引用本文： 郭陽, 郭冠一, 曹雪杉. 隊列多重隨機對照試驗的現狀分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(12): 1470-1476. doi: 10.7507/1672-2531.201908030 復制
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）因采用嚴格的隨機化設計，最大限度平衡了組間混雜因素，減少了偏倚影響，被視為干預措施效果評價研究設計的“金標準”。經典的 RCT 通常為解釋性臨床試驗，即衡量一種干預措施在理想的試驗條件下對嚴格符合受試條件的研究對象的干預效能，故在實施和結論解釋過程中存在一定的局限性。在臨床實踐中，因為真實世界環境與理想試驗條件差異性，衍生出了實用性臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT），即衡量一種干預措施在日常臨床實踐中的效果，具有代表性好、外推性好、樣本量大和隨訪時間長等特點[1]。于 2010 年首次提出的隊列多重隨機對照試驗（cohort multiple randomized controlled trial，cmRCT）是 PCT 的一種衍生設計，其作為新興的實用性臨床試驗設計方法，目前 cmRCT 方法學和實施情況尚未進行過全面評價。本文將采用系統評價的方法對 cmRCT 的起源發展及應用現狀進行總結。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 使用 cmRCT 研究設計進行的原始研究；② 針對 cmRCT 研究設計相關的方法學研究；③ 與 cmRCT 研究設計相關的綜述文獻。
1.1.2 排除標準
① 非人群研究；② 非中和英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于 cmRCT 相關的研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 9 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索策略采取主題詞和自由詞相結合的方式。由于 cmRCT 尚無公認的中文譯名，故在中文數據庫的檢索策略采用 cmRCT 名稱中的“隊列”及“隨機對照試驗”作為關鍵詞進行檢索，以提高查全率。英文檢索詞包括：cohort multiple randomised controlled trial、cmRCT 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 方法學質量評價的關鍵要素；③ cmRCT 研究類型、項目、涉及病種等。
1.4 納入原始研究的方法學質量評價
由 2 名評價員按照 Jadad 量表對所納入的 RCT 進行方法學質量評價[2]。該量表從隨機方案、盲法、退出與失訪三個方面對 RCT 進行評價，采用 0～5 分計分法，2 分及以下為低質量，3 分及以上為高質量。本研究未采用 Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價，只重點評估隨機、分配隱藏和盲法三個重要部分。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 853 篇。經逐步篩選后，最終納入 21 篇文獻，其中有 5 篇為原始研究，有 16 篇方法學文章，均為國外學者發表的英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。5 篇 cmRCT 原始研究的方法學質量評價結果見表 2，僅 1 篇文獻為低質量（2 分）[3]，其余 4 篇文獻均為高質量（5 分）[4-7]。
表1
納入研究的基本特征
表2
cmRCT 的方法學質量評價結果
2.3 cmRCT 簡介
