引用本文： 楊雁鴻, 游頂云, 王華平, 黃瑩, 廖芮. 中國大陸地區孕婦妊娠高血壓與早產關聯性及人群歸因危險度的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(1): 32-39. doi: 10.7507/1672-2531.201905079 復制
妊娠高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）是懷孕期間由于遺傳和環境因素等引起的血壓異常升高，是孕期特有的一種疾病。研究表明，全球婦女懷孕期間 PIH 發病率為 10.3%～16.4%，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。PIH 是一個重要的全球健康問題，其發生將增加孕婦死亡率和圍產兒不良妊娠結局發生率。國內外研究顯示，PIH 是早產發生的一個重要危險因素，其導致的早產率高達 31.4%[2]。Lu 等[3]對 773 例早產兒的危險因素研究發現，早產組中 PIH 的發病率為 18.4%。國內外關于 PIH 與不良妊娠結局的 Meta 分析[4, 5]顯示 PIH 與早產有明顯相關性，但均是針對國外人群開展的研究，國內暫未檢索到相關 Meta 分析。由于地區、種族、飲食習慣、生活方式等不同，我國大陸地區孕婦 PIH 與早產關聯程度可能有所不同。因此，本研究系統評價中國大陸地區孕婦妊娠高血壓與早產的關聯性，以期為臨床預防 PIH 的發生、降低我國早產的發生率提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究或隊列研究。
1.1.2 研究對象
依據我國中華醫學會婦產科學分會產科學組發布的《早產的臨床診斷與治療指南》的定義[6]：妊娠滿 28 周但不足 37 周分娩。研究組為妊娠 28～36+6 周（196～258 天）終止妊娠的產婦；對照組為同期足月（孕周≥137 周且<42 周）分娩產婦，不限定年齡、民族、職業等。
1.1.3 暴露因素
PIH。定義根據《妊娠期高血壓疾病:國際妊娠期高血壓研究學會分類、診斷和管理指南（2018）》標準[7]：指妊娠期首次出現高血壓，收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg。
1.1.4 結局指標
PIH 患病率。
1.1.5 排除標準
① 摘要、文類、評論、病例報道及綜述等體裁；② 重復發表的文獻；③ 未提供原始數據及索取無果；④ 文獻質量較差及病例數量較少。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、ScienceDirect、Web of Science、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 2007 年 1 月 1 日～2019 年 3 月 31 日我國發表的孕婦 PIH 與早產相關危險因素的研究，并輔以文獻追溯及手工檢索。檢索語種包括中文和英文，中文檢索詞包括：早產、未足月胎膜早破、妊娠高血壓疾病、妊娠高壓綜合征、妊高癥、妊娠高壓、病因、危險因素、高危因素、風險因素、致病因素、影響因素、相關因素、關聯因素。英文檢索詞包括：premature birth、PTB、PPROM、preterm labor、preterm delivery、pregnancy-induced hypertension syndrome（PIH）、gestational hypertension、hypertensive disorders of pregnancy、HDP、risk factors、cause of death、etiology。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和危險因素等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行評價[8]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖、Egger’s 直線回歸法和 Begg’s法對納入的文獻進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共納入 5 487 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 48 個研究[9-56]，包括 42 個病例-對照研究和 6 個隊列研究，包括 571 271 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PIH 與早產的關系
共納入了 48 個研究[9-56]，包含 571 271 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早產組 PIH 患病率明顯高于足月對照組［OR=3.27，95%CI（2.64，4.05），P<0.001］，提示 PIH 與早產有較強關聯性（圖 2）。
圖2
早產與足月孕產婦妊娠高血壓患病率比較的 Meta 分析
2.3.2 人群歸因危險度分析
隊列研究和現況研究計算出人群歸因危險度（population attributable risk，PAR）為 2.13%；病例-對照研究中全人群的早產率采用國家衛健委 2017 年發布的最新統計數據為 7%[52]，調整后的 PAR 為 14.2%，綜合 PAR 為 13.0%。
2.3.3 亞組分析
