引用本文： 張愛琴, 余金甜, 陳俊杉. 腦卒中患者發生急性期疲勞危險因素的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(3): 272-280. doi: 10.7507/1672-2531.201908081 復制
卒中后疲勞是一種持續性、病理性的軀體乏力和精神缺乏綜合征，是腦卒中患者最常見、最持久、最具致殘性的并發癥之一[1]。大部分患者的疲勞感開始于卒中急性期[2]。有研究表明，腦卒中患者急性期的疲勞發生率高達 68.2%[3]。急性期疲勞不僅會影響患者生活自理能力，降低急性期康復鍛煉效果及依從性[4]，同時還是患者遠期病死率、遠期生存質量和后期疲勞的獨立預測因子[5,6]。卒中后疲勞作為一個多領域實體，可能與生物、心理、社會等多因素發病機制相關聯[7]。目前，明確急性期疲勞發生的危險因素對于早期預防和有效管理意義重大。雖然大量流行病學研究已調查了急性期疲勞發生的危險因素，但目前各研究結果不盡一致。因此，本研究采用 Meta 分析方法對卒中患者急性期疲勞發生的危險因素進行系統評價，以期為卒中急性期疲勞的預防、管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
經臨床診斷標準及 CT 或 MRI 證實的腦卒中患者；年齡≥ 18 歲。
1.1.3 暴露因素
3 項及以上臨床研究報告與腦卒中患者急性期疲勞相關的暴露因素，各項暴露因素的定義基本相似。
1.1.4 結局指標
經疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，FSS）評估為卒中后疲勞；卒中后疲勞評估時間在卒中急性期（卒中發生后 2 周內）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文、數據不完整、數據無法轉換、計算有誤的研究；③ 對重復發表的文獻僅納入信息最全的數據；④ 文獻質量過低（NOS 評分< 4 分，AHRQ 評分< 4 分）。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素的病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：stroke、ischemic stroke、cerebral infarction、brain infarction、cerebral hemorrhage、cerebrovascular events、fatigue、post stroke fatigue、risk factors、related factors、influence factor、predictors、factors、relevance 等；中文檢索詞包括：卒中、腦梗死、腦梗塞、腦出血、腦血管事件、卒中后疲勞、疲勞、危險因素、影響因素、預測因素、原因、相關性等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間、研究類型；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 暴露因素的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，意見不統一時討論解決，并交叉核對結果。病例-對照研究和隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾－渥太華量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[8]。橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的偏倚風險評價標準進行評價[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對納入文獻≥10 篇的結局指標繪制漏斗圖并結合 Egger’s 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 739 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個研究[2,10-22]，包括 2 658 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入病例-對照研究、橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 一般因素
2.3.1.1 女性
共納入 14 個研究[2,10-22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：女性是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.54，95%CI（1.23，1.94），P=0.000 2］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果顯示橫斷面研究亞組的結果未發生改變，而病例-對照研究亞組的兩組差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
女性與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.1.2 年齡
共納入 8 個研究[11-13,16,17,19,20,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：年齡不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.66，95%CI（?0.39，3.71），P=0.11］（表 4）。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生變化。
