引用本文: 杜明南, 張秀忠, 張易. 腹腔鏡探查對結核性腹膜炎診斷價值的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(1): 40-46. doi: 10.7507/1672-2531.201907072 復制
盡管結核病在全球得到了很好的控制,但近年來肺外結核病尤其是腹部結核病的發病比例仍有所增加[1, 2]。結核性腹膜炎(tuberculous peritonitis,TP)作為一種常見的腹部結核病,占腹部結核發生率的 20%[3]。TP 是由結核分枝桿菌引起的一種慢性非特異性腹膜病變,多見于 35~45 歲女性,男女比例約為 1∶1.5。有研究顯示 TP 在艾滋病、酒精性肝硬化及慢性腎功能衰竭患者中的發病風險呈逐年上升趨勢[4]。TP 的臨床表現具有多樣性,最常見的癥狀包括腹水、發熱、腹部壓痛和腹脹,由于其臨床癥狀不典型、且缺乏有效的實驗室及放射學檢查,因此給臨床診斷及治療造成困難[5, 6]。
隨著腹腔鏡技術的不斷發展,腹腔鏡探查術在內外科疾病的診斷及治療中得到廣泛應用。臨床上對于疑似 TP 且又無法通過常規檢查確診的患者,可采用腹腔鏡探查用于診斷及治療[7-9]。目前,腹腔鏡探查對 TP 診斷價值結果不一,人群樣本量較小,無統一結論,從而無法在臨床上給予明確指導。本研究旨在通過 Meta 分析方法,對目前已經發表的關于腹腔鏡探查用于 TP 診斷的文獻進行系統評價,為明確腹腔鏡探查診斷 TP 的準確性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
目前已發表的關于腹腔鏡探查用于 TP 的診斷性試驗,文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
研究對象均為接受腹腔鏡探查和(或)組織學檢查且最終獲得明確診斷結果的病例,性別、年齡不限。
1.1.3 診斷方法
以腹腔鏡探查術中所見或者組織學病理診斷為金標準。病理診斷金標準:病灶組織病理學檢查見典型結核性肉芽腫;腹腔鏡探查術中所見(直視下)診斷標準:Bhargava 等[10]在研究過程中詳細描述過 TP 腹腔鏡直視下的病理形態,包含三型:① 腹膜增厚伴充血水腫,表面覆蓋纖維蛋白滲出物,灰白色粟粒狀小結節散布于壁腹膜、大網膜和腸管壁上;② 腹膜增厚伴充血水腫,見腹水及粘連;③ 腹膜明顯增厚伴大量纖維組織增生,覆有黃色結節及干酪樣物質,腸袢、腹壁及其他臟器多處粘連。
1.1.4 結局指標
合并敏感度(pooled sensitivity,Sen合并)、合并特異度(pooled specificity,Spe合并)、合并陽性似然比(pooled positive likelihood ratio,+LR合并)、合并陰性似然比(pooled negative likelihood ratio,?LR合并)、合并診斷比值比(pooled diagnosis odds ratio,DOR合并),受試者工作特征曲線(SROC)下面積(area under the curve,AUC)及 Q* 指數。
1.1.5 排除標準
① 對重復發表的文獻僅納入最新最全的研究數據;② 測量指標不明確、采用不恰當的統計方法或重要結局指標未充分說明;③ 無法直接或者間接獲得四格表數據;④ 納入病例數少于 25 例;⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed,The Cochrane Library,Web of Science,WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫,搜集腹腔鏡探查對 TP 進行診斷的相關研究,檢索時限均從 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 4 月 1 日。中文檢索詞包括:腹腔鏡、結核性胸膜炎、TP、診斷、Meta 分析。英文檢索詞包括:peritonitis、tuberculous、laparoscopy、diagnosis、meta-analysis。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本特征,包括作者、發表年份、國家、設計類型、樣本量、診斷方法、金標準等;② 偏倚風險評價的關鍵要素;③ 所關注的結果測量數據,如 TP、FP、FN、TN 等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立采用 QUADAS-2 質量評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件、Meta-Disc 1.4 軟件及 Stata SE15 軟件進行 Meta 分析。