目前國內與中醫藥相關指南數量增加迅速，但質量不高且缺少與中成藥相關的指南。針對中醫藥理論體系和中成藥的特性，我們建議：中成藥標準化指南需循證選題、保證選題的科學性；明確共性問題；正確理解證據強度與臨床推薦；吸收優勢單位、專家團隊加盟；注意疾病譜和臨床特點的變化趨勢及新技術、新方法和新模式帶來的影響；非共識的少數專家意見應注意意見內容及專家提供的證據和理由；堅持質量第一、速度第二。
引用本文： 喻佳潔, 高學敏, 李平, 李磊, 嚴美花, 李幼平. 中成藥標準化指南制訂的思考與建議：以慢性腎臟病為例. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(12): 1477-1480. doi: 10.7507/1672-2531.201811001 復制
臨床實踐指南是臨床高質量證據向臨床實踐轉化的重要工具，在指導臨床治療和改善臨床結局中至關重要。1990 年，美國醫學科學院首次定義臨床實踐指南：針對特定的臨床情況，系統制訂的幫助醫務人員和患者做出恰當處理的指導性建議（推薦意見）[1]。2011 年，美國醫學科學院更新指南定義：基于系統評價的證據和平衡了不同干預措施的利弊，在此基礎上形成的能為患者提供最佳保健服務的推薦意見[2]。
1 中醫藥相關臨床實踐指南制訂的現狀
近年來，我國臨床實踐指南發布數量增長迅速，2016 年我國年發布指南數已超過 100 部[3]，中醫藥臨床指南是重要組成部分。陳耀龍等[4]采用 AGREE Ⅱ評價截止 2015 年底我國中醫藥臨床指南的質量，共納入 115 篇中醫藥臨床指南（期刊發表 87 篇、專著出版 28 篇），其中 98 篇（85%）與診療相關，96 篇（83%）由學會和中國中醫科學院牽頭編寫，30 篇（26%）提及采用循證醫學方法制訂指南。該研究發現：① 國內中醫藥臨床指南的整體方法學質量不佳，尤其在編輯獨立性和應用性上；② 不同制訂單位和不同類型的指南得分差異較大，中醫科學院和學會制訂的指南質量普遍高于其他機構制訂的指南，防治類型的指南得分高于其他類型，運用循證醫學方法制訂的指南得分高于未提及循證制訂的指南。
受證據質量低和中醫藥理論體系的特殊影響，目前國內多數中醫藥指南仍采用共識為主的方法，對循證醫學方法使用較少。但要實現中國中醫藥的現代化和國際化需要也必須采用國際公認的方法學和標準去重新認識和解釋中醫藥，用國際公認的學術語言和理論，幫助中醫走出國門。作為中醫藥的重要組成部分，中成藥應率先開展標準化指南的研究工作。
2 中成藥標準化指南的思考與探索
2.1 中成藥標準化指南的使用對象
中醫藥領域有其鮮明的特點，基于中醫理論體系制訂的中醫藥臨床指南也有其特殊性：如以整體觀理論體系為指導原則，在診療過程中重視辨證論治和患者個體化情況。因此，在中成藥指南制訂過程中既要借鑒國際標準，又要考慮國內實際情況。例如：目前臨床的多數中成藥還是由西醫醫生開出，故應將指南目標讀者定位在西醫醫生，目的是在西醫、西藥無效或療效不佳的情況下促進其合理使用中成藥。包括為西醫醫生提供：① 標準規范的藥品說明書；② 適宜疾病（系統、單病種、特定病程、病情病理、癥候等）；③ 經培訓能正確理解和合理實現中西醫并重、中西藥并用。
為達到這一目標需要的條件包括：① 標準化疾病診斷；② 中西醫并重、中西藥并用的臨床指導及其與傳統西醫、中醫指南比較的臨床證據；③ 標準、科學的評價指標體系和質量標準體系；④ 合理可行的劑型、給藥途徑和保存方式；⑤價有所值和支付得起的價格。
2.2 中成藥標準化指南的制訂原則
中成藥標準化指南制訂原則應為：循證為主、共識為輔，經驗為鑒。推薦：① 保持中醫辨證用藥的療法特色，將其融合轉化到西醫分病、分型、分癥狀的治療過程中；② 創建根據不同疾病、分型、分期、分癥、分癥候推薦使用中成藥的模式—中西醫并重，中西藥并用；③合理的組織形式：中醫醫生與西醫醫生構成應達一定比例，加相關多學科專家經培訓合格、公示后進行。