表4
腦卒中患者發生急性期疲勞其他影響因素的 Meta 分析結果
2.3.1.3 學歷
共納入 4 個研究[2,15,17,21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，學歷不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=0.73，95%CI（0.45，1.19），P=0.21］（表 4）。
2.3.1.4 其他一般因素
Meta 分析結果顯示：婚姻和職業狀況不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，而農村居住地是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.46，95%CI（1.11，1.91），P=0.007］（表 4）。
2.3.2 既往病史因素
2.3.2.1 糖尿病
共納入 10 個研究[2,12-15,17,18,20,21,22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：糖尿病是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.54，95%CI（1.24，1.92），P<0.000 1］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生改變（圖 3）。
圖3
糖尿病與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.2.2 冠心病
共納入 7 個研究[2,13,15,17,20,21,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，冠心病是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.94，95%CI（1.30，2.89），P=0.001］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果顯示橫斷面研究亞組結果未發生改變，而病例-對照研究亞組的差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
冠心病與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.2.3 高血壓
共納入 10 個研究[2,10,12-15,17,20,21,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：高血壓不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.10，95%CI（0.83，1.46），P=0.49］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生改變（表 4）。
2.3.2.4 其他既往病史因素
Meta 分析結果顯示：吸煙、飲酒不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，但高脂血癥［OR=1.41，95%CI（1.10，1.80），P=0.007］、既往卒中史［OR=1.54，95%CI（1.07，2.23），P<0.000 1］和卒中前疲勞［OR=4.51，95%CI（3.33，6.09），P<0.000 1］均是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素（表 4）。
2.3.3 卒中因素
2.3.3.1 基底節區卒中
共納入 4 個研究[10,16,17,21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，基底節區卒中是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.76，95%CI（1.21，6.29），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.3.2 入院血糖水平
共納入 3 個研究[2,13,19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，入院血糖水平是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.08，95%CI（0.38，1.78），P=0.003］（表 4）。
2.3.3.3 其他卒中因素
Meta 分析結果顯示，血管區因素、NIHSS 評分不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，但 NIHSS>3 分是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4 卒中后并發癥因素
2.3.4.1 卒中后睡眠障礙
共納入 5 個研究[2,14,15,17,20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后睡眠障礙是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.40，95%CI（1.87，3.07），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4.2 卒中后抑郁
共納入 3 個研究[2,13,15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后抑郁是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=3.31，95%CI（1.94，5.66），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4.3 卒中后疼痛
