引用本文： 李文星, 唐軍, 曾燕, 岳艷, 何洋, 張萌, 胡鵬, 熊濤, 母得志, 李幼平. SARS 感染孕產婦、新生兒及兒童、青少年的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 426-436. doi: 10.7507/1672-2531.202002027 復制
2019 年 12 月我國武漢報道發現多例不明原因肺炎患者，因患者具有相同的暴露史，經對感染者樣本的全基因組測序發現為一種新型冠狀病毒所致[1]，其與 SARS 冠狀病毒同源性高達 85%。國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組近期將這種新型冠狀病毒正式命名為“嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[2]。與此同時，世界衛生組織將 SARS-CoV-2 所致疾病正式命名為 2019 冠狀病毒病（Corona virus disease 2019，COVID-19）[3]。截至 2020 年 2 月 11 日，僅我國（包含港澳臺地區）已確診 42 744 例 COVID-19，死亡 1 017 例，死亡率 2.38%。據不完全統計，已報道了 280 余例兒童感染病例，年齡最小者為出生 36 個小時的新生兒[4]。
2002～2003 年爆發的嚴重急性呼吸道綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），全球共有 8 098 確診病例及 774 例死亡，死亡率達 9.6%[5]。2012 年，中東國家爆發的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）死亡率高達 34%（858/2 494）[6]。由于尚無 SARS 感染兒童和青少年的流行病學報告，僅中國香港 Leung 等[7]研究報告，18 歲以下的青少年和幼兒的感染人數占香港地區發病總人數 6.9%，病死率為 0%。而對孕產婦感染 SARS 的報道更少，新生兒感染病例亦未見報道，以上特殊人群 SARS 感染的發病率和死亡率無從統計。孕產婦、新生兒和兒童、青少年雖因暴露機會少并不是傳統流行病學意義上的 SARS 易發病人群，其是否為易感人群尚有爭議，既往也很少歸納和總結 SARS 感染特殊人群的臨床特點。而目前關于 SARS-CoV-2 感染兒童和妊娠期婦女的病例資料不全，多為零散報道。本文系統評價 SARS 感染的孕產婦、新生兒、兒童和青少年的臨床特點、治療措施和預后，以及妊娠期感染對妊娠結局、胎兒、新生兒的影響，旨在為此類特殊人群應對 SARS-CoV-2 感染的防控提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入所有類型的臨床研究。
1.1.2 研究對象
SARS 患者包括孕產婦、新生兒、兒童和青少年。SARS 診斷標準：① WHO 關于 SARS 的診斷標準；② 符合各研究國家和地區相應的 SARS 診斷標準。
1.1.3 干預措施
干預措施不限。
1.1.4 結局指標
兒童、青少年：① 對重癥患兒（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡。孕產婦：① 對重癥患者（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡；③ 妊娠結局：自然流產、人工流產、死胎、胎兒宮內窘迫等。新生兒：① 有無死亡；② 有無宮內發育遲緩；③ 有無其他并發癥；④ 是否確診為 SARS 感染。
1.1.5 排除標準
① 缺乏上述所有結局指標的文獻；② 重復發表的文獻；③ 動物實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 SARS 與孕產婦、新生兒、兒童和青少年相關的文獻報道，檢索時限均從建庫至 2020 年 2 月 6 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，文獻類型不限，文種限定為英文和中文。英文檢索詞包括：SARS virus、severe acute respiratory syndrome、infant、newborn、child、pregnant women 等。中文檢索詞包括：嚴重急性呼吸綜合征、傳染性非典型肺炎、冠狀病毒、SARS、新生兒、嬰兒、兒童、妊娠期、孕婦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例對照研究的偏倚風險評價采用 NOS 量表評價，橫斷面研究的偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）的標準，包括 11 個條目，分別用“是”、“否”和“不清楚”作答。若回答為“是”，則該條目被判定為“1”分，分數越高，質量等級越高。因病例報告和病例系列暫無統一的偏倚風險評價工具，未進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用定性研究的分析方法進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出英文文獻 2 978 篇，中文文獻 305 篇，經逐層篩選，最終納入 13 篇文獻[8-20]。其中，英文文獻 9 篇[8, 11-15, 17-19]，中文文獻 4 篇[9-10, 16, 20]。兒童、青少年文獻共 7 篇，包括病例報告 5 篇[8, 10, 12-14]、病例系列 1 篇[9]、回顧性隊列研究 1 篇[11]。孕產婦共 4 篇研究，包括橫斷面研究 1 篇[15]和病例報告 3 篇[16-18]；其中 2 篇[19, 20]是新生兒病例報告，但部分指標與妊娠結局相關，故同時納入孕產婦 SARS 感染的分析中。SARS 孕婦所產新生兒研究共 4 篇，為病例報告[17-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 兒童、青少年