異質性檢驗主要探討由閾值效應或者非閾值效應引起的異質性,首先采用 Spearman 相關系數計算是否存在閾值效應, Spearman 相關系數呈強正相關表明存在由閾值效應引起的異質性,此時 SROC 曲線呈“肩背狀”分布,需要采用調整合并研究間混雜因素和考慮敏感性與特異性之間的相互作用后進行 Meta 分析;如強負相關提示不存在閾值效應,進行下一步的非閾值效應的異質性檢驗。采用 I2 指數來判斷異質性大小,若P>0.10 且 I2<50% 表明研究間異質性不大,此時采用固定效應模型進行合并;若P≤0.10 且 I2>50%,表明研究間異質性較大,采用隨機效應模型進行合并。依據相應的模型計算納入文獻的合并的 Sen、Spe、PLR、NLR、DOR,繪制 SROC 曲線并計算 AUC 值及 Q* 指數,AUC 越接近 1,Q* 指數越大,表示腹腔鏡探查診斷 TP 的價值越高;反之則越小。最后將納入的研究逐一排除進行敏感性分析,如 Meta 分析結果與之前的變化不大,說明納入的研究穩定性較好,反之說明穩定性較差。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 731 篇,經逐層篩選,最終納入 10 個研究[10-19],包括 1 098 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta 分析結果
2.3.1 異質性檢驗
Spearman 相關系數 ρ=?0.122,P=0.737,說明靈敏度對數及(1?特異度)對數呈負相關,不存在閾值效應。異質性檢驗結果顯示,各研究結果間的靈敏度(χ2=19.50,P=0.0213,I2=53.8%)、特異度(χ2=19.50,P=0.0213,I2=53.8%)異質性較大,故均采用隨機效應模型進行 Meta 分析。DOR(Cochran-Q=13.40,P=0.1453,I2=32.8%)的異質性較小,采用固定效應模型進行合并。
2.3.2 合并效應量
Sen合并、Spe合并、+LR合并、?LR合并、DOR 和 AUC 分別為 0.98[95%CI(0.96,0.98)](圖 2)、0.85[95%CI(0.78,0.91)](圖 3)、4.78[95%CI(1.98,11.54)](圖 4)、0.06[95%CI(0.03,0.12)](圖 5)、111.40[95%CI(36.55,339.58)](圖 6)和 0.971 1(圖 7),Q* 指數值為 0.921 6(圖 7)。






2.3.3 亞組分析
不同診斷標準的亞組分析見表 3。分為術中所見組(6 個研究)和組織學檢查組(3 個研究)。Meta 分析結果顯示術中所見組的 Sen合并、Spe合并 和 DOR合并 分別為 0.97[95%CI(0.95,0.99)]、0.90[95%CI(0.82,0.95)]和 206.67[95%CI(31.95,1336.92)],AUC 為 0.98;組織學檢查組的 Sen合并、Spe合并 和 DOR合并 分別為 0.94[95%CI(0.88,0.97)]、0.72[(95%CI(0.55,0.86)]和 45.61[95%CI(13.61,152.78)],AUC 為 0.97。采用不同的金標準情況下,腹腔鏡探查均顯示出較高的診斷準確性。

2.3.4 敏感性分析
將每個研究逐項排除后再進行敏感性分析,結果顯示 Sen合并 數值未見明顯改變,說明合并結果的穩定性較好。
3 討論
目前 TP 診斷的常用手段包括血液學檢查、結核菌素純蛋白衍生物試驗、腹水檢查及影像學檢查等[20]。但是,研究表明結核菌素試驗作為結核病的診斷方法的有效性不高,隨著卡介疫苗的廣泛使用,其假陰性率逐漸上升,難以作為 TP 的可靠診斷手段[21]。另外,由于腹腔積液結核桿菌培養通常需要 4~6 周,且結核桿菌檢出率較低,如果在培養結果出現前未采取任何治療措施,患者可能會因為治療延遲而導致預后不良[22]。而在腹腔鏡探查時依據典型的術中所見,可以快速做出診斷,且可以進一步在直視下取病灶進行活檢,對 TP 的診斷速度及準確性均較高,大大降低了因確診時間較長對患者病情及預后的影響。費貴軍等[23]的研究顯示,對于疑似 TP 患者,幾種不同的實驗室檢查手段,包括腹腔積液的抗酸染色、腹腔積液分枝桿菌培養、腹腔積液實時 PCR 檢測結核分枝桿菌 DNA 和外周血結核感染 T 細胞檢測(免疫斑點法),診斷 TP 的敏感性分別為 0%、21.74%、18.52% 和 76.19%。以上實驗室檢查相對于腹腔鏡探查術(Sen=98%,Spe=85%)來說,TP 的檢出率仍較低,TP 的誤診及漏診可能性仍較高,該結論同 Wu 等[24]最新發表的一項研究結果相符。另外,對于不明原因的滲出性腹水患者,腹腔鏡探查可在早期鑒別癌性腹水和結核性腹水,從而明確診斷,把握治療時機[25]。
