引用本文： 馬濤, 郭文婷, 宋丹利, 陳圓圓, 邵康梅, 范禎禎, 葛朝明. 不同年齡組急性缺血性腦卒中患者機械取栓治療有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 412-417. doi: 10.7507/1672-2531.201908076 復制
腦卒中具有發病率、致殘率、致死率高的特點，是當前國人的主要致死原因[1]。雖然腦卒中呈現年輕化趨勢，但中老年人仍是患病主體，特別是隨著人群期望壽命整體延長，80 歲及以上人群的缺血性腦卒中就診率越來越高[2]。此外，隨著診療手段的進步和對腦卒中認識逐步加深，越來越多的高齡患者能在時間窗內被確診為缺血性腦卒中。
對于早期缺血性腦卒中患者，及時疏通閉塞血管可挽救缺血半暗帶和改善患者預后[3]。靜脈溶栓因應用時間早、技術要求低，目前被認為是首選的再灌注治療方案。但是由于靜脈溶栓存在時間窗短、出血風險高等諸多缺陷，其他血管內治療特別是可回收支架取栓也逐步成為重要的替代或補充方案[4]。有研究發現，80 歲以上患者同樣可從機械取栓治療中獲益[5]。但目前報道的 80 歲及以上人群機械取栓術后安全性和有效性差異的研究較少，其安全性和有效性仍有待進一步證實。因此，本研究系統比較 80 歲及以上人群與其他年齡段人群機械取栓治療安全性和有效性是否存在差異，以期進一步發現年齡對機械取栓治療的影響，并為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床癥狀和影像學證實為成年急性缺血性腦卒中患者，年齡在 18 歲以上，其國籍、種族、性別不限。
1.1.3 干預措施
兩組患者均采用機械取栓，取栓方式包括支架取栓、導管抽吸取栓。試驗組患者年齡為 80 歲及以上，對照組患者年齡在 80 歲以下。
1.1.4 結局指標
① 再灌注成功率，改良腦梗死溶栓分級（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）≥2b；② 顱內任意出血事件發生率；③ 顱內癥狀性出血事件發生率；④ 術后 3 個月死亡率；⑤ 術后 3 個月良好神經功能預后發生率，其由改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）≤2 分進行判斷。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取所需數據且聯系作者無果；④ 研究對象接受了其他血管內治療方式。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集比較不同年齡的急性缺血性腦卒中患者機械取栓治療的 RCT 和 non-RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 8 月。中文檢索詞包括：缺血性腦卒中、卒中、腦梗死、機械取栓、支架、抽吸等；英文檢索詞包括：mechanical thrombectomy、thrombectomy、endovascular therapy、cerebrovascular accident、stroke、ischemic stroke、cerebral infarct 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。non-RCT 采用 MINORS 條目進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對發表偏倚采用漏斗圖及 Egger’s 檢驗進行判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 5 465 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 篇 non-RCT[6-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價（MINORS 量表）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 再灌注成功率
共納入 11 個研究[7-14, 16-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組機械取栓術后再灌注成功率的差異無統計學差異［OR=0.90，95%CI（0.71，1.14），P=0.378］（表 3）。
表3
兩組患者術后結局指標比較的 Meta 分析結果
2.3.2 顱內任意出血事件發生率
共納入 7 個研究[6, 9-11, 13, 14, 16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上年齡組機械取栓術后顱內任意出血事件發生率高于其他年齡組［OR=1.61，95%CI（1.28，2.04），P<0.001］（表 3）。
2.3.3 顱內癥狀性出血事件發生率
共納入 11 個研究[6-13, 15, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組術后癥狀性顱內出血發生率差異無統計學意義［OR=1.30，95%CI（0.86，1.94），P=0.212］（表 3）。