2.3 以慢性腎臟病為例，討論標準化指南建立的思考與探索
2.3.1 選題
中成藥選題一定要基于全球重大、特殊臨床需求，西醫或西藥治療出現瓶頸，而中成藥正好能發揮其獨特療效的疾病。
2.3.1.1 慢性腎臟病的疾病負擔
2016 年全球慢性腎臟病的疾病負擔已占總疾病負擔的 1.47%（男性 1.57%、女性 1.41%），中國占 1.44%（男性 1.45%、女性 1.43%），疾病負擔隨年齡增大明顯增加，其中疾病負擔最重的前五位均在非洲國家（中非共和國、萊索托、南蘇丹、智利和馬里）[5]。慢性腎臟病的死因順位也由 1990 年的 27 位升至 2010 年的 18 位[6]。
2.3.1.2 現有西醫治療方案的局限性
慢性腎臟病根據 GFR 水平可分為 5 期，目前現代醫學主要通過控制血壓、調整血脂、降低血糖、低蛋白飲食+必需氨基酸（或 α 酮酸）、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor antagonists，ACEI/ARBs）等措施來延緩腎功能衰竭的進程（即所謂“腎臟保護”），但由于慢性腎臟病機制的復雜性，以上治療僅能控制其危險因素，不能從根本上改善預后。仍有多數患者隨著疾病的進展進入終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD），必須依賴腎臟替代治療維持生命[7]。
2.3.1.3 中成藥治療的優勢作用點
中國特有的傳統醫學中醫認為慢性腎臟病的病因主要是先天稟賦不足、飲食不節、外感風寒濕邪、勞倦過度、生育過多等，治療需注重辨病和辯證相結合[8, 9]。多年的臨床實踐表明，中醫中藥在改善慢性腎臟病癥狀、保護殘余腎功能、延緩早中期腎衰竭進展、推遲必須透析和腎移植時間等方面有顯著療效，運用中成藥進行干預和治療，可提高 CKD 患者的生存質量[10]。
2.3.2 科學性
為保證研究問題的科學性建議研究者：① 采用 PICOS（患者、干預、對照、結局指標和研究設計）原則將臨床問題轉化為研究問題。在此之前重點注意以下問題：中成藥現狀（劑型、劑量、給藥途徑、質量標準、有效性、安全性、適用性、經濟性）；治療現狀（藥品說明書、運輸、貯存、使用條件、使用者資質和工作條件）；優勢作用點（特定病程、特定病情、特定年齡、特定性別等）；臨床應用指南的性質（專門的中醫指南、西醫指南還是中西醫并重，中西藥并用的指南）；② 標準化病名（ICD-10/11）、藥名（ATC）和中醫證候；③ 參考 WHO、NICE 或其他機構組織建立規范化的流程；④ 利用 GRADE 評價證據質量，做出推薦強度的建議。
根據 PICD 原則，將慢性中成藥治療腎臟病臨床問題拆分為：① P：慢性腎臟病 3～5 期（非透析）患者；② I：中成藥單獨使用或聯合西藥規范使用；③ C：西藥規范治療；④ O：降低終末期腎病風險、改善臨床癥狀、提高生活質量、減少尿蛋白、控制血壓、血尿、改善血紅蛋白、改善鈣磷代謝紊亂和酸中毒。
2.3.3 共性問題
① 研究者應明確臨床問題，是需確證性證據還是驗證性證據，根據目的不同選擇試驗設計類型（隨機對照試驗、隊列研究、病例-對照研究等），例如在中成藥治療慢性腎臟病的問題上，優選確證性證據，以肯定或否定中醫藥單用或聯用的療效；② 注意觀察全病程的發展情況：自然轉歸、預防、治療、康復等，準確定位問題、提供干預、評價效果，列出慢性腎臟病的整個疾病發展過程，不同發展過程主要的治療方案；③ 研究結論應基于當前可得最佳證據，實事求是，肯定、否定及不確定都需要證據說明；④ 說明研究存在的局限性和改進建議。
2.3.4 正確理解證據強度與臨床推薦