共 81 例，包括中國 69 例（廣州 33 例、深圳 5 例、香港 22 例、臺灣 9 例）、新加坡 4 例和加拿大 8 例。約 52.8%（38/72）為女性患兒（9 例未報告性別），男女比例 1∶1.2。年齡從 56 天的早產嬰兒到 17.5 歲的青少年，小于 12 歲占 58.3%（28/48），包含至少 4 例患病嬰兒（4.9%，4/81）（表 1）。有 4 篇 SARS 感染兒童的研究報道了兒童與其他 SARS 患者有密切接觸史（34.0%，16/47）；相對較高的暴露風險為醫護人員的家屬、或有前往疫區的旅行史、或因社區爆發感染所致；兒童之間或兒童傳播到成人的感染不常見。2002 年 3 月至 6 月全香港地區小于 18 歲的青少年及嬰幼兒感染 SARS 人數僅占總體患病人群 7% 左右，SARS 感染導致青少年或兒童的整體死亡率可能低于 1%[8]。以當時高發地中國廣州為例，確診 SARS 感染的兒童占總體發病人數 9%[9]。鮮有 SARS 感染兒童高危或死亡病例報道，既往未見文獻報道兒童與成人之間易感性的差異。
表1
SARS 感染兒童、青少年研究的基本特征
2.2.2 孕產婦
共 19 例，包括中國 17 例（廣州 5 例和香港 12 例）、美國 1 例和加拿大 1 例。患者年齡在 23 歲到 44 歲之間。其中孕早、中期感染 SARS 共 10 例（52.6%，10/19），孕晚期有 9 例（47.4%，9/19）（表 2）。
表2
SARS 感染孕產婦研究的基本特征
2.2.3 新生兒
共報告了 14 例活產新生兒結局，無 1 例新生兒 SARS 確診感染的報道。也未檢獲其他有關新生兒 SARS 感染的病例報道（表 3）。
表3
SARS 感染孕產婦所產新生兒研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
納入隊列研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果見表 4 和表 5。
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）*
表5
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.4 青少年和兒童感染 SARS 分析
2.4.1 臨床表現
7 個研究共 81 例兒童感染 SARS 的臨床表現見表 6。匯總結果顯示，發熱（76/81，93.8%）和咳嗽（40/81，49.4%）是最主要癥狀。其他呼吸道感染癥狀如咽痛（15.5%，11/71）、流涕（23.9%，17/71）、肌肉酸痛（8.3%，6/72）、畏寒（30.2%，13/43）和不適感（56.7%，17/30）等是患兒就診的首發臨床癥狀，但呼吸急促/呼吸困難出現比例不高（17.5%，11/63）。其中年齡最小的 56 天嬰兒以“呼吸窘迫”就診，入院時低體溫并未高熱，該嬰兒出生后曾在新生兒病房住院，住院期間有較高的暴露風險，再次入院間隔也與 SARS 潛伏期相吻合；但不能排除社區感染的可能性。4 個研究共 9 例患兒報道了腹瀉癥狀（11.8%，9/76）。而青少年感染 SARS 的臨床表現與成人接近。最常見的癥狀是發燒、寒戰、肌痛、頭痛和頭暈。青少年、兒童感染 SARS 的臨床癥狀相比成人較溫和，病程較短（住院時間 6～24 天）。
表6
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的臨床表現（例，%）
2.4.2 實驗室檢查和影像學檢查
青少年、兒童感染 SARS 的實驗室檢查和影像學檢查結果見表 7。
表7
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的實驗室及影像學檢查（例，%）
血液檢查最常見外周血淋巴細胞減低（65.7%，44/67），其次為 LDH 升高（64.7%，22/34）。ALT 升高（12.7%，8/63）、AST 升高（26.7%，8/30）和 D-二聚體升高（16.7%，5/30）在 SARS 感染兒童中并不常見。SARS-CoV 的 RT-PCR 檢測陽性病例為 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗體陽性病例占 92.9%（13/14）。影像學檢查結果顯示，SARS 感染兒童的肺部出現不同程度的單側或雙側不對稱局灶性浸潤性陰影。經胸片或 CT 檢查顯示：約 70.8%（51/72）患兒存在單側病變，29.2%（21/72）存在雙側病變。
2.4.3 治療措施及結局
青少年、兒童感染 SARS 的治療措施及結局見表 8。抗病毒藥物利巴韋林使用率為 71.4%（25/35），激素使用率為 37.1%（13/35）。僅 1 例嬰兒感染 SARS 病例使用過機械通氣并在 ICU 中治療。所有 81 例 SARS 兒童感染者均治愈出院，未出現死亡病例。
表8
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的治療與預后（例，%）
2.5 孕婦感染 SARS 分析
2.5.1 臨床表現
孕婦感染 SARS 的臨床表現見表 9。19 例患者以發熱（19/19，100%）和咳嗽（15/19，78.9%）為主，其次為咽痛、畏寒、流涕和身體不適感等，呼吸急促或呼吸困難出現比例為 36.8%（7/19），腹瀉癥狀也有報道（17.6%，3/17）[15, 16]。
表9
孕產婦感染 SARS 的臨床表現（例，%）
2.5.2 實驗室檢查和影像學檢查
孕產婦實驗室檢查表現為血小板減少、淋巴細胞減少和肝酶異常的比例分別為 38.9%（7/18）、61.1%（11/18）和 50%（3/6）。孕婦 SARS-CoV 抗體陽性達 93.3%（14/15），SARS-CoV 核酸陽性率為 50%（8/16）。影像學檢查顯示所有孕婦肺部均有病毒性肺炎改變（表 10）。
表10
孕產婦感染 SARS 的實驗室和影像檢查（例，%）
2.5.3 治療措施和結局
孕產婦的治療措施和結局見表 11。抗病毒藥物利巴韋林使用率 84.6%（11/13），激素使用率 72.2%（13/18）。孕產婦中重癥患者（ICU）比例為 36.8%（7/19），使用過機械通氣有 26.3%（5/19）。19 例孕產婦病例中報道了 3 例死亡（15.8%，3/19），2 例死于呼吸衰竭，1 例患者死于繼發耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌性肺炎[15]。其中孕早期感染死亡 1 例（11.1%，1/9），孕中晚期感染死亡 2 例（20.0%，2/10）。孕早、中期自然流產率 40%（4/10），人工流產率 20%（2/10），死胎發生率 10%（1/10）。