2.3.4 術后 3 個月死亡率
共納入 10 個研究[7, 8, 10-16, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上人群機械取栓術后 3 個月死亡率高于其他年齡組［OR=2.14，95%CI（1.73，2.64），P<0.001］（表 3）。
2.3.5 術后 3 個月良好神經功能預后發生率
共納入 13 個研究[6-18]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上人群機械取栓術后 3 個月良好神經功能預后低于其他年齡組［OR=0.46，95%CI（0.30，0.71），P<0.001］（表 3）。
2.4 回歸分析
術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標在各研究間存在較大異質性，故采用 Meta 回歸進一步分析異質性來源。但回歸分析結果顯示，發表年份（t=?0.41，P=0.689）、研究類型（t=0.11，P=0.913）和發表地區（t=?0.27，P=0.795）均不是異質性來源，故未行亞組分析。
2.5 敏感性分析
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率運用逐一排除法進行敏感性分析結果顯示，剔除單個研究后 Meta 分析結果未發生方向性變化，提示研究結果穩健性較好（圖 2）。
圖2
兩組術后 3 個月良好神經功能預后發生率比較的敏感性分析：依次排除單個研究
2.6 發表偏倚檢驗
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標繪制漏斗圖，顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 3）。結合 Egger's 檢驗（P=0.902），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標的漏斗圖
3 討論
機械取栓是疏通閉塞血管的重要手段，與靜脈溶栓相比，機械取栓可直接清除血栓、加速血管再通，同時具有時間窗較長的優勢，可使更多患者受益。然而，機械取栓仍存在如動脈穿孔、動脈夾層、蛛網膜下腔出血等多種術后并發癥，可能導致患者預后不佳[19]，將不可避免地影響患者治療的有效性和安全性。目前，機械取栓術后并發癥發生率是否存在年齡差異缺乏系統研究。2017 年，Jeon 等[20]通過 Meta 分析對比了 80 歲及以上人群與其他人群支架取栓的安全性和有效性，結果發現兩組人群在術后成功再通率和癥狀性顱內出血發生率方面均無顯著差異，但該研究僅納入 3 個研究，樣本量較小且證據質量較差。Hilditch 等[21]研究表明 80 歲以上人群可經血管內治療（包括動脈溶栓在內）獲益，且具有良好的再通率，然而，該研究未直接對比不同人群機械取栓治療的安全性和有效性差異。
本文通過全面檢索相關研究進行合并分析，擴大了研究樣本量。本次 Meta 分析結果發現，不同年齡人群在再灌注成功率方面無明顯差異，說明機械取栓治療對 80 歲以上患者仍有效。這一結論與 Jeon 等[20]結果相似。然而，在安全性方面，雖然兩組人群癥狀性顱內出血發生率相似，但 80 歲及以上人群的任意出血事件、3 個月死亡率及不良預后發生率均高于 80 歲以下患者。究其原因，可能因高齡患者與其他年齡人群在生理狀態上就存在相當的差異。Petra 等[22]研究發現 80 歲以上人群合并高血壓、糖尿病、房顫的幾率更高。其次，該年齡段人群服用抗凝藥、抗血小板藥物更常見，而這些疾病或者用藥均被認為是出血轉化的危險因素。Hwang 等[23]則發現目標患者的血管殘余狹窄與血管再閉塞相關，而 80 歲及以上患者作為動脈粥樣硬化高發群體血管殘余狹窄可能性更高，故其血管再閉塞發生率更高。此外，高齡人群血管儲備能力更差，勢必影響最終梗死體積，同樣可能是預后較差的原因之一[24, 25]。我們認為，在今后的臨床研究中，研究者可著重尋找影響兩者預后差異的相關因素，從而針對可控因素進行有效預防。此外，借助當前先進的影像學評估手段，精準發現適宜取栓的高齡人群，排除高危出血人群，從而進一步改善 80 歲以上患者的治療預后。
本研究存在以下局限性，① 納入研究均為非隨機對照研究，且多數研究樣本量較小，存在選擇性偏倚；② 不同納入研究在技術操作方面存在差異，早期研究治療安全性、有效性較差，無論在術后再通率方面亦或遠期預后方面均比新一代取栓技術差。此外，麻醉方式、麻醉管理策略、癥狀起始至動脈穿刺時間不同，均可能造成研究結果差異；③ 在納入人群特征方面，部分研究包含后循環及遠端閉塞患者，加之卒中病因、基線 NIHSS 評分不同，可能導致較大異質性，但受限于原始研究未對此進行詳細報告，我們未能進行亞組分析。
綜上所述，當前證據表明，對于 80 歲及以上人群，機械取栓治療有效性與其他人群相似，但在預后方面相較其他人群更差，可能造成該類人群住院時間延長、治療費用增加，甚至死亡率更高。臨床工作中針對 80 歲以上患者應加強影像隨訪，通過早期發現術后并發癥并予以適當干預，改善患者預后。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多大樣本量前瞻性研究加以驗證。