在中成藥臨床指南制訂過程中，存在最大的爭議是：中成藥領域證據質量普遍偏低，是否會影響指南質量。需注意：① 指南的質量取決于其編寫過程的科學性，而非證據質量；② 指南推薦強度除考慮證據質量高低外，還要考慮臨床需要和病人安危與收益，并非高質量的證據一定會得出強推薦，低質量的證據只能弱推薦。肯定、否定及不確定都是臨床研究的合理結論，但需綜合考慮，權衡利弊。因此臨床指南的責任是告知使用者：①肯定應該做什么；② 肯定不該做什么；③ 可酌情做什么及理由。
在慢性腎臟病中成藥指南制訂過程中初步討論納入中成藥 29 種，經對研究問題科學性的判斷及專家咨詢后，最終納入 9 種，以聯合西藥和單獨治療 vs. 單獨使用/安慰劑為主，質量評價結果均為低質量和極低質量。但在臨床推薦意見制訂過程中，專家小組充分考慮臨床具體需求、使用情況、價格等問題，故針對同一證據級別的研究，分別做出不同強度的臨床推薦意見。
2.3.5 優勢集成創更優，強強結合爭更強
由于中成藥指南編寫的特殊要求，指南編寫團隊應吸收優勢單位、專家團隊加盟，并建立合理的組織形式：中醫生與西醫生構成應達一定比例。此次指南編寫由西醫生牽頭，中、西醫醫生比例 2∶1，保證中西醫優勢力量的充分參與。同時方法學組全程跟進，隨時了解和解決指南制訂過程中出現的問題，確保評價結果的準確性。三方共同努力，確保患者公平享有當前可得最佳診療和防治措施，讓指南最終服務于基本醫療服務。
2.3.6 注意疾病譜和臨床特點的變化趨勢及新技術、新方法和新模式帶來的影響
對于目標疾病和藥品的分類要堅持：① 同一系統疾病各單病種指南及證據的集體聯合終審；② 同一系統疾病各單病種指南及證據的中西醫指南比較聯合終審；③ 同一系統疾病各單病種指南及證據的全程中、西、中西醫結合指南比較聯合終審。循證優化后實現升值。
2.3.7 注意少數專家的意見
非共識的少數專家意見應注意意見本身及專家提供的證據和理由，繼續關注、研究、直至解決。因為真理有時候掌握在少數人手里，肯定、否定及不確定都需要證據。
總之，指南制訂作為臨床決策的重要依據，必須保證其制訂過程的科學、嚴謹及規范，堅持質量第一、速度第二的原則，公開指南制訂中的利益沖突。我們希望通過中成藥標準化指南的思考和探索，制訂一個中醫藥臨床實踐指南制訂的通則，解決共性問題，確保方向正確、方法科學、規范一致。
臨床實踐指南是臨床高質量證據向臨床實踐轉化的重要工具，在指導臨床治療和改善臨床結局中至關重要。1990 年，美國醫學科學院首次定義臨床實踐指南：針對特定的臨床情況，系統制訂的幫助醫務人員和患者做出恰當處理的指導性建議（推薦意見）[1]。2011 年，美國醫學科學院更新指南定義：基于系統評價的證據和平衡了不同干預措施的利弊，在此基礎上形成的能為患者提供最佳保健服務的推薦意見[2]。
1 中醫藥相關臨床實踐指南制訂的現狀
近年來，我國臨床實踐指南發布數量增長迅速，2016 年我國年發布指南數已超過 100 部[3]，中醫藥臨床指南是重要組成部分。陳耀龍等[4]采用 AGREE Ⅱ評價截止 2015 年底我國中醫藥臨床指南的質量，共納入 115 篇中醫藥臨床指南（期刊發表 87 篇、專著出版 28 篇），其中 98 篇（85%）與診療相關，96 篇（83%）由學會和中國中醫科學院牽頭編寫，30 篇（26%）提及采用循證醫學方法制訂指南。該研究發現：① 國內中醫藥臨床指南的整體方法學質量不佳，尤其在編輯獨立性和應用性上；② 不同制訂單位和不同類型的指南得分差異較大，中醫科學院和學會制訂的指南質量普遍高于其他機構制訂的指南，防治類型的指南得分高于其他類型，運用循證醫學方法制訂的指南得分高于未提及循證制訂的指南。