表11
孕產婦感染 SARS 的治療及預后（例，%）
2.5.4 妊娠結局
19 例患者中最終有 12 例產婦分娩。其中 2 例雙胎妊娠，共分娩活產新生兒 13 例，死胎 1 例，剖宮產率為 75%（9/12）。胎兒宮內窘迫 6 例（46.2%，6/13），早產 7 例（53.8%，7/13），其中 26 周超早產 1 例，28～32 周極早產 4 例，33 周早產 2 例。宮內發育遲緩 3 例（23.1%，3/13）。所有 13 例嬰兒母生后均未被確診為 SARS 感染。
2.6 SARS 孕婦所產新生兒的臨床特點
結果見表 12。4 個 SARS 孕產婦感染研究報道的 14 例新生兒（廣州 7 例、香港 5 例、美國 1 例和加拿大 1 例）均未確診為 SARS 感染；且無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明存在 SARS-CoV 感染，觀察后全部出院。
表12
SARS 孕婦所分娩新生兒臨床特點（例，%）
香港的 5 例新生兒徹底篩查冠狀病毒，胎盤、臍帶血、羊水、血液、腦脊液、呼吸道分泌物、洗胃液和排泄物 SARS-CoV 核酸檢測結果均為陰性。雖然所有新生兒血液中 SARS-CoV 抗體 IgG 均陽性，但急性和恢復期血清的滴度并無顯著（4 倍）增加。① 病例 1：孕 28 周，出生 48 小時因腹脹和呼吸窘迫加重行開腹手術，經驗性給予利巴韋林治療，后證實為壞死性小腸結腸炎。患兒恢復過程中出現支氣管肺發育不良，使用地塞米松治療后第 25 天成功拔管，可通過胃管進行全腸道喂養。切除的回腸病檢未發現 SARS 病毒。② 病例 2：孕 26 周，出生后患有輕度呼吸窘迫綜合征，生后第 3 天因腹脹和呼吸窘迫行手術治療，預防 SARS 感染經驗性使用利巴韋林，后證實為消化道穿孔。住院治療 45 天后停止機械通氣和吸氧。手術切除的空腸組織病檢未發現 SARS 病毒感染。③ 病例 3：孕 32 周，住院第 12 天出現發熱，給予廣譜抗生素和利巴韋林治療，胸片檢查正常，后來考慮為環境因素所致。④ 病例 4 和病例 5：孕 33 周和 37 周分別在住院 5 周和 3 周后出院，無特殊并發癥出現，胸片檢查正常，未使用利巴韋林[19]。病例 1 和病例 2 的腸穿孔與病毒感染無關，可能與胎兒宮內窘迫，孕母出現急性缺氧、胎盤供血不足有關；但不排除大劑量激素沖擊治療也可能對胎兒造成影響。
我國廣州 7 例新生兒咽拭子 SARS-CoV 的 RT-PCR 檢測結果均為陰性，4 例 SARS-CoV IgG 抗體陽性（4/7，57.1%），其中 2 例取臍血檢測，5 例取股靜脈血檢測。7 例患兒全部康復出院。3 例為早產兒（雙胎胎齡 31+5，另一單胎為 33+6），其中 1 例早產兒出現胎兒生長受限，隨訪 6 月后已達追趕生長。其母親在孕 16+2周時 SARS 治愈出院，孕 23 周發現雙胎之一死亡。可能與免疫因素引起的胎盤發育不良有關，與 SARS 感染不一定有直接關系。2 例早產兒住院期間出現短暫性呼吸暫停，經頭罩高流量吸氧后改善[20]。有 75% 新生兒（9/12）SARS-CoV IgG 抗體陽性，但急性和恢復期血清的滴度并無顯著（4 倍）增加。
3 討論
3.1 SARS 感染兒童臨床特征和預后
冠狀病毒感染其實并不陌生，根據血清流行病學調查，不同人群中的普通感冒有 5%～30% 由冠狀病毒引起。世界各地報道冠狀病毒感染主要發生在冬季和早春。5～9 歲兒童中約 50% 有冠狀病毒抗體，一般隱性感染和亞臨床表現較常見，重癥感染很少。人群常見的冠狀病毒有 229E 型、OC43 型、NL63 型和 HKU1 型。有研究報道在兒童呼吸道感染中約有 6% 的患兒檢測出冠狀病毒感染[21]。SARS 和 MERS 病毒均是 21 世紀引起人群大規模感染的新型冠狀病毒。一個關于 MERS 的系統評價顯示，14 例患兒有 2 例死亡，兒童感染病例可能僅占全體患病人群的 2%。2010 年 3 月至 9 月期間，約旦對 2 歲以下患急性呼吸道癥狀和發燒兒童進行了 MERS-CoV 檢測，全部 474 例受檢患兒均為陰性[22]。2019 年 12 月引起 COVID-19 的 SARS-CoV-2 和 SARS 類似，均通過飛沫在人上呼吸道吸附，在下呼吸道侵入人體細胞復制和感染。最新研究表明：SARS-CoV-2 通過與人肺泡上皮細胞 ACEⅡ 結合，除直接導致細胞壞死和引起炎癥外，還可干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統[23]，使得高血壓、糖尿病、冠心病等代謝病人群成為 COVID-19 易感和高危人群。武漢金銀潭醫院最早收治的 99 例患者的臨床特點顯示：患者平均年齡 55.5 歲，51% 的感染者合并多種慢性疾病[24]。而對兒童和孕婦 SARS-CoV-2 感染，現有報道顯示此類人群發病總數偏少。這可能與不同類型的冠狀病毒致病機制相關，也可能與如 ACEⅡ 這些病毒功能性受體的基因多態性有關，尚需進一步研究、論證。
目前，最新關于 SARS-CoV-2 感染 100 余例兒童的報告顯示，發熱（89/117,76.1%）和咳嗽為較常見的臨床癥狀，流涕、咽痛、乏力和腹瀉等也有表現。從臨床癥狀上比較，SARS 和 SARS-CoV-2 在兒童身上較為相似[4]。重癥患兒可能出現肝酶異常和凝血功能紊亂。一個對中國 1 000 余例 SARS-CoV-2 患者臨床特征分析中，僅報告了 9 例兒童 COVID-19（0.9%），兒童重癥患者僅有 1 例，且無不良結局出現[25]。本系統評價結果顯示，2003 年 SARS-CoV 的核酸檢測陽性病例僅 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗體陽性病例占 92.9%（13/14），特別是一代 SARS 核酸檢測試劑在兒童病例上可能敏感性和特異性都不夠。SARS-CoV 核酸和抗體檢測結果都與起病時間、試劑、用藥密切相關。有研究認為，SARS-CoV 核酸檢測時間一般為發病 5～7 天，而 SARS-CoV 抗體則可持續存在數月。但確診為 SARS 患兒的 SARS-CoV 特異性 IgG 抗體陽性率明顯低于確診為 SARS 的成人患者，提示流行期間相當部分兒童 SARS 實際上由其他呼吸道病毒感染所致[26]。與成人 SARS 接觸的兒童病例中，有一部分 SARS 抗體為陽性但并未發病，提示可能存在 SARS-CoV 的隱性感染。值得注意的是，在嬰兒病例中糞便檢測發現 SARS 病毒核酸陽性[12]。對于新型冠狀病毒肺炎重癥可疑患兒病毒核酸檢測出現陰性的情況，應重復檢測或者對下呼吸道樣本如支氣管肺泡灌洗液及排泄物、血清進行篩查[4]。已推廣使用的 SARS 診斷試劑對兒童 SARS 診斷的準確性還需進一步驗證，兒童感染 SARS-CoV 時病毒載量是否少于成人也有待研究。
