引用本文： 侯海燕, 秦琰, 郁琦, 甄璟然, 胡春秀, 王蕊, 陳娟, 李銀丹. 生長激素改善不孕女性 IVF 助孕結局的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 418-425. doi: 10.7507/1672-2531.201906018 復制
隨著我國二胎政策放開，高齡女性的生育問題日漸凸顯。因女性 35 歲以后卵子數量和質量均下降導致流產率、胎兒畸形率增加，如何提高卵子質量，使這部分有生育要求的高齡女性實現自己的“生育夢”是目前臨床關注的重要問題。卵巢低反應（poor ovarian response，POR）的臨床發生率為 9%～24%[1]，目前被廣泛接受的 POR 診斷標準為 2011 年發表的博洛尼亞診斷標準[2]，其中絕大部分 POR 患者為接受輔助生殖技術（assisted reproductive technique，ART）治療的高齡女性。臨床上治療 POR 的有效干預措施很少，除優化超促排卵方案以外，有研究表明，在超促排卵期間同時補充某些營養素[3]，如生長激素（growth hormone，GH）、輔酶 Q10（CoQ10）或 GH 釋放因子（GH-releasing factor，GHRF）[4]有利于改善 ART 的治療結局。GH 已被用于提高高齡女性的卵子質量。Yovich 等[5]研究發現補充 GH 后每次新鮮周期及凍融周期胚胎移植（embryo transfer，ET）的臨床妊娠率都顯著升高。Weall 等[6]用 IVF 周期捐贈的 MⅠ期卵母細胞或獲取優質胚胎后剩余的 MⅡ期卵母細胞進行研究，隨機選取超促排卵周期反應不佳的患者進行 GH 補充治療，結果發現接受 GH 治療的低反應患者的高質量卵母細胞的數量顯著增多。人群和動物實驗[7-10]結果均表明，接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）的 POR 患者聯合添加 GH 可提高其臨床妊娠率，GH 在卵泡生長和卵巢類固醇激素生成中起到重要作用。GH 受體和 GH 結合蛋白缺陷的小鼠，其卵泡對促性腺激素（gonadotrophin，Gn）的敏感性下降[11]，GH 還能增加卵巢內胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的產生，而 IGF-1 在卵泡發育、雌激素合成和卵母細胞成熟過程中起到重要作用。
截至目前，關于補充 GH 與不孕女性 IVF 助孕結局關系的原始研究不多，無論是 GH 的干預劑量還是干預時間都沒有統一的方案和定論，且研究結果不一、納入的受試者例數偏少。已發表的二次研究中，有 4 篇 Cochrane 系統評價[12-15]近 10 年沒有更新，另 2 篇非 Cochrane 系統評價[16, 17]納入的研究不盡相同，且均發表在 2014 年以前，無法給出較一致的臨床診療建議。因此本文系統評價 IVF 周期聯合使用 GH 對助孕結局的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
因不孕癥接受 IVF 助孕治療的女性患者，年齡 20～40 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：在超促排卵前或超促排卵過程中聯合使用 GH 輔助治療；對照組：采用安慰劑或未聯合使用 GH 治療。兩組干預用藥途徑為皮下注射，用藥劑量、時間及療程不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床妊娠率；活產率。次要結局指標：獲卵數；MⅡ期卵母細胞數；受精率；種植率；不良妊娠結局發生率（包括自然流產、異位妊娠、早產、出生缺陷及死產死胎發生率）；其他不良事件的種類及其發生率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；無法獲取全文者；胚胎冷凍及解凍周期的助孕治療；接受贈卵、卵子冷凍保存及自然周期行 IVF 的女性；GH 聯合其他藥物，包括中醫中藥等輔助治療的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CBM、WanFang Data、CNKI、VIP、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集 IVF 周期聯合使用 GH 對助孕結局影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 10 月。補充檢索會議論文、學位論文、未發表文獻及納入研究的參考文獻，以獲取可能相關的文獻。中文檢索詞包括：生長激素、體外受精、IVF、卵巢低反應、隨機對照試驗等：英文檢索詞包括：advanced age、poor、low response、growth hormone、GH、in vitro fertilization、IVF、pregnancy、live birth 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 139 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[18-27]，包括 691 例受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（