受證據質量低和中醫藥理論體系的特殊影響，目前國內多數中醫藥指南仍采用共識為主的方法，對循證醫學方法使用較少。但要實現中國中醫藥的現代化和國際化需要也必須采用國際公認的方法學和標準去重新認識和解釋中醫藥，用國際公認的學術語言和理論，幫助中醫走出國門。作為中醫藥的重要組成部分，中成藥應率先開展標準化指南的研究工作。
2 中成藥標準化指南的思考與探索
2.1 中成藥標準化指南的使用對象
中醫藥領域有其鮮明的特點，基于中醫理論體系制訂的中醫藥臨床指南也有其特殊性：如以整體觀理論體系為指導原則，在診療過程中重視辨證論治和患者個體化情況。因此，在中成藥指南制訂過程中既要借鑒國際標準，又要考慮國內實際情況。例如：目前臨床的多數中成藥還是由西醫醫生開出，故應將指南目標讀者定位在西醫醫生，目的是在西醫、西藥無效或療效不佳的情況下促進其合理使用中成藥。包括為西醫醫生提供：① 標準規范的藥品說明書；② 適宜疾病（系統、單病種、特定病程、病情病理、癥候等）；③ 經培訓能正確理解和合理實現中西醫并重、中西藥并用。
為達到這一目標需要的條件包括：① 標準化疾病診斷；② 中西醫并重、中西藥并用的臨床指導及其與傳統西醫、中醫指南比較的臨床證據；③ 標準、科學的評價指標體系和質量標準體系；④ 合理可行的劑型、給藥途徑和保存方式；⑤價有所值和支付得起的價格。
2.2 中成藥標準化指南的制訂原則
中成藥標準化指南制訂原則應為：循證為主、共識為輔，經驗為鑒。推薦：① 保持中醫辨證用藥的療法特色，將其融合轉化到西醫分病、分型、分癥狀的治療過程中；② 創建根據不同疾病、分型、分期、分癥、分癥候推薦使用中成藥的模式—中西醫并重，中西藥并用；③合理的組織形式：中醫醫生與西醫醫生構成應達一定比例，加相關多學科專家經培訓合格、公示后進行。
2.3 以慢性腎臟病為例，討論標準化指南建立的思考與探索
2.3.1 選題
中成藥選題一定要基于全球重大、特殊臨床需求，西醫或西藥治療出現瓶頸，而中成藥正好能發揮其獨特療效的疾病。
2.3.1.1 慢性腎臟病的疾病負擔
2016 年全球慢性腎臟病的疾病負擔已占總疾病負擔的 1.47%（男性 1.57%、女性 1.41%），中國占 1.44%（男性 1.45%、女性 1.43%），疾病負擔隨年齡增大明顯增加，其中疾病負擔最重的前五位均在非洲國家（中非共和國、萊索托、南蘇丹、智利和馬里）[5]。慢性腎臟病的死因順位也由 1990 年的 27 位升至 2010 年的 18 位[6]。
2.3.1.2 現有西醫治療方案的局限性
慢性腎臟病根據 GFR 水平可分為 5 期，目前現代醫學主要通過控制血壓、調整血脂、降低血糖、低蛋白飲食+必需氨基酸（或 α 酮酸）、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor antagonists，ACEI/ARBs）等措施來延緩腎功能衰竭的進程（即所謂“腎臟保護”），但由于慢性腎臟病機制的復雜性，以上治療僅能控制其危險因素，不能從根本上改善預后。仍有多數患者隨著疾病的進展進入終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD），必須依賴腎臟替代治療維持生命[7]。
2.3.1.3 中成藥治療的優勢作用點
中國特有的傳統醫學中醫認為慢性腎臟病的病因主要是先天稟賦不足、飲食不節、外感風寒濕邪、勞倦過度、生育過多等，治療需注重辨病和辯證相結合[8, 9]。多年的臨床實踐表明，中醫中藥在改善慢性腎臟病癥狀、保護殘余腎功能、延緩早中期腎衰竭進展、推遲必須透析和腎移植時間等方面有顯著療效，運用中成藥進行干預和治療，可提高 CKD 患者的生存質量[10]。
2.3.2 科學性