此外，影像學檢查尤其是 CT 檢查可作為診斷兒童 SARS 感染的重要標準之一。目前關于新型冠狀病毒感染兒童的影像學資料顯示，疾病初期為單側局灶性病變，表現為斑片狀或者磨玻璃樣改變；進展期則有病灶或者感染面積增多、擴大；重癥病例顯示雙肺彌漫性改變；但在成人重癥病例中常出現的“白肺”在兒童患者身上并不常見[4]。
本次研究發現，對 SARS 病毒感染目前尚無有效治療手段。不同地區和國家用藥存在明顯差異，對使用利巴韋林、激素和丙種球蛋白尚存很大爭議，故無法系統評價治療措施的有效性和安全性。但 7 篇文獻報道的 81 例兒童 SARS 病例全部恢復出院，未報告有死亡病例。相比成人患者，患兒臨床表現和重癥比例都偏輕，預后相對較好。尚無法據此判斷重癥患兒的高危因素。SARS 感染是否對兒童產生長期負面影響未有報告。有研究顯示，感染 SARS 后 90% 以上兒童肺功能仍正常。但也有研究顯示部分患兒在患病后 6 個月和 15 個月的攜氧能力受到損害[27]。Yu 等[28]認為兒童在患病后 36 個月的有氧鍛煉能力相比患病后 6 個月和 15 個月有所提高，但與其他未患病的兒童相比攜氧能力仍存差距。
目前，關于 COVID-19 兒童的治療，已有最新專家共識建議采用隔離、一般治療、對癥支持治療、抗病毒治療及其他藥物如糖皮質激素和免疫球蛋白和呼吸機支持技術等[29]，但目前尚無病例報告證實療效，且患兒長期肺功能情況也需要后續隨訪獲取。
3.2 孕產婦感染 SARS 臨床特征和預后
孕產婦感染 SARS 的主要臨床癥狀與普通成人類似。外周血白細胞、淋巴細胞和血小板數量在妊娠期可能也有變化。全身循環血量增加也會導致肺紋理增粗等影像學改變。如何鑒別這些生理性改變與 SARS 感染的區別是診斷孕婦 SARS 的重點。最新報道顯示，COVID-19 孕婦入院檢查可表現為心肌酶和肝酶異常，并未出現發熱癥狀[30]。
妊娠期患者對 SARS 等冠狀病毒的治療仍存爭議，在處理此類患者時需充分評價獲益和風險，早期識別高危產婦、積極治療，并適當放寬剖宮產指征。僅見一個研究報道了 3 例 SARS 孕產婦死亡，我們無法據此對 2002 年爆發的 SARS 整體孕產婦死亡率做出判斷。但有 1/3 的孕婦感染者屬于重癥病例這一事實應該引起我們重視。妊娠不同時期感染 SARS 對妊娠結局影響不同，10 例孕產婦為孕早、中期感染（死亡 1 例），9 例為孕晚期感染（2 例在分娩后死于 SARS 感染），孕早期感染 SARS 孕產婦妊娠結局相對較差。妊娠早期 SARS 感染孕婦的自然流產比例為 44.4%（4/9）。導致流產的原因包括：呼吸衰竭和低氧血癥可能會干擾子宮胎盤血流；利巴韋林可能存在藥物副作用；但不太可能因病毒的直接作用導致流產。此外，有 2 例孕婦患者因使用了利巴韋林，擔心藥物副作用對胎兒造成不良影響，在妊娠早期選擇主動終止妊娠。有 1 例胎死宮內（10%，1/10）。僅 2 例孕早期感染產婦最終分娩：1 例雙胎，雙胎之一 23 周宮內死亡，雙胎之二早產分娩；1 例足月分娩。
對于胎兒宮內發育遲緩（23.1%，3/13），其原因可能不是繼發于先天性 SARS-CoV 感染，可能與母親產前長期使用大劑量全身皮質類固醇或抗病毒藥物和/或嚴重的母體衰弱性疾病對胎兒正常生長的影響有關。我國香港地區研究報告了 5 例新生兒的母親服用了可能致畸的利巴韋林，但未發生任何嚴重的先天性畸形。IgG 抗體是孕期通過母體胎盤獲得，但新生兒并未感染；對胎盤、臍帶血、羊水 SARS-CoV 核酸檢測結果均為陰性，以上證據支持 SARS 并無母嬰垂直傳播。據分析，孕婦體內產生的 SARS 抗體及感染后的積極治療對胎兒可能起到一定保護性作用。本系統評價提示孕婦患 SARS 后的風險比一般人群更高。鑒于此，在此次 COVID-19 流行期間，我們要特別關注孕產婦感染 SARS-CoV-2 后發展為重癥與不良結局的風險[31]。
3.3 SARS 孕產婦所產新生兒的自然結局
目前尚無證據顯示 SARS 病毒具有母嬰垂直傳播能力，但我們仍需警惕和關注 SARS-CoV-2 是否具有母嬰垂直傳播能力。上述 14 例新生兒均未確診為 SARS 感染，且無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明 SARS-CoV 感染，全部恢復出院。針對此次 SARS-CoV-2 感染，有研究顯示 9 例孕婦產下的 10 例（含 1 例雙胎）新生兒在生后 1～9 天經咽拭子核酸檢測結果為陰性，但因未在生后及時采集臍血、羊水等樣本進行檢測，原作者分析仍可能存在一定的假陰性結果。10 例新生兒中 60%（6/10）為早產兒，60%（6/10）新生兒出現呼吸窘迫，40%（4/10）出現消化道癥狀，2 例出現發熱癥狀。5 例新生兒治愈出院，4 例仍在住院治療，病情平穩。1 例孕 34+5周早產兒因頑固性休克于住院第 9 天死亡。所有新生兒均未使用抗病毒藥物治療[32]。已有報道提示武漢 1 例 17 天新生兒出現發熱，咽拭子病毒核酸檢測陽性，同時家中母親和月嫂是感染者。因此對新生兒和嬰兒群體，還應特別注意病毒水平傳播風險，包括社區獲得感染和醫院內感染問題[33]。
綜上所述，兒童、青少年感染 SARS 的臨床癥狀與成人患者相似，部分患兒以消化道癥狀如腹瀉、嘔吐、食欲減退作為首發表現。嬰兒感染 SARS 可表現為呼吸急促、發紺、腹脹等。患兒病毒核酸檢測應與實驗室檢查、影像學檢查結合提高診斷準確性，并需長期隨訪該部分患兒的肺功能情況。部分新生兒出現宮內發育遲緩的原因需要進一步研究查明，未來在臨床治療孕產婦、新生兒人群時應謹慎考慮，充分評估治療方案的獲益和風險。目前尚無證據顯示 SARS 病毒具有母嬰垂直傳播能力。