按不同研究設計進行亞組分析結果發現，無論是病例-對照研究組［OR=3.522，95%CI（2.94，4.20），P<0.001］，還是隊列研究組［OR=2.585，95%CI（1.713，3.901），P<0.001］，早產組 PIH 患病率均明顯高于對照組，研究結果未發生改變。
2.4 發表偏倚檢驗
繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，各研究點左右分布基本對稱（圖 3）。結合 Begg’s 法檢驗結果（Z=0.84，P=0.403）和 Egger’s 直線回歸法檢驗結果（t=0.6，P=0.55），提示存在發表偏倚的可能性不大。
圖3
妊娠高血壓與早產關聯性的漏斗圖
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，這提示本 Meta 分析的結果較為穩定。
3 討論
PIH 與胎兒生長受限、圍產期窒息、醫源性早產、死產、早產、圍產期死亡、新生兒死亡和影響母體重要的器官系統（如腎、肝、心肺、胎兒胎盤和血液）等有關[57]。Kassebaum 等[58]對患有 PIH 的 368 名婦女圍產兒結局進行追蹤研究發現，早產發生率為 21.7%，病因中先兆子癇占 35.0%、PIH 占 13.6%、慢性高血壓占 4.3%、慢性高血壓合并先兆子癇占 23%。Johnson 等研究[57]顯示，與孕期未患高血壓相比，患有輕度高血壓的孕婦早產發生的風險更高［RR=1.2，95%CI（1.1，1.3）］，患有重度高血壓的孕婦早產發生的風險更高［RR=2.3，95%CI（2.1，2.6）］。張靜芬等[59]研究發現，患有 PIH 疾病孕婦的低出生體重兒和早產發生率遠高于正常產婦。Roberts 等[60]的研究顯示，不同種族孕婦患 PIH 的圍產兒不良結局有差異。Webster 等[61]發現與白人相比，患有 PIH 的黑人女性早產發生率為 21%（RR=1.70），亞洲女性的早產發生率為 20%（RR=1.86）。由于不同地區、不同人群 PIH 與早產關聯性的研究結果差異較大，故本研究對中國大陸地區孕婦 PIH 疾病與早產相關性進行系統評價，結果顯示 PIH 與早產有較強的關聯性，早產組 PIH 患病率（7.96%），明顯高于足月對照組 PIH 患病率（2.67%）。綜合 PAR 為 13.0%，說明 PIH 疾病在孕婦人群中暴露率較高，提示應重視孕期血壓的變化，預防 PIH 的發生。
本研究的局限性：① 納入研究大多為病例-對照研究，隊列研究較少，存在較高的偏倚風險；② 在對 PAR 進行估計時，病例-對照研究采用我國最新公布的早產率計算，可能造成一定的低估或高估，對結果有一定的影響；③ 本研究納入研究的異質性較高，雖進行亞組分析，仍無法消除異質性，可能影響結果的準確性。
綜上所述，PIH 與早產有較強的相關性，對早產的影響較大，且在人群中暴露較高。這提示應加強孕婦產前保健服務，降低 PIH 發生風險，及早發現、及早治療，并監督和管理孕婦自我管理和健康的生活方式，預防早產的發生。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
妊娠高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）是懷孕期間由于遺傳和環境因素等引起的血壓異常升高，是孕期特有的一種疾病。研究表明，全球婦女懷孕期間 PIH 發病率為 10.3%～16.4%，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。PIH 是一個重要的全球健康問題，其發生將增加孕婦死亡率和圍產兒不良妊娠結局發生率。國內外研究顯示，PIH 是早產發生的一個重要危險因素，其導致的早產率高達 31.4%[2]。Lu 等[3]對 773 例早產兒的危險因素研究發現，早產組中 PIH 的發病率為 18.4%。國內外關于 PIH 與不良妊娠結局的 Meta 分析[4, 5]顯示 PIH 與早產有明顯相關性，但均是針對國外人群開展的研究，國內暫未檢索到相關 Meta 分析。由于地區、種族、飲食習慣、生活方式等不同，我國大陸地區孕婦 PIH 與早產關聯程度可能有所不同。因此，本研究系統評價中國大陸地區孕婦妊娠高血壓與早產的關聯性，以期為臨床預防 PIH 的發生、降低我國早產的發生率提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究或隊列研究。
1.1.2 研究對象
依據我國中華醫學會婦產科學分會產科學組發布的《早產的臨床診斷與治療指南》的定義[6]：妊娠滿 28 周但不足 37 周分娩。研究組為妊娠 28～36+6 周（196～258 天）終止妊娠的產婦；對照組為同期足月（孕周≥137 周且<42 周）分娩產婦，不限定年齡、民族、職業等。
1.1.3 暴露因素
PIH。定義根據《妊娠期高血壓疾病:國際妊娠期高血壓研究學會分類、診斷和管理指南（2018）》標準[7]：指妊娠期首次出現高血壓，收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg。
1.1.4 結局指標
PIH 患病率。
1.1.5 排除標準