經典 RCT 研究在實施和結論解釋過程中存在一定的局限性，如研究對象招募較慢、隨機分組的倫理學問題、研究對象的偏好問題、結論的外推問題等。因此，cmRCT 研究設計應運而生，其在既有隊列的基礎上進行了隨機對照試驗，具體實施步驟包括[8]：① 確定基礎隊列，cmRCT 以現有大隊列為基礎，基礎隊列需滿足條件包括：人群足夠大、隊列資料包含相關研究信息、能夠規律和長期隨訪。② 入選研究對象，根據研究目的制定納入及排除標準，篩選合格研究對象。③ 采用多階段知情同意，在此階段（第一階段），即在合格的研究對象參加 cmRCT 之前，詢問研究對象是否同意采集其信息。若不同意，則其不參加研究；若同意，則繼續詢問其是否同意進行隨機化分組。若同意隨機分組，則進入下一階段；反之，則該研究對象僅進入大隊列中，但并不參加該 cmRCT[9]。④ 隨機選擇干預對象，針對同意參與隨機分組的研究對象，隨機將部分研究對象分到干預組；在此階段（第二階段），詢問被隨機選中的研究對象是否同意接受干預，若同意，則進入到干預組；反之則不進行干預。未被隨機選中的研究對象無需進行該階段的知情同意。⑤ 確定對照組，因除干預組之外的研究對象均不接受干預而接受常規治療，將其作為對照組；至此該研究設計完成。⑥ 研究結束，最后階段（第三階段）的知情同意在該項 cmRCT 研究結束時進行，需對所有參與該項隊列的研究對象進行（包括僅進入大隊列，但并不參加該 cmRCT 的人），告知研究結束及研究結果（圖 2 A）。
圖2
cmRCT 研究設計示意圖
a：cmRCT 的實施流程及多階段知情同意過程；b：同一隊列中實施多個 cmRCT 研究示意圖；*：指多階段知情同意。
cmRCT 研究設計具有人群代表性較好、結論外推性好、干預組和對照組可比性高以及同一隊列中可進行多項 cmRCT 研究等優點，但同時也表現出不宜實施盲法、不宜采用安慰劑對照等缺點。基于以上優缺點，cmRCT 研究設計更適用于慢性病研究、個體化治療研究，不適用于短病程疾病研究、盲法設計研究、安慰劑對照研究等，cmRCT 研究設計的適用情況見表 3。
表3
cmRCT 研究設計的適用情況
2.4 cmRCT 起源發展
cmRCT 的概念最早由英國謝菲爾德大學的 Relton 教授團隊提出[10]，論文發表在 2010 年的 BMJ 上[8]。隨后多個團隊針對 cmRCT 研究設計和實施過程等方面進行了研究，不斷推動 cmRCT 發展。2015 年，英國利茲大學的 Clegg 教授團隊與 Relton 教授合作，闡述了 cmRCT 在老年人群骨折、跌倒、抑郁等研究中應用的優勢及實例，以及潛在的不足[11]。同年，荷蘭馬斯特里赫特大學的 Lambin 教授團隊簡述了 cmRCT 在內的兩類研究方法在現代循證醫學領域的應用價值[12]。2016 年，包括 Relton 教授在內的多名荷蘭、英國學者于 Epidemiology 發表短篇報道，提出應用于 cmRCT 的多階段知情同意，完善了 cmRCT 研究的實施過程[9]。2017 年，有兩篇針對 cmRCT 的綜述發表，分別探討了 cmRCT 設計的優缺點[13]、有效性、統計學分析方法選擇問題[14]。另外，有 4 項研究采用模擬試驗等方法，對 cmRCT 的可行性、偏倚、統計學效能等方面進行了檢驗，進一步闡釋了該研究設計的優點及不足[15-18]。
2.5 cmRCT 應用現狀
雖然自 cmRCT 研究設計被提出已近十年，不斷有試驗性研究探索該研究設計方法，但 cmRCT 研究并未呈現出井噴趨勢。目前已發表論文多為方法學文章，已完成的原始研究僅 5 篇，采用 cmRCT 研究設計的研究結果尚待發表。對于這些研究開展的地區，多在歐洲，由英國、荷蘭兩國主導。在我國尚未發表采用 cmRCT 研究設計進行的原始研究文章、相關方法學文章以及綜述等。目前，cmRCT 研究設計多應用于慢性病的研究，如腫瘤、老年疾病、精神疾病和肥胖等。從已發表文章可以看出，同一項隊列有多個 cmRCT 進行，體現出 cmRCT 的多重性特點（圖 2 B）[3, 19, 20]。
3 討論
本文全面收集已發表的 cmRCT 相關文章，對 cmRCT 的起源發展及應用現狀進行了綜合分析。本研究結果顯示，cmRCT 自 2010 年提出以來得到了持續發展和應用，目前多應用于英國、荷蘭的慢性病研究，中國尚未開展相關研究。