2019 年 12 月我國武漢報道發現多例不明原因肺炎患者，因患者具有相同的暴露史，經對感染者樣本的全基因組測序發現為一種新型冠狀病毒所致[1]，其與 SARS 冠狀病毒同源性高達 85%。國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組近期將這種新型冠狀病毒正式命名為“嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[2]。與此同時，世界衛生組織將 SARS-CoV-2 所致疾病正式命名為 2019 冠狀病毒病（Corona virus disease 2019，COVID-19）[3]。截至 2020 年 2 月 11 日，僅我國（包含港澳臺地區）已確診 42 744 例 COVID-19，死亡 1 017 例，死亡率 2.38%。據不完全統計，已報道了 280 余例兒童感染病例，年齡最小者為出生 36 個小時的新生兒[4]。
2002～2003 年爆發的嚴重急性呼吸道綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），全球共有 8 098 確診病例及 774 例死亡，死亡率達 9.6%[5]。2012 年，中東國家爆發的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）死亡率高達 34%（858/2 494）[6]。由于尚無 SARS 感染兒童和青少年的流行病學報告，僅中國香港 Leung 等[7]研究報告，18 歲以下的青少年和幼兒的感染人數占香港地區發病總人數 6.9%，病死率為 0%。而對孕產婦感染 SARS 的報道更少，新生兒感染病例亦未見報道，以上特殊人群 SARS 感染的發病率和死亡率無從統計。孕產婦、新生兒和兒童、青少年雖因暴露機會少并不是傳統流行病學意義上的 SARS 易發病人群，其是否為易感人群尚有爭議，既往也很少歸納和總結 SARS 感染特殊人群的臨床特點。而目前關于 SARS-CoV-2 感染兒童和妊娠期婦女的病例資料不全，多為零散報道。本文系統評價 SARS 感染的孕產婦、新生兒、兒童和青少年的臨床特點、治療措施和預后，以及妊娠期感染對妊娠結局、胎兒、新生兒的影響，旨在為此類特殊人群應對 SARS-CoV-2 感染的防控提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入所有類型的臨床研究。
1.1.2 研究對象
SARS 患者包括孕產婦、新生兒、兒童和青少年。SARS 診斷標準：① WHO 關于 SARS 的診斷標準；② 符合各研究國家和地區相應的 SARS 診斷標準。
1.1.3 干預措施
干預措施不限。
1.1.4 結局指標
兒童、青少年：① 對重癥患兒（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡。孕產婦：① 對重癥患者（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡；③ 妊娠結局：自然流產、人工流產、死胎、胎兒宮內窘迫等。新生兒：① 有無死亡；② 有無宮內發育遲緩；③ 有無其他并發癥；④ 是否確診為 SARS 感染。
1.1.5 排除標準
① 缺乏上述所有結局指標的文獻；② 重復發表的文獻；③ 動物實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 SARS 與孕產婦、新生兒、兒童和青少年相關的文獻報道，檢索時限均從建庫至 2020 年 2 月 6 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，文獻類型不限，文種限定為英文和中文。英文檢索詞包括：SARS virus、severe acute respiratory syndrome、infant、newborn、child、pregnant women 等。中文檢索詞包括：嚴重急性呼吸綜合征、傳染性非典型肺炎、冠狀病毒、SARS、新生兒、嬰兒、兒童、妊娠期、孕婦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例對照研究的偏倚風險評價采用 NOS 量表評價，橫斷面研究的偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）的標準，包括 11 個條目，分別用“是”、“否”和“不清楚”作答。若回答為“是”，則該條目被判定為“1”分，分數越高，質量等級越高。因病例報告和病例系列暫無統一的偏倚風險評價工具，未進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用定性研究的分析方法進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出英文文獻 2 978 篇，中文文獻 305 篇，經逐層篩選，最終納入 13 篇文獻[8-20]。其中，英文文獻 9 篇[8, 11-15, 17-19]，中文文獻 4 篇[9-10, 16, 20]。兒童、青少年文獻共 7 篇，包括病例報告 5 篇[8, 10, 12-14]、病例系列 1 篇[9]、回顧性隊列研究 1 篇[11]。孕產婦共 4 篇研究，包括橫斷面研究 1 篇[15]和病例報告 3 篇[16-18]；其中 2 篇[19, 20]是新生兒病例報告，但部分指標與妊娠結局相關，故同時納入孕產婦 SARS 感染的分析中。SARS 孕婦所產新生兒研究共 4 篇，為病例報告[17-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
2.2.1 兒童、青少年