腦卒中具有發病率、致殘率、致死率高的特點，是當前國人的主要致死原因[1]。雖然腦卒中呈現年輕化趨勢，但中老年人仍是患病主體，特別是隨著人群期望壽命整體延長，80 歲及以上人群的缺血性腦卒中就診率越來越高[2]。此外，隨著診療手段的進步和對腦卒中認識逐步加深，越來越多的高齡患者能在時間窗內被確診為缺血性腦卒中。
對于早期缺血性腦卒中患者，及時疏通閉塞血管可挽救缺血半暗帶和改善患者預后[3]。靜脈溶栓因應用時間早、技術要求低，目前被認為是首選的再灌注治療方案。但是由于靜脈溶栓存在時間窗短、出血風險高等諸多缺陷，其他血管內治療特別是可回收支架取栓也逐步成為重要的替代或補充方案[4]。有研究發現，80 歲以上患者同樣可從機械取栓治療中獲益[5]。但目前報道的 80 歲及以上人群機械取栓術后安全性和有效性差異的研究較少，其安全性和有效性仍有待進一步證實。因此，本研究系統比較 80 歲及以上人群與其他年齡段人群機械取栓治療安全性和有效性是否存在差異，以期進一步發現年齡對機械取栓治療的影響，并為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床癥狀和影像學證實為成年急性缺血性腦卒中患者，年齡在 18 歲以上，其國籍、種族、性別不限。
1.1.3 干預措施
兩組患者均采用機械取栓，取栓方式包括支架取栓、導管抽吸取栓。試驗組患者年齡為 80 歲及以上，對照組患者年齡在 80 歲以下。
1.1.4 結局指標
① 再灌注成功率，改良腦梗死溶栓分級（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）≥2b；② 顱內任意出血事件發生率；③ 顱內癥狀性出血事件發生率；④ 術后 3 個月死亡率；⑤ 術后 3 個月良好神經功能預后發生率，其由改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）≤2 分進行判斷。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取所需數據且聯系作者無果；④ 研究對象接受了其他血管內治療方式。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集比較不同年齡的急性缺血性腦卒中患者機械取栓治療的 RCT 和 non-RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 8 月。中文檢索詞包括：缺血性腦卒中、卒中、腦梗死、機械取栓、支架、抽吸等；英文檢索詞包括：mechanical thrombectomy、thrombectomy、endovascular therapy、cerebrovascular accident、stroke、ischemic stroke、cerebral infarct 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。non-RCT 采用 MINORS 條目進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對發表偏倚采用漏斗圖及 Egger’s 檢驗進行判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 5 465 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 篇 non-RCT[6-18]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價（MINORS 量表）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 再灌注成功率
共納入 11 個研究[7-14, 16-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組機械取栓術后再灌注成功率的差異無統計學差異［OR=0.90，95%CI（0.71，1.14），P=0.378］（表 3）。
表3
兩組患者術后結局指標比較的 Meta 分析結果
2.3.2 顱內任意出血事件發生率
共納入 7 個研究[6, 9-11, 13, 14, 16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上年齡組機械取栓術后顱內任意出血事件發生率高于其他年齡組［OR=1.61，95%CI（1.28，2.04），P<0.001］（表 3）。
2.3.3 顱內癥狀性出血事件發生率
共納入 11 個研究[6-13, 15, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組術后癥狀性顱內出血發生率差異無統計學意義［OR=1.30，95%CI（0.86，1.94），P=0.212］（表 3）。
2.3.4 術后 3 個月死亡率