共納入 3 個研究[2,14,17]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后疼痛是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.32，95%CI（1.56，3.45），P<0.000 1］（表 4）。
2.4 發表偏倚
將設定女性為危險因素的研究繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 5），結合 Egger’s 檢驗結果（P=0.573），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖5
設定女性為危險因素的研究的漏斗圖
3 討論
卒中后疲勞是腦卒中后最令人痛苦的癥狀之一[7]，嚴重影響患者生活質量及臨床預后結局[23]。然而，目前卒中后疲勞病因及發病機制仍不明確，尚無有效的治療方法[13]。因此，早期識別疲勞危險因素以降低卒中患者疲勞發生風險已成為學者們研究的重點內容。本研究系統評價腦卒中患者發生急性期疲勞危險因素，以期為醫務人員早期識別高危人群，從而制定有效的預防和干預措施提供參考。
目前性別對卒中患者急性期疲勞的影響仍存爭議，大部分研究[24]認為性別與急性期疲勞無關。而本次研究結果發現，卒中急性期的女性患者比男性更容易經歷疲勞。最近有報道[25]表明，性別對卒中后疲勞的影響不一致有可能和兩種性別對疲勞癥狀的感知或表達存在差異有關，女性或許對自身不適更加敏感。這也提示臨床工作中應重視女性患者的心理衛生問題。現存的有關居住地與疲勞相關性的研究較少，Meta 分析結果顯示居住于城鎮的卒中患者急性期疲勞發生率低于農村患者，可能原因在于，農村卒中患者常面臨著更多的勞務負荷和心理負擔。今后仍需更多的研究去進一步探究居住地與疲勞的相關性。
糖尿病、高脂血癥和冠心病本身是造成腦卒中的常見病因。本研究結果顯示，糖尿病、高脂血癥和冠心病的存在顯著增加了腦卒中患者急性期疲勞的發生風險，與以往研究結果相似。有研究報道，糖尿病患者本身是慢性疲勞的好發人群，長期的疲勞感會使患者對疲勞的感受閾值不斷降低[26]。而高脂血癥和冠心病則會降低機體代償能力，不能完全滿足急性期康復訓練的氧供需求，患者的運動耐力水平降低[14]，而運動耐力的下降正是疲勞最直接和最客觀的表現[27]。因此，醫護人員在治療腦卒中的同時也要加強對患者合并癥的治療與護理。合并有既往卒中史的患者其急性期疲勞發生風險增加，這或許和反復腦卒中導致神經和身體健康受損、加重卒中患者負擔等機制有關。此外，本次研究結果發現卒中前疲勞是卒中患者急性期疲勞最重要的危險因素，且存在卒中前疲勞的患者在卒中急性期的 FSS 評分也更高。這提示在今后臨床工作中要加強對患者卒中前疲勞的篩查、評估工作，及早制定有效的干預措施緩解患者疲勞感受，降低卒中后疲勞發生率。
目前有關急性期疲勞與卒中部位和入院時的 NIHSS 評分關系的研究相對較少，且尚存爭議。既往影像學研究[28]發現腦卒中的部位與疲勞之間沒有明確的關聯性。但王利等[16]研究結果顯示基底節區卒中會增加急性期疲勞發生率，與本次研究結果相一致。同時，本研究結果發現當 NIHSS 評分為分類變量即評價 NIHSS 評分>3 分時，患者疲勞發生風險增加，而當 NIHSS 評分以連續性變量表示時并未對急性期疲勞產生影響。造成以上結果差異的原因可能與研究對象、疲勞評估方法、病變部位分類及量表評估的主觀性等因素有關。今后還需進一步證實卒中部位及卒中嚴重程度等指標對卒中急性期疲勞的影響。
既往研究發現，入院時約有三分之二的患者在卒中急性期出現高血糖現象[29]。入院血糖水平不僅增加卒中患者急性期疲勞發生率，且和疲勞嚴重度量表評分呈正相關，或許和高血糖顯著加重腦細胞乳酸酸中毒和線粒體功能障礙有關[30]。這也提示如有效控制入院血糖水平，可能會相對降低患者急性期疲勞發生率。本研究結果發現，睡眠障礙的存在使得卒中患者急性期疲勞發生率增加，或許和睡眠障礙與較差的認知和情緒體驗有關[31]。既往研究[32]也表明多達 50% 的腦卒中患者主訴存在睡眠障礙。因此，醫務人員應加強對患者睡眠狀況的關注和評估，促進患者睡眠質量。卒中后疼痛是卒中患者常見的并發癥之一，嚴重影響患者的康復進程。本研究結果發現卒中后疼痛與急性期疲勞密切相關。因此，加強對患者卒中后疼痛的管理可能是預防和治療急性期疲勞的有效策略之一。有文獻顯示，卒中后抑郁是影響卒中患者急性期疲勞發生風險和嚴重程度的重要因素[2,13]，這與本研究結果一致。雖然疲勞和抑郁是卒中后的兩個獨立的后遺癥，但通常兩者相互關聯，三分之一的卒中幸存者同時經歷疲勞和抑郁[7]。目前學者認為造成這一關聯的原因或許和兩者的發生機制存在共同通路有關[33]。因此，臨床工作中應加強對患者心理狀態的動態評估，及時做好患者的心理護理工作，避免患者出現抑制和疲勞，并且兩者形成惡性循環。
本研究的局限性：① 本研究納入研究大多為中文發表的文獻，可能會導致一定的選擇性偏倚；② 納入研究以橫斷面研究居多，而由于設計所限，較多的混雜因素可能會對研究結果產生一定影響；③ 本研究部分影響因素指標涉及的文獻數量較少，無法明確其與早期疲勞是否存在關聯；④ 本研究的亞組分析結果與總結果并不完全一致，部分指標的合并結果在不同研究類型的亞組中不同，說明研究結果可能并不穩定。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究去進一步明確卒中患者發生急性期疲勞的危險因素。