2.2 納入研究的基本特征
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床妊娠率
共納入 9 個 RCT[18-20, 22-27]。其中 1 個 RCT[27]中兩個干預組之一 GH 劑量為 0.3 IU/天（極低劑量），結果顯示 GH 組臨床妊娠率更高（22.9% vs. 2.9%，P=0.047）。排除該干預組后進行合并分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均臨床妊娠率顯著高于對照組［RR=1.46，95%CI（1.08，1.98），P=0.01］（圖 2）。
圖2
GH 組與對照組 IVF 周期臨床妊娠率比較的 Meta 分析
2.3.2 活產率
共納入 6 個 RCT[18, 19, 22, 25-27]。其中 1 個 RCT[27]中兩個干預組之一 GH 劑量為 0.3 IU/天（極低劑量），結果顯示 GH 組活產率更高，但差異無統計學意義（11.4% vs. 0.0%，P=0.357）。排除該干預組后進行合并分析，固定效應模型 Meta 分析顯示，GH 組活產率略高于對照組［RR=1.62，95%CI（1.05，2.51），P=0.03］（圖 3）。
圖3
GH 組與對照組 IVF 周期活產率比較的 Meta 分析
2.3.3 獲卵數
共納入 6 個 RCT[19, 20, 24-27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均獲卵數顯著多于對照組［MD=1.35，95%CI（0.46，2.24），P=0.003］（圖 4）。
圖4
GH 組與對照組 IVF 周期獲卵數比較的 Meta 分析
2.3.4 MⅡ期卵母細胞數
共納入 5 個 RCT[23-27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均 MⅡ期卵母細胞數顯著多于對照組［MD=2.26，95%CI（1.77，2.74），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
GH 組與對照組 IVF 周期 MⅡ期卵母細胞數比較的 Meta 分析
2.3.5 受精率
共納入 8 個 RCT[18-22, 24-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組受精率的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.92，1.08），P=0.96］（表 3）。排除單組受試對象少于 10 人的 2 個 RCT[21, 22]后進行合并，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異仍無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.92，1.08），P=0.18］。
表3
其它結局指標的 Meta 分析結果
2.3.6 種植率
共納入 4 個 RCT[24-27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組種植率高于對照組［RR=1.20，95%CI（1.02，1.40），P=0.03］（表 3）。
2.3.7 不良妊娠結局發生率（流產率）
共納入 3 個 RCT [24-26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組妊娠早期流產率的差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.65，3.17），P=0.37］（表 3）。
2.3.8 不良事件種類及發生率
只有 1 個 RCT[20]報道了不良事件的發生，干預組有 2 例患者發生不同程度水腫，但 1～2 天后癥狀自行消退。
2.4 發表偏倚
針對臨床妊娠率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點基本對稱（圖 6），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
GH 組與對照組臨床妊娠率比較的漏斗圖
3 討論