共 81 例，包括中國 69 例（廣州 33 例、深圳 5 例、香港 22 例、臺灣 9 例）、新加坡 4 例和加拿大 8 例。約 52.8%（38/72）為女性患兒（9 例未報告性別），男女比例 1∶1.2。年齡從 56 天的早產嬰兒到 17.5 歲的青少年，小于 12 歲占 58.3%（28/48），包含至少 4 例患病嬰兒（4.9%，4/81）（表 1）。有 4 篇 SARS 感染兒童的研究報道了兒童與其他 SARS 患者有密切接觸史（34.0%，16/47）；相對較高的暴露風險為醫護人員的家屬、或有前往疫區的旅行史、或因社區爆發感染所致；兒童之間或兒童傳播到成人的感染不常見。2002 年 3 月至 6 月全香港地區小于 18 歲的青少年及嬰幼兒感染 SARS 人數僅占總體患病人群 7% 左右，SARS 感染導致青少年或兒童的整體死亡率可能低于 1%[8]。以當時高發地中國廣州為例，確診 SARS 感染的兒童占總體發病人數 9%[9]。鮮有 SARS 感染兒童高危或死亡病例報道，既往未見文獻報道兒童與成人之間易感性的差異。
表1
SARS 感染兒童、青少年研究的基本特征
2.2.2 孕產婦
共 19 例，包括中國 17 例（廣州 5 例和香港 12 例）、美國 1 例和加拿大 1 例。患者年齡在 23 歲到 44 歲之間。其中孕早、中期感染 SARS 共 10 例（52.6%，10/19），孕晚期有 9 例（47.4%，9/19）（表 2）。
表2
SARS 感染孕產婦研究的基本特征
2.2.3 新生兒
共報告了 14 例活產新生兒結局，無 1 例新生兒 SARS 確診感染的報道。也未檢獲其他有關新生兒 SARS 感染的病例報道（表 3）。
表3
SARS 感染孕產婦所產新生兒研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
納入隊列研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果見表 4 和表 5。
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）*
表5
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.4 青少年和兒童感染 SARS 分析
2.4.1 臨床表現
7 個研究共 81 例兒童感染 SARS 的臨床表現見表 6。匯總結果顯示，發熱（76/81，93.8%）和咳嗽（40/81，49.4%）是最主要癥狀。其他呼吸道感染癥狀如咽痛（15.5%，11/71）、流涕（23.9%，17/71）、肌肉酸痛（8.3%，6/72）、畏寒（30.2%，13/43）和不適感（56.7%，17/30）等是患兒就診的首發臨床癥狀，但呼吸急促/呼吸困難出現比例不高（17.5%，11/63）。其中年齡最小的 56 天嬰兒以“呼吸窘迫”就診，入院時低體溫并未高熱，該嬰兒出生后曾在新生兒病房住院，住院期間有較高的暴露風險，再次入院間隔也與 SARS 潛伏期相吻合；但不能排除社區感染的可能性。4 個研究共 9 例患兒報道了腹瀉癥狀（11.8%，9/76）。而青少年感染 SARS 的臨床表現與成人接近。最常見的癥狀是發燒、寒戰、肌痛、頭痛和頭暈。青少年、兒童感染 SARS 的臨床癥狀相比成人較溫和，病程較短（住院時間 6～24 天）。
表6
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的臨床表現（例，%）
2.4.2 實驗室檢查和影像學檢查
青少年、兒童感染 SARS 的實驗室檢查和影像學檢查結果見表 7。
表7
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的實驗室及影像學檢查（例，%）
血液檢查最常見外周血淋巴細胞減低（65.7%，44/67），其次為 LDH 升高（64.7%，22/34）。ALT 升高（12.7%，8/63）、AST 升高（26.7%，8/30）和 D-二聚體升高（16.7%，5/30）在 SARS 感染兒童中并不常見。SARS-CoV 的 RT-PCR 檢測陽性病例為 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗體陽性病例占 92.9%（13/14）。影像學檢查結果顯示，SARS 感染兒童的肺部出現不同程度的單側或雙側不對稱局灶性浸潤性陰影。經胸片或 CT 檢查顯示：約 70.8%（51/72）患兒存在單側病變，29.2%（21/72）存在雙側病變。
2.4.3 治療措施及結局
青少年、兒童感染 SARS 的治療措施及結局見表 8。抗病毒藥物利巴韋林使用率為 71.4%（25/35），激素使用率為 37.1%（13/35）。僅 1 例嬰兒感染 SARS 病例使用過機械通氣并在 ICU 中治療。所有 81 例 SARS 兒童感染者均治愈出院，未出現死亡病例。
表8
嬰兒、兒童、青少年感染 SARS 的治療與預后（例，%）
2.5 孕婦感染 SARS 分析
2.5.1 臨床表現
孕婦感染 SARS 的臨床表現見表 9。19 例患者以發熱（19/19，100%）和咳嗽（15/19，78.9%）為主，其次為咽痛、畏寒、流涕和身體不適感等，呼吸急促或呼吸困難出現比例為 36.8%（7/19），腹瀉癥狀也有報道（17.6%，3/17）[15, 16]。
表9
孕產婦感染 SARS 的臨床表現（例，%）
2.5.2 實驗室檢查和影像學檢查
孕產婦實驗室檢查表現為血小板減少、淋巴細胞減少和肝酶異常的比例分別為 38.9%（7/18）、61.1%（11/18）和 50%（3/6）。孕婦 SARS-CoV 抗體陽性達 93.3%（14/15），SARS-CoV 核酸陽性率為 50%（8/16）。影像學檢查顯示所有孕婦肺部均有病毒性肺炎改變（表 10）。
表10
孕產婦感染 SARS 的實驗室和影像檢查（例，%）
2.5.3 治療措施和結局
孕產婦的治療措施和結局見表 11。抗病毒藥物利巴韋林使用率 84.6%（11/13），激素使用率 72.2%（13/18）。孕產婦中重癥患者（ICU）比例為 36.8%（7/19），使用過機械通氣有 26.3%（5/19）。19 例孕產婦病例中報道了 3 例死亡（15.8%，3/19），2 例死于呼吸衰竭，1 例患者死于繼發耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌性肺炎[15]。其中孕早期感染死亡 1 例（11.1%，1/9），孕中晚期感染死亡 2 例（20.0%，2/10）。孕早、中期自然流產率 40%（4/10），人工流產率 20%（2/10），死胎發生率 10%（1/10）。