綜上所述，腦卒中患者急性期疲勞是卒中后常見的并發癥。本 Meta 分析結果發現女性、農村居住地、糖尿病、高脂血癥、冠心病、既往卒中史、卒中前疲勞、基底節區卒中、NIHSS 評分>3 分、入院血糖水平、卒中后睡眠障礙、卒中后疼痛和卒中后抑郁與腦卒中患者發生急性期疲勞發生率密切相關。醫護人員可參考本研究結果早期識別卒中后急性期疲勞危險人群，并制定針對性的防治措施，從而盡可能降低卒中患者急性期疲勞發生率，改善患者預后和生活質量。
卒中后疲勞是一種持續性、病理性的軀體乏力和精神缺乏綜合征，是腦卒中患者最常見、最持久、最具致殘性的并發癥之一[1]。大部分患者的疲勞感開始于卒中急性期[2]。有研究表明，腦卒中患者急性期的疲勞發生率高達 68.2%[3]。急性期疲勞不僅會影響患者生活自理能力，降低急性期康復鍛煉效果及依從性[4]，同時還是患者遠期病死率、遠期生存質量和后期疲勞的獨立預測因子[5,6]。卒中后疲勞作為一個多領域實體，可能與生物、心理、社會等多因素發病機制相關聯[7]。目前，明確急性期疲勞發生的危險因素對于早期預防和有效管理意義重大。雖然大量流行病學研究已調查了急性期疲勞發生的危險因素，但目前各研究結果不盡一致。因此，本研究采用 Meta 分析方法對卒中患者急性期疲勞發生的危險因素進行系統評價，以期為卒中急性期疲勞的預防、管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
經臨床診斷標準及 CT 或 MRI 證實的腦卒中患者；年齡≥ 18 歲。
1.1.3 暴露因素
3 項及以上臨床研究報告與腦卒中患者急性期疲勞相關的暴露因素，各項暴露因素的定義基本相似。
1.1.4 結局指標
經疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，FSS）評估為卒中后疲勞；卒中后疲勞評估時間在卒中急性期（卒中發生后 2 周內）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文、數據不完整、數據無法轉換、計算有誤的研究；③ 對重復發表的文獻僅納入信息最全的數據；④ 文獻質量過低（NOS 評分< 4 分，AHRQ 評分< 4 分）。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素的病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 4 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：stroke、ischemic stroke、cerebral infarction、brain infarction、cerebral hemorrhage、cerebrovascular events、fatigue、post stroke fatigue、risk factors、related factors、influence factor、predictors、factors、relevance 等；中文檢索詞包括：卒中、腦梗死、腦梗塞、腦出血、腦血管事件、卒中后疲勞、疲勞、危險因素、影響因素、預測因素、原因、相關性等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間、研究類型；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 暴露因素的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，意見不統一時討論解決，并交叉核對結果。病例-對照研究和隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾－渥太華量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[8]。橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的偏倚風險評價標準進行評價[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對納入文獻≥10 篇的結局指標繪制漏斗圖并結合 Egger’s 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 739 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個研究[2,10-22]，包括 2 658 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入病例-對照研究、橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 一般因素
2.3.1.1 女性
共納入 14 個研究[2,10-22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：女性是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.54，95%CI（1.23，1.94），P=0.000 2］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果顯示橫斷面研究亞組的結果未發生改變，而病例-對照研究亞組的兩組差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
女性與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.1.2 年齡
共納入 8 個研究[11-13,16,17,19,20,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：年齡不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.66，95%CI（?0.39，3.71），P=0.11］（表 4）。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生變化。