RCT 作為干預性研究設計的“金標準”存在一些不足，其中很重要的一點在于其研究對象的代表性往往不能代表臨床實踐中的患者。RCT 的研究對象選擇嚴格，往往將具有某些特征的患者（如孕婦）排除在外，在臨床實踐中嚴重缺乏這部分患者的循證證據，即 RCT 的外推性受限；而真實環境中往往正是這類患者，在實際臨床診療中最需要循證證據做出臨床決策。cmRCT 作為 PCT 的一種衍生類型，可在一定程度上克服 RCT 結論外推受限的局限性，為更多患者提供循證證據，更好地幫助醫療決策的制定[14]。
cmRCT 在現有隊列的基礎上進行，尤為適合在大型隊列中開展。在近 20 年來，以超大樣本規模、多結局為特點的超大規模隊列研究[35]得到了快速發展，如美國的 Nurses’ Health Study[36]、日本的 Japan Collaborative Cohort Study（JACC Study）[37]等，樣本規模均超過 10 萬。由于對人類復雜性疾病病因研究的客觀需求，超大規模隊列將繼續發展。我國的各流行病學研究團隊也在開展組建超大規模隊列的相關工作。在此大背景下，cmRCT 作為隊列研究和 RCT 的結合，應在中國得到進一步的應用和發展。
本文結果顯示，目前尚無 cmRCT 相關中文論文發表，也未見在中國開展相關研究。而我國人口眾多，具備組建隊列的優勢；地域范圍廣，人群差異大，適合在隊列基礎上開展多病種、多地區的 cmRCT 研究。因此，我國學者可考慮在我國人群中采取 cmRCT 的研究設計，開展相關大樣本的臨床、社區研究，為我國疾病防治提供更多循證醫學證據。
本研究的局限性：① 僅納入公開發表的文章，可能有尚未發表的研究采用 cmRCT 研究設計，但未被納入；② 因研究者的語言限制，僅檢索和納入了英文和中文文章，可能有采用 cmRCT 開展的研究使用其他語種發表，因此本研究可能遺漏了部分相關的非中、英文文獻。
綜上所述，cmRCT 自提出以來在方法學和實施方面得到了持續的發展與應用。目前 cmRCT 多應用于英國、荷蘭的慢性病研究，尚無中國研究開展。我國學者可考慮采取 cmRCT 設計進行基于中國人群的大樣本研究，為疾病防治提供更多證據。
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）因采用嚴格的隨機化設計，最大限度平衡了組間混雜因素，減少了偏倚影響，被視為干預措施效果評價研究設計的“金標準”。經典的 RCT 通常為解釋性臨床試驗，即衡量一種干預措施在理想的試驗條件下對嚴格符合受試條件的研究對象的干預效能，故在實施和結論解釋過程中存在一定的局限性。在臨床實踐中，因為真實世界環境與理想試驗條件差異性，衍生出了實用性臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT），即衡量一種干預措施在日常臨床實踐中的效果，具有代表性好、外推性好、樣本量大和隨訪時間長等特點[1]。于 2010 年首次提出的隊列多重隨機對照試驗（cohort multiple randomized controlled trial，cmRCT）是 PCT 的一種衍生設計，其作為新興的實用性臨床試驗設計方法，目前 cmRCT 方法學和實施情況尚未進行過全面評價。本文將采用系統評價的方法對 cmRCT 的起源發展及應用現狀進行總結。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 使用 cmRCT 研究設計進行的原始研究；② 針對 cmRCT 研究設計相關的方法學研究；③ 與 cmRCT 研究設計相關的綜述文獻。
1.1.2 排除標準
