引用本文： 徐若男, 徐雋, 郭欣, 徐晶晶, 帕力旦·吉拉, 古麗努爾·阿吾提. 脫細胞真皮基質與上皮下結締組織瓣治療牙齦退縮效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(2): 168-173. doi: 10.7507/1672-2531.201908091 復制
牙齦退縮（gingival recession，GR）是指牙齦邊緣向釉牙骨質界的根方退縮從而使牙根暴露[1, 2]。GR 的原因包括創傷、細菌、病毒等多方面，可引起牙齒敏感、根面磨損以及根面齲，使得菌斑難以控制[3, 4]。根面覆蓋是治療 GR 的重要方法，MillerⅠ°及Ⅱ°GR 多可通過膜齦手術達到完全的根面覆蓋。上皮下結締組織瓣（subepithelial connective tissue graft，sCTG）加冠向復位瓣術（coronally advanced flap，CAF）被認為是治療 GR 的“金標準”[5-8]。但由于臨床上一般從患者的上腭獲取 sCTG，易造成患者術后疼痛、出血。同時，由于上腭取材部位面積有限，該方法也不適用于面積較大的 GR。因此，急需尋找一種結締組織替代物。脫細胞真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）作為一種真皮衍生物，是由同種或異種皮膚脫去上皮及細胞成分后形成的組織支架[9]，具有美觀、手術簡單、患者不適少及面積尺寸選擇較多等特點[10]。現在 ADM 已經作為結締組織瓣的替代材料廣泛應用于臨床[11]。Kroiss 等[12]研究表明，ADM 可作為替代自體 sCTG 的材料，在覆蓋根面的同時增加軟組織厚度及角化齦寬度（width of keratinized tissue，KTW）。但也有學者認為，兩者在增加 KTW 方面差異無統計學意義[13]。因此，本研究系統評價兩種方法治療 GR 的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），隨訪時間≥6 個月。
1.1.2 研究對象
天然牙周圍牙周組織不足，MillerⅠ°及Ⅱ°GR 者，年齡、性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 ADM+CAF 治療，對照組采用 sCTG+CAF 治療。
1.1.4 結局指標
① 探診深度（probing depth，PD）；② 臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）；③ KTW；④ GR 程度；⑤ 根面覆蓋率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取所需數據且聯系作者無果；④ 無法獲取原文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 ADM 與 sCTG 比較治療 GR 療效的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 7 月 11 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：acellular dermi、acellular dermis、acellular dermal matrix、acellular dermal matrices、‘matrix, acellular dermal’、connective tissue graft、subepithelial connective tissue grafts、gingival recession、gingival atrophy、gingiva atrophy、keratinized gingival defect、soft tissue augmentation 等；中文檢索詞包括：脫細胞真皮基質、異種脫細胞真皮基質、結締組織瓣、結締組織移植物、自體結締組織瓣、上皮下結締組織瓣等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[14]。
1.5 統計分析
計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均提供其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 來定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 Egger’s 檢驗分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 154 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PD
共納入 9 個 RCT[15-23]報道了術后 PD，包括 125 例研究對象和 210 個位點。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：術后兩組 PD 的差異無統計學意義［MD3 月=?0.04，95%CI（?0.18，0.11），P=0.63］、［MD6 月=?0.01，95%CI（?0.13，0.12），P=0.90］（表 3）。
表3
ADM 與 sCTG 比較治療 GR 的 Meta 分析結果
2.3.2 CAL