表4
腦卒中患者發生急性期疲勞其他影響因素的 Meta 分析結果
2.3.1.3 學歷
共納入 4 個研究[2,15,17,21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，學歷不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=0.73，95%CI（0.45，1.19），P=0.21］（表 4）。
2.3.1.4 其他一般因素
Meta 分析結果顯示：婚姻和職業狀況不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，而農村居住地是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.46，95%CI（1.11，1.91），P=0.007］（表 4）。
2.3.2 既往病史因素
2.3.2.1 糖尿病
共納入 10 個研究[2,12-15,17,18,20,21,22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：糖尿病是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.54，95%CI（1.24，1.92），P<0.000 1］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生改變（圖 3）。
圖3
糖尿病與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.2.2 冠心病
共納入 7 個研究[2,13,15,17,20,21,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，冠心病是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.94，95%CI（1.30，2.89），P=0.001］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果顯示橫斷面研究亞組結果未發生改變，而病例-對照研究亞組的差異無統計學意義（圖 4）。
圖4
冠心病與腦卒中患者急性期疲勞相關性的 Meta 分析
2.3.2.3 高血壓
共納入 10 個研究[2,10,12-15,17,20,21,22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：高血壓不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.10，95%CI（0.83，1.46），P=0.49］。根據不同的研究類型（橫斷面研究、病例-對照研究）進行亞組分析，結果均未發生改變（表 4）。
2.3.2.4 其他既往病史因素
Meta 分析結果顯示：吸煙、飲酒不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，但高脂血癥［OR=1.41，95%CI（1.10，1.80），P=0.007］、既往卒中史［OR=1.54，95%CI（1.07，2.23），P<0.000 1］和卒中前疲勞［OR=4.51，95%CI（3.33，6.09），P<0.000 1］均是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素（表 4）。
2.3.3 卒中因素
2.3.3.1 基底節區卒中
共納入 4 個研究[10,16,17,21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，基底節區卒中是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.76，95%CI（1.21，6.29），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.3.2 入院血糖水平
共納入 3 個研究[2,13,19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，入院血糖水平是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=1.08，95%CI（0.38，1.78），P=0.003］（表 4）。
2.3.3.3 其他卒中因素
Meta 分析結果顯示，血管區因素、NIHSS 評分不是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素，但 NIHSS>3 分是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4 卒中后并發癥因素
2.3.4.1 卒中后睡眠障礙
共納入 5 個研究[2,14,15,17,20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后睡眠障礙是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.40，95%CI（1.87，3.07），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4.2 卒中后抑郁
共納入 3 個研究[2,13,15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后抑郁是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=3.31，95%CI（1.94，5.66），P<0.000 1］（表 4）。