表11
孕產婦感染 SARS 的治療及預后（例，%）
2.5.4 妊娠結局
19 例患者中最終有 12 例產婦分娩。其中 2 例雙胎妊娠，共分娩活產新生兒 13 例，死胎 1 例，剖宮產率為 75%（9/12）。胎兒宮內窘迫 6 例（46.2%，6/13），早產 7 例（53.8%，7/13），其中 26 周超早產 1 例，28～32 周極早產 4 例，33 周早產 2 例。宮內發育遲緩 3 例（23.1%，3/13）。所有 13 例嬰兒母生后均未被確診為 SARS 感染。
2.6 SARS 孕婦所產新生兒的臨床特點
結果見表 12。4 個 SARS 孕產婦感染研究報道的 14 例新生兒（廣州 7 例、香港 5 例、美國 1 例和加拿大 1 例）均未確診為 SARS 感染；且無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明存在 SARS-CoV 感染，觀察后全部出院。
表12
SARS 孕婦所分娩新生兒臨床特點（例，%）
香港的 5 例新生兒徹底篩查冠狀病毒，胎盤、臍帶血、羊水、血液、腦脊液、呼吸道分泌物、洗胃液和排泄物 SARS-CoV 核酸檢測結果均為陰性。雖然所有新生兒血液中 SARS-CoV 抗體 IgG 均陽性，但急性和恢復期血清的滴度并無顯著（4 倍）增加。① 病例 1：孕 28 周，出生 48 小時因腹脹和呼吸窘迫加重行開腹手術，經驗性給予利巴韋林治療，后證實為壞死性小腸結腸炎。患兒恢復過程中出現支氣管肺發育不良，使用地塞米松治療后第 25 天成功拔管，可通過胃管進行全腸道喂養。切除的回腸病檢未發現 SARS 病毒。② 病例 2：孕 26 周，出生后患有輕度呼吸窘迫綜合征，生后第 3 天因腹脹和呼吸窘迫行手術治療，預防 SARS 感染經驗性使用利巴韋林，后證實為消化道穿孔。住院治療 45 天后停止機械通氣和吸氧。手術切除的空腸組織病檢未發現 SARS 病毒感染。③ 病例 3：孕 32 周，住院第 12 天出現發熱，給予廣譜抗生素和利巴韋林治療，胸片檢查正常，后來考慮為環境因素所致。④ 病例 4 和病例 5：孕 33 周和 37 周分別在住院 5 周和 3 周后出院，無特殊并發癥出現，胸片檢查正常，未使用利巴韋林[19]。病例 1 和病例 2 的腸穿孔與病毒感染無關，可能與胎兒宮內窘迫，孕母出現急性缺氧、胎盤供血不足有關；但不排除大劑量激素沖擊治療也可能對胎兒造成影響。
我國廣州 7 例新生兒咽拭子 SARS-CoV 的 RT-PCR 檢測結果均為陰性，4 例 SARS-CoV IgG 抗體陽性（4/7，57.1%），其中 2 例取臍血檢測，5 例取股靜脈血檢測。7 例患兒全部康復出院。3 例為早產兒（雙胎胎齡 31+5，另一單胎為 33+6），其中 1 例早產兒出現胎兒生長受限，隨訪 6 月后已達追趕生長。其母親在孕 16+2周時 SARS 治愈出院，孕 23 周發現雙胎之一死亡。可能與免疫因素引起的胎盤發育不良有關，與 SARS 感染不一定有直接關系。2 例早產兒住院期間出現短暫性呼吸暫停，經頭罩高流量吸氧后改善[20]。有 75% 新生兒（9/12）SARS-CoV IgG 抗體陽性，但急性和恢復期血清的滴度并無顯著（4 倍）增加。
3 討論
3.1 SARS 感染兒童臨床特征和預后
冠狀病毒感染其實并不陌生，根據血清流行病學調查，不同人群中的普通感冒有 5%～30% 由冠狀病毒引起。世界各地報道冠狀病毒感染主要發生在冬季和早春。5～9 歲兒童中約 50% 有冠狀病毒抗體，一般隱性感染和亞臨床表現較常見，重癥感染很少。人群常見的冠狀病毒有 229E 型、OC43 型、NL63 型和 HKU1 型。有研究報道在兒童呼吸道感染中約有 6% 的患兒檢測出冠狀病毒感染[21]。SARS 和 MERS 病毒均是 21 世紀引起人群大規模感染的新型冠狀病毒。一個關于 MERS 的系統評價顯示，14 例患兒有 2 例死亡，兒童感染病例可能僅占全體患病人群的 2%。2010 年 3 月至 9 月期間，約旦對 2 歲以下患急性呼吸道癥狀和發燒兒童進行了 MERS-CoV 檢測，全部 474 例受檢患兒均為陰性[22]。2019 年 12 月引起 COVID-19 的 SARS-CoV-2 和 SARS 類似，均通過飛沫在人上呼吸道吸附，在下呼吸道侵入人體細胞復制和感染。最新研究表明：SARS-CoV-2 通過與人肺泡上皮細胞 ACEⅡ 結合，除直接導致細胞壞死和引起炎癥外，還可干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統[23]，使得高血壓、糖尿病、冠心病等代謝病人群成為 COVID-19 易感和高危人群。武漢金銀潭醫院最早收治的 99 例患者的臨床特點顯示：患者平均年齡 55.5 歲，51% 的感染者合并多種慢性疾病[24]。而對兒童和孕婦 SARS-CoV-2 感染，現有報道顯示此類人群發病總數偏少。這可能與不同類型的冠狀病毒致病機制相關，也可能與如 ACEⅡ 這些病毒功能性受體的基因多態性有關，尚需進一步研究、論證。
目前，最新關于 SARS-CoV-2 感染 100 余例兒童的報告顯示，發熱（89/117,76.1%）和咳嗽為較常見的臨床癥狀，流涕、咽痛、乏力和腹瀉等也有表現。從臨床癥狀上比較，SARS 和 SARS-CoV-2 在兒童身上較為相似[4]。重癥患兒可能出現肝酶異常和凝血功能紊亂。一個對中國 1 000 余例 SARS-CoV-2 患者臨床特征分析中，僅報告了 9 例兒童 COVID-19（0.9%），兒童重癥患者僅有 1 例，且無不良結局出現[25]。本系統評價結果顯示，2003 年 SARS-CoV 的核酸檢測陽性病例僅 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗體陽性病例占 92.9%（13/14），特別是一代 SARS 核酸檢測試劑在兒童病例上可能敏感性和特異性都不夠。SARS-CoV 核酸和抗體檢測結果都與起病時間、試劑、用藥密切相關。有研究認為，SARS-CoV 核酸檢測時間一般為發病 5～7 天，而 SARS-CoV 抗體則可持續存在數月。但確診為 SARS 患兒的 SARS-CoV 特異性 IgG 抗體陽性率明顯低于確診為 SARS 的成人患者，提示流行期間相當部分兒童 SARS 實際上由其他呼吸道病毒感染所致[26]。與成人 SARS 接觸的兒童病例中，有一部分 SARS 抗體為陽性但并未發病，提示可能存在 SARS-CoV 的隱性感染。值得注意的是，在嬰兒病例中糞便檢測發現 SARS 病毒核酸陽性[12]。對于新型冠狀病毒肺炎重癥可疑患兒病毒核酸檢測出現陰性的情況，應重復檢測或者對下呼吸道樣本如支氣管肺泡灌洗液及排泄物、血清進行篩查[4]。已推廣使用的 SARS 診斷試劑對兒童 SARS 診斷的準確性還需進一步驗證，兒童感染 SARS-CoV 時病毒載量是否少于成人也有待研究。