本研究納入符合標準的研究 10 個,共 1 098 例患者,Meta 分析結果顯示腹腔鏡探查診斷 TP 的合并靈敏度為 98%、合并特異度為 85%,腹腔鏡探查術對 TP 的漏診及誤診率分別為 2% 和 15%。其中,腹腔鏡探查診斷 TP 的合并特異度稍低(85%),相對應的誤診率(15%)較高,可能的原因包括設備及技術水平的限制、對于金標準的理解偏差等。合并陽性似然比為 4.78,說明診斷結果為陽性時,確診 TP 的可能性較大;合并陰性似然比為 0.06,說明診斷結果為陰性時有很高的可能性排除 TP;SROC 曲線下面積 AUC 為 0.971 1,Q* 指數為 0.921 6,說明腹腔鏡探查術對 TP 有較高的診斷效能。綜合考慮以上統計指標,表明腹腔鏡探查對 TP 診斷具有較大價值。但腹腔鏡探查是一種侵入式檢查手段,且需要在全身麻醉條件下進行,有產生各種并發癥的可能,如麻醉意外、氣體栓塞、縱膈氣腫、氣胸等;另外插入腹腔鏡穿刺套管時,會發生周圍臟器損傷,取活組織標本時易引起出血等,存在一定的手術風險[26]。同時需要注意的是對腹膜廣泛粘連的患者,腹腔鏡探查是一種禁忌[4, 27],臨床上行腹腔鏡探查應當嚴格把握手術指征。
本研究的局限性:① 本研究納入的患者例數相對較少,存在一定的病例選擇偏倚,可通過擴大樣本量來提高統計結論的可靠性;② 各研究間的金標準不同,亞組分析結果顯示:術中所見組 Sen=0.97,Spe=0.90,組織學檢查組 Sen=0.94,Spe=0.72,組織學檢查組特異性明顯低于術中所見組,可能的原因為取材部位、病灶組織處理方式等差異造成;③ 本研究結果間存在較大異質性,雖進行了亞組分析也未降低,其他未探討的異質性來源可能包括:研究人群的來源不同、各研究間病例數差距過大、腹腔鏡技術的熟練程度及直視下判斷標準差異等。
綜上所述,腹腔鏡探查對于實驗室難以明確診斷的 TP 患者是一種較為可靠的診斷手段,對 TP 的診斷具有較高準確性。受納入研究的數量和質量的限制,上述結論尚需開展更多研究予以證實。
盡管結核病在全球得到了很好的控制,但近年來肺外結核病尤其是腹部結核病的發病比例仍有所增加[1, 2]。結核性腹膜炎(tuberculous peritonitis,TP)作為一種常見的腹部結核病,占腹部結核發生率的 20%[3]。TP 是由結核分枝桿菌引起的一種慢性非特異性腹膜病變,多見于 35~45 歲女性,男女比例約為 1∶1.5。有研究顯示 TP 在艾滋病、酒精性肝硬化及慢性腎功能衰竭患者中的發病風險呈逐年上升趨勢[4]。TP 的臨床表現具有多樣性,最常見的癥狀包括腹水、發熱、腹部壓痛和腹脹,由于其臨床癥狀不典型、且缺乏有效的實驗室及放射學檢查,因此給臨床診斷及治療造成困難[5, 6]。
隨著腹腔鏡技術的不斷發展,腹腔鏡探查術在內外科疾病的診斷及治療中得到廣泛應用。臨床上對于疑似 TP 且又無法通過常規檢查確診的患者,可采用腹腔鏡探查用于診斷及治療[7-9]。目前,腹腔鏡探查對 TP 診斷價值結果不一,人群樣本量較小,無統一結論,從而無法在臨床上給予明確指導。本研究旨在通過 Meta 分析方法,對目前已經發表的關于腹腔鏡探查用于 TP 診斷的文獻進行系統評價,為明確腹腔鏡探查診斷 TP 的準確性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
目前已發表的關于腹腔鏡探查用于 TP 的診斷性試驗,文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
研究對象均為接受腹腔鏡探查和(或)組織學檢查且最終獲得明確診斷結果的病例,性別、年齡不限。
1.1.3 診斷方法
以腹腔鏡探查術中所見或者組織學病理診斷為金標準。病理診斷金標準:病灶組織病理學檢查見典型結核性肉芽腫;腹腔鏡探查術中所見(直視下)診斷標準:Bhargava 等[10]在研究過程中詳細描述過 TP 腹腔鏡直視下的病理形態,包含三型:① 腹膜增厚伴充血水腫,表面覆蓋纖維蛋白滲出物,灰白色粟粒狀小結節散布于壁腹膜、大網膜和腸管壁上;② 腹膜增厚伴充血水腫,見腹水及粘連;③ 腹膜明顯增厚伴大量纖維組織增生,覆有黃色結節及干酪樣物質,腸袢、腹壁及其他臟器多處粘連。