夫妻雙方無保護性生活一年未孕即可診斷不孕癥。過去 10 年間，不孕癥發生率有逐年增高的趨勢，每 6 對夫妻就有 1 對發生不孕癥[28]。IVF 是治療不孕癥的終極手段，治療過程中包括利用外源性 Gn 來刺激卵巢從而促進更多卵泡的生長發育。GH 是由垂體分泌并儲存的一種促進生物生長發育的激素，近年來的研究表明，GH 可作用于卵巢，促進卵泡的生長并增加排卵的數量。目前認為 GH 主要通過兩種途徑作用于卵巢，一是直接與卵巢上的 GH 受體結合，發揮生物學效應；二是經 IGF-1 系統間接作用于卵巢，從而影響卵泡的發育和生長。研究報道，GH 可通過上調 IGF-1 來調節 Gn 對顆粒細胞的作用，GH 與 IGF-1 之間存在交互作用，IGF-1 在體內和體外都表現出對 GH 的依賴性。動物實驗[29]證實了 GH 可提高卵巢內 IGF-1 的水平、提高顆粒細胞對 Gn 的敏感性、增加竇卵泡的募集、促進卵母細胞成熟。在動物的促排卵研究中發現，聯合使用 GH 比單純使用 Gn 促排卵可以獲得更多的卵母細胞[30]，同樣，聯合使用 GH 對母牛進行人工授精，可明顯提高其妊娠率[31]，GH 的輔助用藥在畜牧產業中也有較高的使用價值。但臨床上在控制性超促排卵過程中，總會有部分女性對外源性 Gn 的反應不佳，尤其是對高齡女性而言。這些女性即 POR 患者，IVF 成功率很低[32]。一些 IVF 中心在促排卵過程中聯合使用 GH，以期能夠提高卵母細胞質量和妊娠率[33, 34]。
盡管 IVF 已開展了很多年，但目前仍無有效且被廣泛接受的方法來改善 POR 患者的助孕結局[35]。目前的臨床研究中，對于聯合使用 GH 改善 POR 患者的 IVF 結局的報道結果不一，大多數已發表的試驗都存在方法學上的缺陷，可能存在較大偏倚。相關系統評價也得出不同的結果，同樣的臨床試驗對低反應的定義不盡相同，且干預措施也有差別，導致結果的一致性很差。經過篩選，我們納入了 10 篇質量相對較高的 RCT 進行 Meta 分析，結果顯示 GH 組與對照組相比有更多的獲卵數和 MⅡ期卵母細胞數；雖然單個研究報道 GH 組與對照組的臨床妊娠率和活產率沒有顯著差異，但 Meta 分析結果顯示 GH 組有更高的臨床妊娠率和活產率。這與 2010 年 Cochrane 系統評價[15]結果一致，與 2017 年 Li 等[17]發表的系統評價結果有相同趨勢。從 GH 的干預時間來看，其中有 2 周左右的時間與 IVF 超促排卵時間重疊，因此患者的接受程度較好，4～12 IU 的干預劑量在臨床實施中接受度較高。據市面上重組人 GH 售價 1 200 元/30 IU 計算，患者的額外 GH 花費在 2 240～13 340 元不等，而獲卵數和臨床妊娠率可提高 50%～60%，活產率可增加 62%，因此從患者的接受程度、花費費用、干預時間和最終的獲益來看，有較好的臨床適用性。
本研究的局限性：① 納入研究語言限制為中、英文，最終符合標準的文獻均為英文，可能存在發表偏倚；② 所采用的 GH 干預劑量和方法不同，但由于研究數量較少，無法進行深入分析，可能影響結果的準確性；③ 納入研究均未提及樣本量的計算方法，且有 3 篇研究單組受試對象少于 10 例，可能對結果造成一定的影響。
綜上所述，當前證據表明，GH 可以改善卵巢低反應、高齡或既往 IVF 失敗患者 IVF 周期的助孕結局。受納入研究數量和質量的限制，尚無法確定哪一類人群獲益最大，需要更多高質量研究予以驗證。
隨著我國二胎政策放開，高齡女性的生育問題日漸凸顯。因女性 35 歲以后卵子數量和質量均下降導致流產率、胎兒畸形率增加，如何提高卵子質量，使這部分有生育要求的高齡女性實現自己的“生育夢”是目前臨床關注的重要問題。卵巢低反應（poor ovarian response，POR）的臨床發生率為 9%～24%[1]，目前被廣泛接受的 POR 診斷標準為 2011 年發表的博洛尼亞診斷標準[2]，其中絕大部分 POR 患者為接受輔助生殖技術（assisted reproductive technique，ART）治療的高齡女性。臨床上治療 POR 的有效干預措施很少，除優化超促排卵方案以外，有研究表明，在超促排卵期間同時補充某些營養素[3]，如生長激素（growth hormone，GH）、輔酶 Q10（CoQ10）或 GH 釋放因子（GH-releasing factor，GHRF）[4]有利于改善 ART 的治療結局。GH 已被用于提高高齡女性的卵子質量。Yovich 等[5]研究發現補充 GH 后每次新鮮周期及凍融周期胚胎移植（embryo transfer，ET）的臨床妊娠率都顯著升高。Weall 等[6]用 IVF 周期捐贈的 MⅠ期卵母細胞或獲取優質胚胎后剩余的 MⅡ期卵母細胞進行研究，隨機選取超促排卵周期反應不佳的患者進行 GH 補充治療，結果發現接受 GH 治療的低反應患者的高質量卵母細胞的數量顯著增多。人群和動物實驗[7-10]結果均表明，接受體外受精（in vitro fertilization，IVF）的 POR 患者聯合添加 GH 可提高其臨床妊娠率，GH 在卵泡生長和卵巢類固醇激素生成中起到重要作用。GH 受體和 GH 結合蛋白缺陷的小鼠，其卵泡對促性腺激素（gonadotrophin，Gn）的敏感性下降[11]，GH 還能增加卵巢內胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的產生，而 IGF-1 在卵泡發育、雌激素合成和卵母細胞成熟過程中起到重要作用。