2.3.4.3 卒中后疼痛
共納入 3 個研究[2,14,17]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，卒中后疼痛是腦卒中患者發生急性期疲勞的危險因素［OR=2.32，95%CI（1.56，3.45），P<0.000 1］（表 4）。
2.4 發表偏倚
將設定女性為危險因素的研究繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 5），結合 Egger’s 檢驗結果（P=0.573），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖5
設定女性為危險因素的研究的漏斗圖
3 討論
卒中后疲勞是腦卒中后最令人痛苦的癥狀之一[7]，嚴重影響患者生活質量及臨床預后結局[23]。然而，目前卒中后疲勞病因及發病機制仍不明確，尚無有效的治療方法[13]。因此，早期識別疲勞危險因素以降低卒中患者疲勞發生風險已成為學者們研究的重點內容。本研究系統評價腦卒中患者發生急性期疲勞危險因素，以期為醫務人員早期識別高危人群，從而制定有效的預防和干預措施提供參考。
目前性別對卒中患者急性期疲勞的影響仍存爭議，大部分研究[24]認為性別與急性期疲勞無關。而本次研究結果發現，卒中急性期的女性患者比男性更容易經歷疲勞。最近有報道[25]表明，性別對卒中后疲勞的影響不一致有可能和兩種性別對疲勞癥狀的感知或表達存在差異有關，女性或許對自身不適更加敏感。這也提示臨床工作中應重視女性患者的心理衛生問題。現存的有關居住地與疲勞相關性的研究較少，Meta 分析結果顯示居住于城鎮的卒中患者急性期疲勞發生率低于農村患者，可能原因在于，農村卒中患者常面臨著更多的勞務負荷和心理負擔。今后仍需更多的研究去進一步探究居住地與疲勞的相關性。
糖尿病、高脂血癥和冠心病本身是造成腦卒中的常見病因。本研究結果顯示，糖尿病、高脂血癥和冠心病的存在顯著增加了腦卒中患者急性期疲勞的發生風險，與以往研究結果相似。有研究報道，糖尿病患者本身是慢性疲勞的好發人群，長期的疲勞感會使患者對疲勞的感受閾值不斷降低[26]。而高脂血癥和冠心病則會降低機體代償能力，不能完全滿足急性期康復訓練的氧供需求，患者的運動耐力水平降低[14]，而運動耐力的下降正是疲勞最直接和最客觀的表現[27]。因此，醫護人員在治療腦卒中的同時也要加強對患者合并癥的治療與護理。合并有既往卒中史的患者其急性期疲勞發生風險增加，這或許和反復腦卒中導致神經和身體健康受損、加重卒中患者負擔等機制有關。此外，本次研究結果發現卒中前疲勞是卒中患者急性期疲勞最重要的危險因素，且存在卒中前疲勞的患者在卒中急性期的 FSS 評分也更高。這提示在今后臨床工作中要加強對患者卒中前疲勞的篩查、評估工作，及早制定有效的干預措施緩解患者疲勞感受，降低卒中后疲勞發生率。
目前有關急性期疲勞與卒中部位和入院時的 NIHSS 評分關系的研究相對較少，且尚存爭議。既往影像學研究[28]發現腦卒中的部位與疲勞之間沒有明確的關聯性。但王利等[16]研究結果顯示基底節區卒中會增加急性期疲勞發生率，與本次研究結果相一致。同時，本研究結果發現當 NIHSS 評分為分類變量即評價 NIHSS 評分>3 分時，患者疲勞發生風險增加，而當 NIHSS 評分以連續性變量表示時并未對急性期疲勞產生影響。造成以上結果差異的原因可能與研究對象、疲勞評估方法、病變部位分類及量表評估的主觀性等因素有關。今后還需進一步證實卒中部位及卒中嚴重程度等指標對卒中急性期疲勞的影響。
既往研究發現，入院時約有三分之二的患者在卒中急性期出現高血糖現象[29]。入院血糖水平不僅增加卒中患者急性期疲勞發生率，且和疲勞嚴重度量表評分呈正相關，或許和高血糖顯著加重腦細胞乳酸酸中毒和線粒體功能障礙有關[30]。這也提示如有效控制入院血糖水平，可能會相對降低患者急性期疲勞發生率。本研究結果發現，睡眠障礙的存在使得卒中患者急性期疲勞發生率增加，或許和睡眠障礙與較差的認知和情緒體驗有關[31]。既往研究[32]也表明多達 50% 的腦卒中患者主訴存在睡眠障礙。因此，醫務人員應加強對患者睡眠狀況的關注和評估，促進患者睡眠質量。卒中后疼痛是卒中患者常見的并發癥之一，嚴重影響患者的康復進程。本研究結果發現卒中后疼痛與急性期疲勞密切相關。因此，加強對患者卒中后疼痛的管理可能是預防和治療急性期疲勞的有效策略之一。有文獻顯示，卒中后抑郁是影響卒中患者急性期疲勞發生風險和嚴重程度的重要因素[2,13]，這與本研究結果一致。雖然疲勞和抑郁是卒中后的兩個獨立的后遺癥，但通常兩者相互關聯，三分之一的卒中幸存者同時經歷疲勞和抑郁[7]。目前學者認為造成這一關聯的原因或許和兩者的發生機制存在共同通路有關[33]。因此，臨床工作中應加強對患者心理狀態的動態評估，及時做好患者的心理護理工作，避免患者出現抑制和疲勞，并且兩者形成惡性循環。
本研究的局限性：① 本研究納入研究大多為中文發表的文獻，可能會導致一定的選擇性偏倚；② 納入研究以橫斷面研究居多，而由于設計所限，較多的混雜因素可能會對研究結果產生一定影響；③ 本研究部分影響因素指標涉及的文獻數量較少，無法明確其與早期疲勞是否存在關聯；④ 本研究的亞組分析結果與總結果并不完全一致，部分指標的合并結果在不同研究類型的亞組中不同，說明研究結果可能并不穩定。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究去進一步明確卒中患者發生急性期疲勞的危險因素。
綜上所述，腦卒中患者急性期疲勞是卒中后常見的并發癥。本 Meta 分析結果發現女性、農村居住地、糖尿病、高脂血癥、冠心病、既往卒中史、卒中前疲勞、基底節區卒中、NIHSS 評分>3 分、入院血糖水平、卒中后睡眠障礙、卒中后疼痛和卒中后抑郁與腦卒中患者發生急性期疲勞發生率密切相關。醫護人員可參考本研究結果早期識別卒中后急性期疲勞危險人群，并制定針對性的防治措施，從而盡可能降低卒中患者急性期疲勞發生率，改善患者預后和生活質量。