1.1.4 結局指標
合并敏感度(pooled sensitivity,Sen合并)、合并特異度(pooled specificity,Spe合并)、合并陽性似然比(pooled positive likelihood ratio,+LR合并)、合并陰性似然比(pooled negative likelihood ratio,?LR合并)、合并診斷比值比(pooled diagnosis odds ratio,DOR合并),受試者工作特征曲線(SROC)下面積(area under the curve,AUC)及 Q* 指數。
1.1.5 排除標準
① 對重復發表的文獻僅納入最新最全的研究數據;② 測量指標不明確、采用不恰當的統計方法或重要結局指標未充分說明;③ 無法直接或者間接獲得四格表數據;④ 納入病例數少于 25 例;⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed,The Cochrane Library,Web of Science,WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫,搜集腹腔鏡探查對 TP 進行診斷的相關研究,檢索時限均從 1990 年 1 月 1 日至 2019 年 4 月 1 日。中文檢索詞包括:腹腔鏡、結核性胸膜炎、TP、診斷、Meta 分析。英文檢索詞包括:peritonitis、tuberculous、laparoscopy、diagnosis、meta-analysis。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本特征,包括作者、發表年份、國家、設計類型、樣本量、診斷方法、金標準等;② 偏倚風險評價的關鍵要素;③ 所關注的結果測量數據,如 TP、FP、FN、TN 等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立采用 QUADAS-2 質量評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件、Meta-Disc 1.4 軟件及 Stata SE15 軟件進行 Meta 分析。異質性檢驗主要探討由閾值效應或者非閾值效應引起的異質性,首先采用 Spearman 相關系數計算是否存在閾值效應, Spearman 相關系數呈強正相關表明存在由閾值效應引起的異質性,此時 SROC 曲線呈“肩背狀”分布,需要采用調整合并研究間混雜因素和考慮敏感性與特異性之間的相互作用后進行 Meta 分析;如強負相關提示不存在閾值效應,進行下一步的非閾值效應的異質性檢驗。采用 I2 指數來判斷異質性大小,若P>0.10 且 I2<50% 表明研究間異質性不大,此時采用固定效應模型進行合并;若P≤0.10 且 I2>50%,表明研究間異質性較大,采用隨機效應模型進行合并。依據相應的模型計算納入文獻的合并的 Sen、Spe、PLR、NLR、DOR,繪制 SROC 曲線并計算 AUC 值及 Q* 指數,AUC 越接近 1,Q* 指數越大,表示腹腔鏡探查診斷 TP 的價值越高;反之則越小。最后將納入的研究逐一排除進行敏感性分析,如 Meta 分析結果與之前的變化不大,說明納入的研究穩定性較好,反之說明穩定性較差。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 731 篇,經逐層篩選,最終納入 10 個研究[10-19],包括 1 098 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果


2.3 Meta 分析結果
2.3.1 異質性檢驗
Spearman 相關系數 ρ=?0.122,P=0.737,說明靈敏度對數及(1?特異度)對數呈負相關,不存在閾值效應。異質性檢驗結果顯示,各研究結果間的靈敏度(χ2=19.50,P=0.0213,I2=53.8%)、特異度(χ2=19.50,P=0.0213,I2=53.8%)異質性較大,故均采用隨機效應模型進行 Meta 分析。DOR(Cochran-Q=13.40,P=0.1453,I2=32.8%)的異質性較小,采用固定效應模型進行合并。
2.3.2 合并效應量