共納入 7 個 RCT[15-20, 23]報道了術后 CAL 情況，包括 90 例研究對象、136 個位點。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：術后 3 個月 sCTG 組的 CAL 較 ADM 組更少，差異有統計學意義［MD=0.33，95%CI（0.00，0.66），P=0.05］；但術后 6 個月兩組 CAL 的差異無統計學意義［MD=0.24，95%CI（?0.05，0.54），P=0.11］（表 3）。
2.3.3 GR 程度
共納入 9 個 RCT[15-23]報道了術后 GR 程度，包括 125 例研究對象，210 個位點。Meta 分析結果顯示：兩組 GR 的差異均無統計學意義［MD3 月=?0.10，95%CI（?0.37，0.18），P=0.48］（表 3）、［MD6 月=?0.02，95%CI（?0.33，0.29），P=0.89］（圖 2）。
圖2
ADM 與 sCTG 治療 GR 術后 6 個月 GR 程度比較的 Meta 分析
2.3.4 KTW
7 個 RCT[16-21, 23]報道了 KTW，包括 104 例研究對象，172 個位點。隨機效應模型 Meta 分析結果表明，術后 3 個月兩組 KTW 差異無統計學意義［MD=?0.23，95%CI（?0.68，0.22），P=0.32］（表 2）；但術后 6 個月 sCTG 組 KTW 優于 ADM 組，兩組差異有統計學意義［MD=?0.48，95%CI（?0.76，?0.20），P=0.000 7］（表 3）。
2.3.5 根面覆蓋率
3 個 RCT[15, 18, 22]報道了根面覆蓋率，包括 31 例研究對象、38 個位點。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：術后 6 個月兩組根面覆蓋率差異無統計學意義［MD=6.63，95%CI（?2.59，15.86），P=0.16］（表 3）。
2.4 發表偏倚
對術后 6 個月 GR 程度這一結局指標進行 Egger’s 檢驗，結果提示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.694）（圖 3）。
圖3
針對術后 6 個月 GR 程度結局指標的 Egger’s 檢驗圖
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對存在異質性的指標進行敏感性分析。結果表明：當剔除 Koudale 等[18]的研究后，術后 6 個月 ADM 組根面覆蓋率更高［MD=16.55，95%CI（1.16，31.94），P=0.04］，表明該指標的結果穩定性欠佳。但其余結局指標的合并分析結果未發生方向性變化。
3 討論
sCTG 是進行軟組織增量的首選方法[24]，CAF 聯合 sCTG 已被證實可有效治療 GR[25]。但該手術需要開辟第二術區、手術時間長，術后疼痛、出血及取材部位有限。目前自體軟組織替代材料受到了廣泛關注。作為自體軟組織替代材料之一，ADM 具有良好的生物相容性和安全性[26]、移植區組織顏色與相鄰位點相近及美學效果良好等特點。Goyal 等[13]就患者對 ADM 的接受程度做了一項研究，結果提示 ADM 術后不適較 sCTG 少且患者接受程度更高。因此，本研究系統評價兩種方法治療 GR 的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
本研究結果顯示：術后 3 個月及 6 個月 ADM 組與 sCTG 組的 PD、GR 差異無統計學意義；術后 sCTG 組 KTW 改善優于 sCTG 組，提示在角化齦充足的情況下，ADM 在治療 GR 時與 sCTG 相似。但敏感性分析結果顯示，在剔除 Koudale 等[18]的研究后，根面覆蓋率結果發生改變，可能是因為該結局指標納入研究數僅為 3 個，而該研究中所選擇的研究對象 GR 高度普遍較其余研究更小，且有足夠的角化齦使根面覆蓋率較高和穩定。Amine 等[8]研究表明 ADM 具有良好的生物學性能，可用于 GR 治療，與本研究結論相似，但其并未與 sCTG 進行比較，本文將 ADM 與“金標準”進行了對比，更有利于臨床決策。本文納入研究的隨訪時間多為 6 個月，Tavelli 等[27]證實，sCTG 具有更好的長期穩定性，可有效維持牙齦邊緣位置，但其建模方法具有一定局限性，故仍需隨訪時間更長、質量更高的研究來證實該結論。一項隨訪 12 年的 RCT 對比了 CAF+ADM 和隧道技術+ADM 進行根面覆蓋的療效，結論表明兩種術式治療 GR 的長期療效均不佳，術后 12 年患者牙齦出現了不同程度的退縮[28]。因此，如何提高附著質量、促進牙槽骨再生以改善長期預后是牙科醫生未來將面臨的挑戰。此外，國內還未見關于 ADM 及 sCTG 應用于天然牙的研究，目前仍然缺乏 ADM 應用于中國人群的臨床證據。
本研究的局限性：① 納入文獻數量較少，大部分研究對分配隱藏、盲法、是否有選擇性報告及其他可能的偏倚未進行詳細描述，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；② 納入研究樣本量小且隨訪時間較短，可能導致檢驗效能不足；③ 納入的研究中 ADM 的生產廠家、批次、測量方法不同，可能對結局指標造成影響；④ 納入的研究中手術的實施者不同，也可能對結局造成影響；⑤ 患者術后是否開展口腔衛生措施、患者的依從性高低也可能對結局造成影響。