① 非人群研究；② 非中和英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于 cmRCT 相關的研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 9 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索策略采取主題詞和自由詞相結合的方式。由于 cmRCT 尚無公認的中文譯名，故在中文數據庫的檢索策略采用 cmRCT 名稱中的“隊列”及“隨機對照試驗”作為關鍵詞進行檢索，以提高查全率。英文檢索詞包括：cohort multiple randomised controlled trial、cmRCT 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 方法學質量評價的關鍵要素；③ cmRCT 研究類型、項目、涉及病種等。
1.4 納入原始研究的方法學質量評價
由 2 名評價員按照 Jadad 量表對所納入的 RCT 進行方法學質量評價[2]。該量表從隨機方案、盲法、退出與失訪三個方面對 RCT 進行評價，采用 0～5 分計分法，2 分及以下為低質量，3 分及以上為高質量。本研究未采用 Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價，只重點評估隨機、分配隱藏和盲法三個重要部分。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 853 篇。經逐步篩選后，最終納入 21 篇文獻，其中有 5 篇為原始研究，有 16 篇方法學文章，均為國外學者發表的英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果
納入研究的基本特征見表 1。5 篇 cmRCT 原始研究的方法學質量評價結果見表 2，僅 1 篇文獻為低質量（2 分）[3]，其余 4 篇文獻均為高質量（5 分）[4-7]。
表1
納入研究的基本特征
表2
cmRCT 的方法學質量評價結果
2.3 cmRCT 簡介
經典 RCT 研究在實施和結論解釋過程中存在一定的局限性，如研究對象招募較慢、隨機分組的倫理學問題、研究對象的偏好問題、結論的外推問題等。因此，cmRCT 研究設計應運而生，其在既有隊列的基礎上進行了隨機對照試驗，具體實施步驟包括[8]：① 確定基礎隊列，cmRCT 以現有大隊列為基礎，基礎隊列需滿足條件包括：人群足夠大、隊列資料包含相關研究信息、能夠規律和長期隨訪。② 入選研究對象，根據研究目的制定納入及排除標準，篩選合格研究對象。③ 采用多階段知情同意，在此階段（第一階段），即在合格的研究對象參加 cmRCT 之前，詢問研究對象是否同意采集其信息。若不同意，則其不參加研究；若同意，則繼續詢問其是否同意進行隨機化分組。若同意隨機分組，則進入下一階段；反之，則該研究對象僅進入大隊列中，但并不參加該 cmRCT[9]。④ 隨機選擇干預對象，針對同意參與隨機分組的研究對象，隨機將部分研究對象分到干預組；在此階段（第二階段），詢問被隨機選中的研究對象是否同意接受干預，若同意，則進入到干預組；反之則不進行干預。未被隨機選中的研究對象無需進行該階段的知情同意。⑤ 確定對照組，因除干預組之外的研究對象均不接受干預而接受常規治療，將其作為對照組；至此該研究設計完成。⑥ 研究結束，最后階段（第三階段）的知情同意在該項 cmRCT 研究結束時進行，需對所有參與該項隊列的研究對象進行（包括僅進入大隊列，但并不參加該 cmRCT 的人），告知研究結束及研究結果（圖 2 A）。
圖2
cmRCT 研究設計示意圖
a：cmRCT 的實施流程及多階段知情同意過程；b：同一隊列中實施多個 cmRCT 研究示意圖；*：指多階段知情同意。
cmRCT 研究設計具有人群代表性較好、結論外推性好、干預組和對照組可比性高以及同一隊列中可進行多項 cmRCT 研究等優點，但同時也表現出不宜實施盲法、不宜采用安慰劑對照等缺點。基于以上優缺點，cmRCT 研究設計更適用于慢性病研究、個體化治療研究，不適用于短病程疾病研究、盲法設計研究、安慰劑對照研究等，cmRCT 研究設計的適用情況見表 3。
表3
cmRCT 研究設計的適用情況
2.4 cmRCT 起源發展