Sen合并、Spe合并、+LR合并、?LR合并、DOR 和 AUC 分別為 0.98[95%CI(0.96,0.98)](圖 2)、0.85[95%CI(0.78,0.91)](圖 3)、4.78[95%CI(1.98,11.54)](圖 4)、0.06[95%CI(0.03,0.12)](圖 5)、111.40[95%CI(36.55,339.58)](圖 6)和 0.971 1(圖 7),Q* 指數值為 0.921 6(圖 7)。






2.3.3 亞組分析
不同診斷標準的亞組分析見表 3。分為術中所見組(6 個研究)和組織學檢查組(3 個研究)。Meta 分析結果顯示術中所見組的 Sen合并、Spe合并 和 DOR合并 分別為 0.97[95%CI(0.95,0.99)]、0.90[95%CI(0.82,0.95)]和 206.67[95%CI(31.95,1336.92)],AUC 為 0.98;組織學檢查組的 Sen合并、Spe合并 和 DOR合并 分別為 0.94[95%CI(0.88,0.97)]、0.72[(95%CI(0.55,0.86)]和 45.61[95%CI(13.61,152.78)],AUC 為 0.97。采用不同的金標準情況下,腹腔鏡探查均顯示出較高的診斷準確性。

2.3.4 敏感性分析
將每個研究逐項排除后再進行敏感性分析,結果顯示 Sen合并 數值未見明顯改變,說明合并結果的穩定性較好。
3 討論
目前 TP 診斷的常用手段包括血液學檢查、結核菌素純蛋白衍生物試驗、腹水檢查及影像學檢查等[20]。但是,研究表明結核菌素試驗作為結核病的診斷方法的有效性不高,隨著卡介疫苗的廣泛使用,其假陰性率逐漸上升,難以作為 TP 的可靠診斷手段[21]。另外,由于腹腔積液結核桿菌培養通常需要 4~6 周,且結核桿菌檢出率較低,如果在培養結果出現前未采取任何治療措施,患者可能會因為治療延遲而導致預后不良[22]。而在腹腔鏡探查時依據典型的術中所見,可以快速做出診斷,且可以進一步在直視下取病灶進行活檢,對 TP 的診斷速度及準確性均較高,大大降低了因確診時間較長對患者病情及預后的影響。費貴軍等[23]的研究顯示,對于疑似 TP 患者,幾種不同的實驗室檢查手段,包括腹腔積液的抗酸染色、腹腔積液分枝桿菌培養、腹腔積液實時 PCR 檢測結核分枝桿菌 DNA 和外周血結核感染 T 細胞檢測(免疫斑點法),診斷 TP 的敏感性分別為 0%、21.74%、18.52% 和 76.19%。以上實驗室檢查相對于腹腔鏡探查術(Sen=98%,Spe=85%)來說,TP 的檢出率仍較低,TP 的誤診及漏診可能性仍較高,該結論同 Wu 等[24]最新發表的一項研究結果相符。另外,對于不明原因的滲出性腹水患者,腹腔鏡探查可在早期鑒別癌性腹水和結核性腹水,從而明確診斷,把握治療時機[25]。
本研究納入符合標準的研究 10 個,共 1 098 例患者,Meta 分析結果顯示腹腔鏡探查診斷 TP 的合并靈敏度為 98%、合并特異度為 85%,腹腔鏡探查術對 TP 的漏診及誤診率分別為 2% 和 15%。其中,腹腔鏡探查診斷 TP 的合并特異度稍低(85%),相對應的誤診率(15%)較高,可能的原因包括設備及技術水平的限制、對于金標準的理解偏差等。合并陽性似然比為 4.78,說明診斷結果為陽性時,確診 TP 的可能性較大;合并陰性似然比為 0.06,說明診斷結果為陰性時有很高的可能性排除 TP;SROC 曲線下面積 AUC 為 0.971 1,Q* 指數為 0.921 6,說明腹腔鏡探查術對 TP 有較高的診斷效能。綜合考慮以上統計指標,表明腹腔鏡探查對 TP 診斷具有較大價值。但腹腔鏡探查是一種侵入式檢查手段,且需要在全身麻醉條件下進行,有產生各種并發癥的可能,如麻醉意外、氣體栓塞、縱膈氣腫、氣胸等;另外插入腹腔鏡穿刺套管時,會發生周圍臟器損傷,取活組織標本時易引起出血等,存在一定的手術風險[26]。同時需要注意的是對腹膜廣泛粘連的患者,腹腔鏡探查是一種禁忌[4, 27],臨床上行腹腔鏡探查應當嚴格把握手術指征。
本研究的局限性:① 本研究納入的患者例數相對較少,存在一定的病例選擇偏倚,可通過擴大樣本量來提高統計結論的可靠性;② 各研究間的金標準不同,亞組分析結果顯示:術中所見組 Sen=0.97,Spe=0.90,組織學檢查組 Sen=0.94,Spe=0.72,組織學檢查組特異性明顯低于術中所見組,可能的原因為取材部位、病灶組織處理方式等差異造成;③ 本研究結果間存在較大異質性,雖進行了亞組分析也未降低,其他未探討的異質性來源可能包括:研究人群的來源不同、各研究間病例數差距過大、腹腔鏡技術的熟練程度及直視下判斷標準差異等。
綜上所述,腹腔鏡探查對于實驗室難以明確診斷的 TP 患者是一種較為可靠的診斷手段,對 TP 的診斷具有較高準確性。受納入研究的數量和質量的限制,上述結論尚需開展更多研究予以證實。