為保證研究問題的科學性建議研究者：① 采用 PICOS（患者、干預、對照、結局指標和研究設計）原則將臨床問題轉化為研究問題。在此之前重點注意以下問題：中成藥現狀（劑型、劑量、給藥途徑、質量標準、有效性、安全性、適用性、經濟性）；治療現狀（藥品說明書、運輸、貯存、使用條件、使用者資質和工作條件）；優勢作用點（特定病程、特定病情、特定年齡、特定性別等）；臨床應用指南的性質（專門的中醫指南、西醫指南還是中西醫并重，中西藥并用的指南）；② 標準化病名（ICD-10/11）、藥名（ATC）和中醫證候；③ 參考 WHO、NICE 或其他機構組織建立規范化的流程；④ 利用 GRADE 評價證據質量，做出推薦強度的建議。
根據 PICD 原則，將慢性中成藥治療腎臟病臨床問題拆分為：① P：慢性腎臟病 3～5 期（非透析）患者；② I：中成藥單獨使用或聯合西藥規范使用；③ C：西藥規范治療；④ O：降低終末期腎病風險、改善臨床癥狀、提高生活質量、減少尿蛋白、控制血壓、血尿、改善血紅蛋白、改善鈣磷代謝紊亂和酸中毒。
2.3.3 共性問題
① 研究者應明確臨床問題，是需確證性證據還是驗證性證據，根據目的不同選擇試驗設計類型（隨機對照試驗、隊列研究、病例-對照研究等），例如在中成藥治療慢性腎臟病的問題上，優選確證性證據，以肯定或否定中醫藥單用或聯用的療效；② 注意觀察全病程的發展情況：自然轉歸、預防、治療、康復等，準確定位問題、提供干預、評價效果，列出慢性腎臟病的整個疾病發展過程，不同發展過程主要的治療方案；③ 研究結論應基于當前可得最佳證據，實事求是，肯定、否定及不確定都需要證據說明；④ 說明研究存在的局限性和改進建議。
2.3.4 正確理解證據強度與臨床推薦
在中成藥臨床指南制訂過程中，存在最大的爭議是：中成藥領域證據質量普遍偏低，是否會影響指南質量。需注意：① 指南的質量取決于其編寫過程的科學性，而非證據質量；② 指南推薦強度除考慮證據質量高低外，還要考慮臨床需要和病人安危與收益，并非高質量的證據一定會得出強推薦，低質量的證據只能弱推薦。肯定、否定及不確定都是臨床研究的合理結論，但需綜合考慮，權衡利弊。因此臨床指南的責任是告知使用者：①肯定應該做什么；② 肯定不該做什么；③ 可酌情做什么及理由。
在慢性腎臟病中成藥指南制訂過程中初步討論納入中成藥 29 種，經對研究問題科學性的判斷及專家咨詢后，最終納入 9 種，以聯合西藥和單獨治療 vs. 單獨使用/安慰劑為主，質量評價結果均為低質量和極低質量。但在臨床推薦意見制訂過程中，專家小組充分考慮臨床具體需求、使用情況、價格等問題，故針對同一證據級別的研究，分別做出不同強度的臨床推薦意見。
2.3.5 優勢集成創更優，強強結合爭更強
由于中成藥指南編寫的特殊要求，指南編寫團隊應吸收優勢單位、專家團隊加盟，并建立合理的組織形式：中醫生與西醫生構成應達一定比例。此次指南編寫由西醫生牽頭，中、西醫醫生比例 2∶1，保證中西醫優勢力量的充分參與。同時方法學組全程跟進，隨時了解和解決指南制訂過程中出現的問題，確保評價結果的準確性。三方共同努力，確保患者公平享有當前可得最佳診療和防治措施，讓指南最終服務于基本醫療服務。
2.3.6 注意疾病譜和臨床特點的變化趨勢及新技術、新方法和新模式帶來的影響
對于目標疾病和藥品的分類要堅持：① 同一系統疾病各單病種指南及證據的集體聯合終審；② 同一系統疾病各單病種指南及證據的中西醫指南比較聯合終審；③ 同一系統疾病各單病種指南及證據的全程中、西、中西醫結合指南比較聯合終審。循證優化后實現升值。
2.3.7 注意少數專家的意見
非共識的少數專家意見應注意意見本身及專家提供的證據和理由，繼續關注、研究、直至解決。因為真理有時候掌握在少數人手里，肯定、否定及不確定都需要證據。
總之，指南制訂作為臨床決策的重要依據，必須保證其制訂過程的科學、嚴謹及規范，堅持質量第一、速度第二的原則，公開指南制訂中的利益沖突。我們希望通過中成藥標準化指南的思考和探索，制訂一個中醫藥臨床實踐指南制訂的通則，解決共性問題，確保方向正確、方法科學、規范一致。