① 摘要、文類、評論、病例報道及綜述等體裁；② 重復發表的文獻；③ 未提供原始數據及索取無果；④ 文獻質量較差及病例數量較少。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、ScienceDirect、Web of Science、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 2007 年 1 月 1 日～2019 年 3 月 31 日我國發表的孕婦 PIH 與早產相關危險因素的研究，并輔以文獻追溯及手工檢索。檢索語種包括中文和英文，中文檢索詞包括：早產、未足月胎膜早破、妊娠高血壓疾病、妊娠高壓綜合征、妊高癥、妊娠高壓、病因、危險因素、高危因素、風險因素、致病因素、影響因素、相關因素、關聯因素。英文檢索詞包括：premature birth、PTB、PPROM、preterm labor、preterm delivery、pregnancy-induced hypertension syndrome（PIH）、gestational hypertension、hypertensive disorders of pregnancy、HDP、risk factors、cause of death、etiology。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和危險因素等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行評價[8]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖、Egger’s 直線回歸法和 Begg’s法對納入的文獻進行發表偏倚分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共納入 5 487 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 48 個研究[9-56]，包括 42 個病例-對照研究和 6 個隊列研究，包括 571 271 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PIH 與早產的關系
共納入了 48 個研究[9-56]，包含 571 271 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早產組 PIH 患病率明顯高于足月對照組［OR=3.27，95%CI（2.64，4.05），P<0.001］，提示 PIH 與早產有較強關聯性（圖 2）。
圖2
早產與足月孕產婦妊娠高血壓患病率比較的 Meta 分析
2.3.2 人群歸因危險度分析
隊列研究和現況研究計算出人群歸因危險度（population attributable risk，PAR）為 2.13%；病例-對照研究中全人群的早產率采用國家衛健委 2017 年發布的最新統計數據為 7%[52]，調整后的 PAR 為 14.2%，綜合 PAR 為 13.0%。
2.3.3 亞組分析
按不同研究設計進行亞組分析結果發現，無論是病例-對照研究組［OR=3.522，95%CI（2.94，4.20），P<0.001］，還是隊列研究組［OR=2.585，95%CI（1.713，3.901），P<0.001］，早產組 PIH 患病率均明顯高于對照組，研究結果未發生改變。
2.4 發表偏倚檢驗
繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，各研究點左右分布基本對稱（圖 3）。結合 Begg’s 法檢驗結果（Z=0.84，P=0.403）和 Egger’s 直線回歸法檢驗結果（t=0.6，P=0.55），提示存在發表偏倚的可能性不大。
圖3
妊娠高血壓與早產關聯性的漏斗圖
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，這提示本 Meta 分析的結果較為穩定。
3 討論
PIH 與胎兒生長受限、圍產期窒息、醫源性早產、死產、早產、圍產期死亡、新生兒死亡和影響母體重要的器官系統（如腎、肝、心肺、胎兒胎盤和血液）等有關[57]。Kassebaum 等[58]對患有 PIH 的 368 名婦女圍產兒結局進行追蹤研究發現，早產發生率為 21.7%，病因中先兆子癇占 35.0%、PIH 占 13.6%、慢性高血壓占 4.3%、慢性高血壓合并先兆子癇占 23%。Johnson 等研究[57]顯示，與孕期未患高血壓相比，患有輕度高血壓的孕婦早產發生的風險更高［RR=1.2，95%CI（1.1，1.3）］，患有重度高血壓的孕婦早產發生的風險更高［RR=2.3，95%CI（2.1，2.6）］。張靜芬等[59]研究發現，患有 PIH 疾病孕婦的低出生體重兒和早產發生率遠高于正常產婦。Roberts 等[60]的研究顯示，不同種族孕婦患 PIH 的圍產兒不良結局有差異。Webster 等[61]發現與白人相比，患有 PIH 的黑人女性早產發生率為 21%（RR=1.70），亞洲女性的早產發生率為 20%（RR=1.86）。由于不同地區、不同人群 PIH 與早產關聯性的研究結果差異較大，故本研究對中國大陸地區孕婦 PIH 疾病與早產相關性進行系統評價，結果顯示 PIH 與早產有較強的關聯性，早產組 PIH 患病率（7.96%），明顯高于足月對照組 PIH 患病率（2.67%）。綜合 PAR 為 13.0%，說明 PIH 疾病在孕婦人群中暴露率較高，提示應重視孕期血壓的變化，預防 PIH 的發生。
本研究的局限性：① 納入研究大多為病例-對照研究，隊列研究較少，存在較高的偏倚風險；② 在對 PAR 進行估計時，病例-對照研究采用我國最新公布的早產率計算，可能造成一定的低估或高估，對結果有一定的影響；③ 本研究納入研究的異質性較高，雖進行亞組分析，仍無法消除異質性，可能影響結果的準確性。
綜上所述，PIH 與早產有較強的相關性，對早產的影響較大，且在人群中暴露較高。這提示應加強孕婦產前保健服務，降低 PIH 發生風險，及早發現、及早治療，并監督和管理孕婦自我管理和健康的生活方式，預防早產的發生。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