cmRCT 的概念最早由英國謝菲爾德大學的 Relton 教授團隊提出[10]，論文發表在 2010 年的 BMJ 上[8]。隨后多個團隊針對 cmRCT 研究設計和實施過程等方面進行了研究，不斷推動 cmRCT 發展。2015 年，英國利茲大學的 Clegg 教授團隊與 Relton 教授合作，闡述了 cmRCT 在老年人群骨折、跌倒、抑郁等研究中應用的優勢及實例，以及潛在的不足[11]。同年，荷蘭馬斯特里赫特大學的 Lambin 教授團隊簡述了 cmRCT 在內的兩類研究方法在現代循證醫學領域的應用價值[12]。2016 年，包括 Relton 教授在內的多名荷蘭、英國學者于 Epidemiology 發表短篇報道，提出應用于 cmRCT 的多階段知情同意，完善了 cmRCT 研究的實施過程[9]。2017 年，有兩篇針對 cmRCT 的綜述發表，分別探討了 cmRCT 設計的優缺點[13]、有效性、統計學分析方法選擇問題[14]。另外，有 4 項研究采用模擬試驗等方法，對 cmRCT 的可行性、偏倚、統計學效能等方面進行了檢驗，進一步闡釋了該研究設計的優點及不足[15-18]。
2.5 cmRCT 應用現狀
雖然自 cmRCT 研究設計被提出已近十年，不斷有試驗性研究探索該研究設計方法，但 cmRCT 研究并未呈現出井噴趨勢。目前已發表論文多為方法學文章，已完成的原始研究僅 5 篇，采用 cmRCT 研究設計的研究結果尚待發表。對于這些研究開展的地區，多在歐洲，由英國、荷蘭兩國主導。在我國尚未發表采用 cmRCT 研究設計進行的原始研究文章、相關方法學文章以及綜述等。目前，cmRCT 研究設計多應用于慢性病的研究，如腫瘤、老年疾病、精神疾病和肥胖等。從已發表文章可以看出，同一項隊列有多個 cmRCT 進行，體現出 cmRCT 的多重性特點（圖 2 B）[3, 19, 20]。
3 討論
本文全面收集已發表的 cmRCT 相關文章，對 cmRCT 的起源發展及應用現狀進行了綜合分析。本研究結果顯示，cmRCT 自 2010 年提出以來得到了持續發展和應用，目前多應用于英國、荷蘭的慢性病研究，中國尚未開展相關研究。
RCT 作為干預性研究設計的“金標準”存在一些不足，其中很重要的一點在于其研究對象的代表性往往不能代表臨床實踐中的患者。RCT 的研究對象選擇嚴格，往往將具有某些特征的患者（如孕婦）排除在外，在臨床實踐中嚴重缺乏這部分患者的循證證據，即 RCT 的外推性受限；而真實環境中往往正是這類患者，在實際臨床診療中最需要循證證據做出臨床決策。cmRCT 作為 PCT 的一種衍生類型，可在一定程度上克服 RCT 結論外推受限的局限性，為更多患者提供循證證據，更好地幫助醫療決策的制定[14]。
cmRCT 在現有隊列的基礎上進行，尤為適合在大型隊列中開展。在近 20 年來，以超大樣本規模、多結局為特點的超大規模隊列研究[35]得到了快速發展，如美國的 Nurses’ Health Study[36]、日本的 Japan Collaborative Cohort Study（JACC Study）[37]等，樣本規模均超過 10 萬。由于對人類復雜性疾病病因研究的客觀需求，超大規模隊列將繼續發展。我國的各流行病學研究團隊也在開展組建超大規模隊列的相關工作。在此大背景下，cmRCT 作為隊列研究和 RCT 的結合，應在中國得到進一步的應用和發展。
本文結果顯示，目前尚無 cmRCT 相關中文論文發表，也未見在中國開展相關研究。而我國人口眾多，具備組建隊列的優勢；地域范圍廣，人群差異大，適合在隊列基礎上開展多病種、多地區的 cmRCT 研究。因此，我國學者可考慮在我國人群中采取 cmRCT 的研究設計，開展相關大樣本的臨床、社區研究，為我國疾病防治提供更多循證醫學證據。
本研究的局限性：① 僅納入公開發表的文章，可能有尚未發表的研究采用 cmRCT 研究設計，但未被納入；② 因研究者的語言限制，僅檢索和納入了英文和中文文章，可能有采用 cmRCT 開展的研究使用其他語種發表，因此本研究可能遺漏了部分相關的非中、英文文獻。
綜上所述，cmRCT 自提出以來在方法學和實施方面得到了持續的發展與應用。目前 cmRCT 多應用于英國、荷蘭的慢性病研究，尚無中國研究開展。我國學者可考慮采取 cmRCT 設計進行基于中國人群的大樣本研究，為疾病防治提供更多證據。