綜上所述，現有證據表明，ADM 與 sCTG 術后 3 個月及 6 個月的 PD、GR 程度無統計學差異；sCTG 組術后 3 個月 CAL 和術后 6 個月 KTW 較 ADM 組更具優勢。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
牙齦退縮（gingival recession，GR）是指牙齦邊緣向釉牙骨質界的根方退縮從而使牙根暴露[1, 2]。GR 的原因包括創傷、細菌、病毒等多方面，可引起牙齒敏感、根面磨損以及根面齲，使得菌斑難以控制[3, 4]。根面覆蓋是治療 GR 的重要方法，MillerⅠ°及Ⅱ°GR 多可通過膜齦手術達到完全的根面覆蓋。上皮下結締組織瓣（subepithelial connective tissue graft，sCTG）加冠向復位瓣術（coronally advanced flap，CAF）被認為是治療 GR 的“金標準”[5-8]。但由于臨床上一般從患者的上腭獲取 sCTG，易造成患者術后疼痛、出血。同時，由于上腭取材部位面積有限，該方法也不適用于面積較大的 GR。因此，急需尋找一種結締組織替代物。脫細胞真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）作為一種真皮衍生物，是由同種或異種皮膚脫去上皮及細胞成分后形成的組織支架[9]，具有美觀、手術簡單、患者不適少及面積尺寸選擇較多等特點[10]。現在 ADM 已經作為結締組織瓣的替代材料廣泛應用于臨床[11]。Kroiss 等[12]研究表明，ADM 可作為替代自體 sCTG 的材料，在覆蓋根面的同時增加軟組織厚度及角化齦寬度（width of keratinized tissue，KTW）。但也有學者認為，兩者在增加 KTW 方面差異無統計學意義[13]。因此，本研究系統評價兩種方法治療 GR 的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），隨訪時間≥6 個月。
1.1.2 研究對象
天然牙周圍牙周組織不足，MillerⅠ°及Ⅱ°GR 者，年齡、性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 ADM+CAF 治療，對照組采用 sCTG+CAF 治療。
1.1.4 結局指標
① 探診深度（probing depth，PD）；② 臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）；③ KTW；④ GR 程度；⑤ 根面覆蓋率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取所需數據且聯系作者無果；④ 無法獲取原文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 ADM 與 sCTG 比較治療 GR 療效的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 7 月 11 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：acellular dermi、acellular dermis、acellular dermal matrix、acellular dermal matrices、‘matrix, acellular dermal’、connective tissue graft、subepithelial connective tissue grafts、gingival recession、gingival atrophy、gingiva atrophy、keratinized gingival defect、soft tissue augmentation 等；中文檢索詞包括：脫細胞真皮基質、異種脫細胞真皮基質、結締組織瓣、結締組織移植物、自體結締組織瓣、上皮下結締組織瓣等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[14]。
1.5 統計分析
計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均提供其點估計值及 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 來定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 Egger’s 檢驗分析潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 154 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PD
共納入 9 個 RCT[15-23]報道了術后 PD，包括 125 例研究對象和 210 個位點。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：術后兩組 PD 的差異無統計學意義［MD3 月=?0.04，95%CI（?0.18，0.11），P=0.63］、［MD6 月=?0.01，95%CI（?0.13，0.12），P=0.90］（表 3）。
表3
ADM 與 sCTG 比較治療 GR 的 Meta 分析結果
2.3.2 CAL
共納入 7 個 RCT[15-20, 23]報道了術后 CAL 情況，包括 90 例研究對象、136 個位點。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：術后 3 個月 sCTG 組的 CAL 較 ADM 組更少，差異有統計學意義［MD=0.33，95%CI（0.00，0.66），P=0.05］；但術后 6 個月兩組 CAL 的差異無統計學意義［MD=0.24，95%CI（?0.05，0.54），P=0.11］（表 3）。