截至目前，關于補充 GH 與不孕女性 IVF 助孕結局關系的原始研究不多，無論是 GH 的干預劑量還是干預時間都沒有統一的方案和定論，且研究結果不一、納入的受試者例數偏少。已發表的二次研究中，有 4 篇 Cochrane 系統評價[12-15]近 10 年沒有更新，另 2 篇非 Cochrane 系統評價[16, 17]納入的研究不盡相同，且均發表在 2014 年以前，無法給出較一致的臨床診療建議。因此本文系統評價 IVF 周期聯合使用 GH 對助孕結局的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。
1.1.2 研究對象
因不孕癥接受 IVF 助孕治療的女性患者，年齡 20～40 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：在超促排卵前或超促排卵過程中聯合使用 GH 輔助治療；對照組：采用安慰劑或未聯合使用 GH 治療。兩組干預用藥途徑為皮下注射，用藥劑量、時間及療程不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床妊娠率；活產率。次要結局指標：獲卵數；MⅡ期卵母細胞數；受精率；種植率；不良妊娠結局發生率（包括自然流產、異位妊娠、早產、出生缺陷及死產死胎發生率）；其他不良事件的種類及其發生率。
1.1.5 排除標準
非中、英文文獻；無法獲取全文者；胚胎冷凍及解凍周期的助孕治療；接受贈卵、卵子冷凍保存及自然周期行 IVF 的女性；GH 聯合其他藥物，包括中醫中藥等輔助治療的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CBM、WanFang Data、CNKI、VIP、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集 IVF 周期聯合使用 GH 對助孕結局影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 10 月。補充檢索會議論文、學位論文、未發表文獻及納入研究的參考文獻，以獲取可能相關的文獻。中文檢索詞包括：生長激素、體外受精、IVF、卵巢低反應、隨機對照試驗等：英文檢索詞包括：advanced age、poor、low response、growth hormone、GH、in vitro fertilization、IVF、pregnancy、live birth 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 139 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[18-27]，包括 691 例受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（
2.2 納入研究的基本特征
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床妊娠率
共納入 9 個 RCT[18-20, 22-27]。其中 1 個 RCT[27]中兩個干預組之一 GH 劑量為 0.3 IU/天（極低劑量），結果顯示 GH 組臨床妊娠率更高（22.9% vs. 2.9%，P=0.047）。排除該干預組后進行合并分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均臨床妊娠率顯著高于對照組［RR=1.46，95%CI（1.08，1.98），P=0.01］（圖 2）。
圖2
GH 組與對照組 IVF 周期臨床妊娠率比較的 Meta 分析
2.3.2 活產率
共納入 6 個 RCT[18, 19, 22, 25-27]。其中 1 個 RCT[27]中兩個干預組之一 GH 劑量為 0.3 IU/天（極低劑量），結果顯示 GH 組活產率更高，但差異無統計學意義（11.4% vs. 0.0%，P=0.357）。排除該干預組后進行合并分析，固定效應模型 Meta 分析顯示，GH 組活產率略高于對照組［RR=1.62，95%CI（1.05，2.51），P=0.03］（圖 3）。
圖3
GH 組與對照組 IVF 周期活產率比較的 Meta 分析
2.3.3 獲卵數
共納入 6 個 RCT[19, 20, 24-27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均獲卵數顯著多于對照組［MD=1.35，95%CI（0.46，2.24），P=0.003］（圖 4）。
圖4
GH 組與對照組 IVF 周期獲卵數比較的 Meta 分析
2.3.4 MⅡ期卵母細胞數
共納入 5 個 RCT[23-27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組平均 MⅡ期卵母細胞數顯著多于對照組［MD=2.26，95%CI（1.77，2.74），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
GH 組與對照組 IVF 周期 MⅡ期卵母細胞數比較的 Meta 分析
2.3.5 受精率