此外，影像學檢查尤其是 CT 檢查可作為診斷兒童 SARS 感染的重要標準之一。目前關于新型冠狀病毒感染兒童的影像學資料顯示，疾病初期為單側局灶性病變，表現為斑片狀或者磨玻璃樣改變；進展期則有病灶或者感染面積增多、擴大；重癥病例顯示雙肺彌漫性改變；但在成人重癥病例中常出現的“白肺”在兒童患者身上并不常見[4]。
本次研究發現，對 SARS 病毒感染目前尚無有效治療手段。不同地區和國家用藥存在明顯差異，對使用利巴韋林、激素和丙種球蛋白尚存很大爭議，故無法系統評價治療措施的有效性和安全性。但 7 篇文獻報道的 81 例兒童 SARS 病例全部恢復出院，未報告有死亡病例。相比成人患者，患兒臨床表現和重癥比例都偏輕，預后相對較好。尚無法據此判斷重癥患兒的高危因素。SARS 感染是否對兒童產生長期負面影響未有報告。有研究顯示，感染 SARS 后 90% 以上兒童肺功能仍正常。但也有研究顯示部分患兒在患病后 6 個月和 15 個月的攜氧能力受到損害[27]。Yu 等[28]認為兒童在患病后 36 個月的有氧鍛煉能力相比患病后 6 個月和 15 個月有所提高，但與其他未患病的兒童相比攜氧能力仍存差距。
目前，關于 COVID-19 兒童的治療，已有最新專家共識建議采用隔離、一般治療、對癥支持治療、抗病毒治療及其他藥物如糖皮質激素和免疫球蛋白和呼吸機支持技術等[29]，但目前尚無病例報告證實療效，且患兒長期肺功能情況也需要后續隨訪獲取。
3.2 孕產婦感染 SARS 臨床特征和預后
孕產婦感染 SARS 的主要臨床癥狀與普通成人類似。外周血白細胞、淋巴細胞和血小板數量在妊娠期可能也有變化。全身循環血量增加也會導致肺紋理增粗等影像學改變。如何鑒別這些生理性改變與 SARS 感染的區別是診斷孕婦 SARS 的重點。最新報道顯示，COVID-19 孕婦入院檢查可表現為心肌酶和肝酶異常，并未出現發熱癥狀[30]。
妊娠期患者對 SARS 等冠狀病毒的治療仍存爭議，在處理此類患者時需充分評價獲益和風險，早期識別高危產婦、積極治療，并適當放寬剖宮產指征。僅見一個研究報道了 3 例 SARS 孕產婦死亡，我們無法據此對 2002 年爆發的 SARS 整體孕產婦死亡率做出判斷。但有 1/3 的孕婦感染者屬于重癥病例這一事實應該引起我們重視。妊娠不同時期感染 SARS 對妊娠結局影響不同，10 例孕產婦為孕早、中期感染（死亡 1 例），9 例為孕晚期感染（2 例在分娩后死于 SARS 感染），孕早期感染 SARS 孕產婦妊娠結局相對較差。妊娠早期 SARS 感染孕婦的自然流產比例為 44.4%（4/9）。導致流產的原因包括：呼吸衰竭和低氧血癥可能會干擾子宮胎盤血流；利巴韋林可能存在藥物副作用；但不太可能因病毒的直接作用導致流產。此外，有 2 例孕婦患者因使用了利巴韋林，擔心藥物副作用對胎兒造成不良影響，在妊娠早期選擇主動終止妊娠。有 1 例胎死宮內（10%，1/10）。僅 2 例孕早期感染產婦最終分娩：1 例雙胎，雙胎之一 23 周宮內死亡，雙胎之二早產分娩；1 例足月分娩。
對于胎兒宮內發育遲緩（23.1%，3/13），其原因可能不是繼發于先天性 SARS-CoV 感染，可能與母親產前長期使用大劑量全身皮質類固醇或抗病毒藥物和/或嚴重的母體衰弱性疾病對胎兒正常生長的影響有關。我國香港地區研究報告了 5 例新生兒的母親服用了可能致畸的利巴韋林，但未發生任何嚴重的先天性畸形。IgG 抗體是孕期通過母體胎盤獲得，但新生兒并未感染；對胎盤、臍帶血、羊水 SARS-CoV 核酸檢測結果均為陰性，以上證據支持 SARS 并無母嬰垂直傳播。據分析，孕婦體內產生的 SARS 抗體及感染后的積極治療對胎兒可能起到一定保護性作用。本系統評價提示孕婦患 SARS 后的風險比一般人群更高。鑒于此，在此次 COVID-19 流行期間，我們要特別關注孕產婦感染 SARS-CoV-2 后發展為重癥與不良結局的風險[31]。
3.3 SARS 孕產婦所產新生兒的自然結局
目前尚無證據顯示 SARS 病毒具有母嬰垂直傳播能力，但我們仍需警惕和關注 SARS-CoV-2 是否具有母嬰垂直傳播能力。上述 14 例新生兒均未確診為 SARS 感染，且無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明 SARS-CoV 感染，全部恢復出院。針對此次 SARS-CoV-2 感染，有研究顯示 9 例孕婦產下的 10 例（含 1 例雙胎）新生兒在生后 1～9 天經咽拭子核酸檢測結果為陰性，但因未在生后及時采集臍血、羊水等樣本進行檢測，原作者分析仍可能存在一定的假陰性結果。10 例新生兒中 60%（6/10）為早產兒，60%（6/10）新生兒出現呼吸窘迫，40%（4/10）出現消化道癥狀，2 例出現發熱癥狀。5 例新生兒治愈出院，4 例仍在住院治療，病情平穩。1 例孕 34+5周早產兒因頑固性休克于住院第 9 天死亡。所有新生兒均未使用抗病毒藥物治療[32]。已有報道提示武漢 1 例 17 天新生兒出現發熱，咽拭子病毒核酸檢測陽性，同時家中母親和月嫂是感染者。因此對新生兒和嬰兒群體，還應特別注意病毒水平傳播風險，包括社區獲得感染和醫院內感染問題[33]。
綜上所述，兒童、青少年感染 SARS 的臨床癥狀與成人患者相似，部分患兒以消化道癥狀如腹瀉、嘔吐、食欲減退作為首發表現。嬰兒感染 SARS 可表現為呼吸急促、發紺、腹脹等。患兒病毒核酸檢測應與實驗室檢查、影像學檢查結合提高診斷準確性，并需長期隨訪該部分患兒的肺功能情況。部分新生兒出現宮內發育遲緩的原因需要進一步研究查明，未來在臨床治療孕產婦、新生兒人群時應謹慎考慮，充分評估治療方案的獲益和風險。目前尚無證據顯示 SARS 病毒具有母嬰垂直傳播能力。