2.3.3 GR 程度
共納入 9 個 RCT[15-23]報道了術后 GR 程度，包括 125 例研究對象，210 個位點。Meta 分析結果顯示：兩組 GR 的差異均無統計學意義［MD3 月=?0.10，95%CI（?0.37，0.18），P=0.48］（表 3）、［MD6 月=?0.02，95%CI（?0.33，0.29），P=0.89］（圖 2）。
圖2
ADM 與 sCTG 治療 GR 術后 6 個月 GR 程度比較的 Meta 分析
2.3.4 KTW
7 個 RCT[16-21, 23]報道了 KTW，包括 104 例研究對象，172 個位點。隨機效應模型 Meta 分析結果表明，術后 3 個月兩組 KTW 差異無統計學意義［MD=?0.23，95%CI（?0.68，0.22），P=0.32］（表 2）；但術后 6 個月 sCTG 組 KTW 優于 ADM 組，兩組差異有統計學意義［MD=?0.48，95%CI（?0.76，?0.20），P=0.000 7］（表 3）。
2.3.5 根面覆蓋率
3 個 RCT[15, 18, 22]報道了根面覆蓋率，包括 31 例研究對象、38 個位點。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：術后 6 個月兩組根面覆蓋率差異無統計學意義［MD=6.63，95%CI（?2.59，15.86），P=0.16］（表 3）。
2.4 發表偏倚
對術后 6 個月 GR 程度這一結局指標進行 Egger’s 檢驗，結果提示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.694）（圖 3）。
圖3
針對術后 6 個月 GR 程度結局指標的 Egger’s 檢驗圖
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對存在異質性的指標進行敏感性分析。結果表明：當剔除 Koudale 等[18]的研究后，術后 6 個月 ADM 組根面覆蓋率更高［MD=16.55，95%CI（1.16，31.94），P=0.04］，表明該指標的結果穩定性欠佳。但其余結局指標的合并分析結果未發生方向性變化。
3 討論
sCTG 是進行軟組織增量的首選方法[24]，CAF 聯合 sCTG 已被證實可有效治療 GR[25]。但該手術需要開辟第二術區、手術時間長，術后疼痛、出血及取材部位有限。目前自體軟組織替代材料受到了廣泛關注。作為自體軟組織替代材料之一，ADM 具有良好的生物相容性和安全性[26]、移植區組織顏色與相鄰位點相近及美學效果良好等特點。Goyal 等[13]就患者對 ADM 的接受程度做了一項研究，結果提示 ADM 術后不適較 sCTG 少且患者接受程度更高。因此，本研究系統評價兩種方法治療 GR 的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
本研究結果顯示：術后 3 個月及 6 個月 ADM 組與 sCTG 組的 PD、GR 差異無統計學意義；術后 sCTG 組 KTW 改善優于 sCTG 組，提示在角化齦充足的情況下，ADM 在治療 GR 時與 sCTG 相似。但敏感性分析結果顯示，在剔除 Koudale 等[18]的研究后，根面覆蓋率結果發生改變，可能是因為該結局指標納入研究數僅為 3 個，而該研究中所選擇的研究對象 GR 高度普遍較其余研究更小，且有足夠的角化齦使根面覆蓋率較高和穩定。Amine 等[8]研究表明 ADM 具有良好的生物學性能，可用于 GR 治療，與本研究結論相似，但其并未與 sCTG 進行比較，本文將 ADM 與“金標準”進行了對比，更有利于臨床決策。本文納入研究的隨訪時間多為 6 個月，Tavelli 等[27]證實，sCTG 具有更好的長期穩定性，可有效維持牙齦邊緣位置，但其建模方法具有一定局限性，故仍需隨訪時間更長、質量更高的研究來證實該結論。一項隨訪 12 年的 RCT 對比了 CAF+ADM 和隧道技術+ADM 進行根面覆蓋的療效，結論表明兩種術式治療 GR 的長期療效均不佳，術后 12 年患者牙齦出現了不同程度的退縮[28]。因此，如何提高附著質量、促進牙槽骨再生以改善長期預后是牙科醫生未來將面臨的挑戰。此外，國內還未見關于 ADM 及 sCTG 應用于天然牙的研究，目前仍然缺乏 ADM 應用于中國人群的臨床證據。
本研究的局限性：① 納入文獻數量較少，大部分研究對分配隱藏、盲法、是否有選擇性報告及其他可能的偏倚未進行詳細描述，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；② 納入研究樣本量小且隨訪時間較短，可能導致檢驗效能不足；③ 納入的研究中 ADM 的生產廠家、批次、測量方法不同，可能對結局指標造成影響；④ 納入的研究中手術的實施者不同，也可能對結局造成影響；⑤ 患者術后是否開展口腔衛生措施、患者的依從性高低也可能對結局造成影響。
綜上所述，現有證據表明，ADM 與 sCTG 術后 3 個月及 6 個月的 PD、GR 程度無統計學差異；sCTG 組術后 3 個月 CAL 和術后 6 個月 KTW 較 ADM 組更具優勢。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
