常患者相比，在社區人群與心臟手術甲狀腺功能減退患者中，AF 發生風險均未增加［OR=0.97，95%CI（0.72，1.29），P=0.82；OR=1.22，95%CI（0.58，2.53），P=0.60］（圖 3）。剔除一項研究質量相對較低的文獻[14]后，納入研究間異質性降低，結果方向性發生改變，結果顯示心臟手術甲狀腺功能減退患者 AF 發生風險增加，提示亞組分析結果不穩定。
圖3
甲狀腺功能減退與房顫發生風險關系的亞組分析
2.4 發表偏倚檢驗
由于納入研究數量較少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
本研究最終納入 5 個研究，其中 3 個為回顧性隊列研究，2 個為大樣本、高質量前瞻性隊列研究，隊列總樣本為 574 268 例，累計 AF 發生 18 059 例。納入研究控制了部分可能的混雜因素，如年齡、性別、社會經濟狀態等，減少了混雜因素對結果的影響。病例中甲狀腺功能減退診斷均根據甲狀腺功能檢測，AF 的診斷依據心電圖的客觀記錄，指標測量具有客觀可靠性。NOS 評分提示納入研究整體質量較高，本研究結論具有較高的可靠性和真實性。
甲狀腺功能減退癥，是由于甲狀腺激素分泌減少或合成不足等導致的全身性低代謝綜合征，以促甲狀腺激素（TSH）升高為特征，游離 T4 水平低于參考范圍。有研究報道成年人群甲減的患病率為 0.75%～1.3%[19]，女性患病率約為男性的 5～8 倍[20]，且隨年齡增長患病率升高[21]。本研究結果顯示，與甲狀腺功能正常患者相比，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險；亞組分析結果也表明甲狀腺功能減退不會增加心臟手術患者、社區人群的 AF 發生風險。但在心臟手術患者的亞組中，納入研究異質性較高，剔除一項研究質量相對較低的文獻后，結果顯示甲狀腺功能減退可增加 AF 的發生風險，提示心臟術后患者甲狀腺功能減退與 AF 的發生風險尚存在一些爭議，建議今后開展更多相關高質量研究進一步驗證。我們分析原因，其可能與甲減患者較低的靜息心率和服用甲狀腺激素藥物有一定關系。最近 Jensen 等[22]一個大樣本前瞻性隊列研究結果顯示，靜息心率增加是心血管死亡的獨立危險因素，然而甲減患者往往有較低的靜息心率，可能甲減本身在一定程度上與 AF 發生不相關。此外，也可能與甲減患者服用左旋甲狀腺激素有一定相關性。2010 年，Ladenson 等[23]研究結果顯示擬甲狀腺素藥物可一定程度降低血清低密度脂蛋白和血清載脂蛋白水平，從而減少心血管疾病的發生，可能支持本研究的部分結果。因此，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險，但對于心臟術后患者可能尚需進一步開展相關研究。
本研究的局限性：① 本研究納入 5 個研究均為英文發表的研究，可能有其他研究未納入，存在一定的語言偏倚；② 納入研究較少，亞組分析納入的研究個數較少，影響結果的準確性；③ 納入研究未將 AF 分類[24]，建議今后研究進一步分層分析甲狀腺功能減退與不同類型 AF 的關系；④ 納入研究僅對部分混雜因素進行了控制，而 AF 的發生與多種危險因素相關，建議今后研究盡可能多納入 AF 的相關危險因素，并對 AF 的危險因素和保護因素進行分層分析；⑤ 納入研究中僅 Kim 等[17]研究將甲狀腺功能減退根據 TSH 水平進行分層分析，建議今后進一步開展研究探討不同 TSH 不同水平對 AF 的影響。另外，我國目前尚無甲狀腺功能減退與 AF 發生風險關系的前瞻性隊列研究，無法證實甲狀腺功能減退與我國人群 AF 的發生關系，而考慮到人群特征差異，建議在我國開展此類研究[25]，從而為我國 AF 的預防和管理提供指導。
綜上，當前證據顯示，甲狀腺功能減退不會增加 AF 的發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