共納入 8 個 RCT[18-22, 24-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組受精率的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.92，1.08），P=0.96］（表 3）。排除單組受試對象少于 10 人的 2 個 RCT[21, 22]后進行合并，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異仍無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.92，1.08），P=0.18］。
表3
其它結局指標的 Meta 分析結果
2.3.6 種植率
共納入 4 個 RCT[24-27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，GH 組種植率高于對照組［RR=1.20，95%CI（1.02，1.40），P=0.03］（表 3）。
2.3.7 不良妊娠結局發生率（流產率）
共納入 3 個 RCT [24-26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組妊娠早期流產率的差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.65，3.17），P=0.37］（表 3）。
2.3.8 不良事件種類及發生率
只有 1 個 RCT[20]報道了不良事件的發生，干預組有 2 例患者發生不同程度水腫，但 1～2 天后癥狀自行消退。
2.4 發表偏倚
針對臨床妊娠率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點基本對稱（圖 6），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
GH 組與對照組臨床妊娠率比較的漏斗圖
3 討論
夫妻雙方無保護性生活一年未孕即可診斷不孕癥。過去 10 年間，不孕癥發生率有逐年增高的趨勢，每 6 對夫妻就有 1 對發生不孕癥[28]。IVF 是治療不孕癥的終極手段，治療過程中包括利用外源性 Gn 來刺激卵巢從而促進更多卵泡的生長發育。GH 是由垂體分泌并儲存的一種促進生物生長發育的激素，近年來的研究表明，GH 可作用于卵巢，促進卵泡的生長并增加排卵的數量。目前認為 GH 主要通過兩種途徑作用于卵巢，一是直接與卵巢上的 GH 受體結合，發揮生物學效應；二是經 IGF-1 系統間接作用于卵巢，從而影響卵泡的發育和生長。研究報道，GH 可通過上調 IGF-1 來調節 Gn 對顆粒細胞的作用，GH 與 IGF-1 之間存在交互作用，IGF-1 在體內和體外都表現出對 GH 的依賴性。動物實驗[29]證實了 GH 可提高卵巢內 IGF-1 的水平、提高顆粒細胞對 Gn 的敏感性、增加竇卵泡的募集、促進卵母細胞成熟。在動物的促排卵研究中發現，聯合使用 GH 比單純使用 Gn 促排卵可以獲得更多的卵母細胞[30]，同樣，聯合使用 GH 對母牛進行人工授精，可明顯提高其妊娠率[31]，GH 的輔助用藥在畜牧產業中也有較高的使用價值。但臨床上在控制性超促排卵過程中，總會有部分女性對外源性 Gn 的反應不佳，尤其是對高齡女性而言。這些女性即 POR 患者，IVF 成功率很低[32]。一些 IVF 中心在促排卵過程中聯合使用 GH，以期能夠提高卵母細胞質量和妊娠率[33, 34]。
盡管 IVF 已開展了很多年，但目前仍無有效且被廣泛接受的方法來改善 POR 患者的助孕結局[35]。目前的臨床研究中，對于聯合使用 GH 改善 POR 患者的 IVF 結局的報道結果不一，大多數已發表的試驗都存在方法學上的缺陷，可能存在較大偏倚。相關系統評價也得出不同的結果，同樣的臨床試驗對低反應的定義不盡相同，且干預措施也有差別，導致結果的一致性很差。經過篩選，我們納入了 10 篇質量相對較高的 RCT 進行 Meta 分析，結果顯示 GH 組與對照組相比有更多的獲卵數和 MⅡ期卵母細胞數；雖然單個研究報道 GH 組與對照組的臨床妊娠率和活產率沒有顯著差異，但 Meta 分析結果顯示 GH 組有更高的臨床妊娠率和活產率。這與 2010 年 Cochrane 系統評價[15]結果一致，與 2017 年 Li 等[17]發表的系統評價結果有相同趨勢。從 GH 的干預時間來看，其中有 2 周左右的時間與 IVF 超促排卵時間重疊，因此患者的接受程度較好，4～12 IU 的干預劑量在臨床實施中接受度較高。據市面上重組人 GH 售價 1 200 元/30 IU 計算，患者的額外 GH 花費在 2 240～13 340 元不等，而獲卵數和臨床妊娠率可提高 50%～60%，活產率可增加 62%，因此從患者的接受程度、花費費用、干預時間和最終的獲益來看，有較好的臨床適用性。
本研究的局限性：① 納入研究語言限制為中、英文，最終符合標準的文獻均為英文，可能存在發表偏倚；② 所采用的 GH 干預劑量和方法不同，但由于研究數量較少，無法進行深入分析，可能影響結果的準確性；③ 納入研究均未提及樣本量的計算方法，且有 3 篇研究單組受試對象少于 10 例，可能對結果造成一定的影響。
綜上所述，當前證據表明，GH 可以改善卵巢低反應、高齡或既往 IVF 失敗患者 IVF 周期的助孕結局。受納入研究數量和質量的限制，尚無法確定哪一類人群獲益最大，需要更多高質量研究予以驗證。