共納入 10 個研究[7, 8, 10-16, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上人群機械取栓術后 3 個月死亡率高于其他年齡組［OR=2.14，95%CI（1.73，2.64），P<0.001］（表 3）。
2.3.5 術后 3 個月良好神經功能預后發生率
共納入 13 個研究[6-18]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，80 歲及以上人群機械取栓術后 3 個月良好神經功能預后低于其他年齡組［OR=0.46，95%CI（0.30，0.71），P<0.001］（表 3）。
2.4 回歸分析
術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標在各研究間存在較大異質性，故采用 Meta 回歸進一步分析異質性來源。但回歸分析結果顯示，發表年份（t=?0.41，P=0.689）、研究類型（t=0.11，P=0.913）和發表地區（t=?0.27，P=0.795）均不是異質性來源，故未行亞組分析。
2.5 敏感性分析
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率運用逐一排除法進行敏感性分析結果顯示，剔除單個研究后 Meta 分析結果未發生方向性變化，提示研究結果穩健性較好（圖 2）。
圖2
兩組術后 3 個月良好神經功能預后發生率比較的敏感性分析：依次排除單個研究
2.6 發表偏倚檢驗
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標繪制漏斗圖，顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 3）。結合 Egger's 檢驗（P=0.902），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
針對術后 3 個月良好神經功能預后發生率這一結局指標的漏斗圖
3 討論
機械取栓是疏通閉塞血管的重要手段，與靜脈溶栓相比，機械取栓可直接清除血栓、加速血管再通，同時具有時間窗較長的優勢，可使更多患者受益。然而，機械取栓仍存在如動脈穿孔、動脈夾層、蛛網膜下腔出血等多種術后并發癥，可能導致患者預后不佳[19]，將不可避免地影響患者治療的有效性和安全性。目前，機械取栓術后并發癥發生率是否存在年齡差異缺乏系統研究。2017 年，Jeon 等[20]通過 Meta 分析對比了 80 歲及以上人群與其他人群支架取栓的安全性和有效性，結果發現兩組人群在術后成功再通率和癥狀性顱內出血發生率方面均無顯著差異，但該研究僅納入 3 個研究，樣本量較小且證據質量較差。Hilditch 等[21]研究表明 80 歲以上人群可經血管內治療（包括動脈溶栓在內）獲益，且具有良好的再通率，然而，該研究未直接對比不同人群機械取栓治療的安全性和有效性差異。
本文通過全面檢索相關研究進行合并分析，擴大了研究樣本量。本次 Meta 分析結果發現，不同年齡人群在再灌注成功率方面無明顯差異，說明機械取栓治療對 80 歲以上患者仍有效。這一結論與 Jeon 等[20]結果相似。然而，在安全性方面，雖然兩組人群癥狀性顱內出血發生率相似，但 80 歲及以上人群的任意出血事件、3 個月死亡率及不良預后發生率均高于 80 歲以下患者。究其原因，可能因高齡患者與其他年齡人群在生理狀態上就存在相當的差異。Petra 等[22]研究發現 80 歲以上人群合并高血壓、糖尿病、房顫的幾率更高。其次，該年齡段人群服用抗凝藥、抗血小板藥物更常見，而這些疾病或者用藥均被認為是出血轉化的危險因素。Hwang 等[23]則發現目標患者的血管殘余狹窄與血管再閉塞相關，而 80 歲及以上患者作為動脈粥樣硬化高發群體血管殘余狹窄可能性更高，故其血管再閉塞發生率更高。此外，高齡人群血管儲備能力更差，勢必影響最終梗死體積，同樣可能是預后較差的原因之一[24, 25]。我們認為，在今后的臨床研究中，研究者可著重尋找影響兩者預后差異的相關因素，從而針對可控因素進行有效預防。此外，借助當前先進的影像學評估手段，精準發現適宜取栓的高齡人群，排除高危出血人群，從而進一步改善 80 歲以上患者的治療預后。
本研究存在以下局限性，① 納入研究均為非隨機對照研究，且多數研究樣本量較小，存在選擇性偏倚；② 不同納入研究在技術操作方面存在差異，早期研究治療安全性、有效性較差，無論在術后再通率方面亦或遠期預后方面均比新一代取栓技術差。此外，麻醉方式、麻醉管理策略、癥狀起始至動脈穿刺時間不同，均可能造成研究結果差異；③ 在納入人群特征方面，部分研究包含后循環及遠端閉塞患者，加之卒中病因、基線 NIHSS 評分不同，可能導致較大異質性，但受限于原始研究未對此進行詳細報告，我們未能進行亞組分析。
綜上所述，當前證據表明，對于 80 歲及以上人群，機械取栓治療有效性與其他人群相似，但在預后方面相較其他人群更差，可能造成該類人群住院時間延長、治療費用增加，甚至死亡率更高。臨床工作中針對 80 歲以上患者應加強影像隨訪，通過早期發現術后并發癥并予以適當干預，改善患者預后。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展更多大樣本量前瞻性研究加以驗證。
