引用本文： 周靜, 楊男, 施李正, 胡明, 常壤丹. 罕見病用藥醫保準入價值評估準則研究的定性系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(11): 1292-1299. doi: 10.7507/1672-2531.201907043 復制
在復雜的醫療決策環境中，醫療衛生決策者應本著最大化社會健康福利的原則，在社會人群中合理地進行資源分配。通常，價值在效率背景下得以考慮和體現，即在可允許的預算范圍內，僅對最有效的技術進行報銷，但這并不一定代表患者和社會的真正需求[1]。罕見病發病人群多為兒童且以遺傳病為主，因發病率低、企業研發動力不足、治療價格高昂等原因面臨著嚴重缺乏有效救治措施和個人疾病負擔沉重等挑戰。罕見病用藥（orphan medical products，OMPs）普遍缺乏充分的臨床證據，較高的增量成本導致成本-效果比難以達標，也阻礙了 OMPs 的可及性。可見，追求效率而忽視其他價值影響因素并不能滿足患者和社會對 OMPs 公平可及的需求。因此，很多國家對 OMPs 進行了特殊考慮，包括接受較低水平的證據、放寬藥物經濟學評估要求、考慮更廣泛的社會視角[2, 3]。而依照我國現行基本醫療保險體制下各類藥物目錄的遴選原則，OMPs 不符合遴選要求[4]。
定性研究可從研究對象的角度去了解與解釋如行為、觀點、態度和經驗等現象，基于定性研究的系統評價能夠從不同的角度觀察、分析問題，可為定量研究提供前期理論基礎[5]。基于此，理清 OMPs 價值的影響因素，為后期對 OMPs 進行全面、適宜的評估，提高 OMPs 的可及性和維護醫療資源可持續性十分重要。本研究站在全社會角度，探索基于利益相關者視角的罕見病用藥醫保準入價值評估準則，以期為決策部門的 OMPs 評估提供參考。
1 資料與方法
1.1 問題構建
基于 SPIDER 模型構建研究問題[5]。SPIDER 模型由相關學者基于 PICO 模型進行改良，將人群（population）改為研究對象（sample，S），干預措施（intervention）改為側重于探究個人需求、態度、觀點、經驗的研究內容（phenomenon of interest，PI）。
在本研究中，S 為政府、醫護人員、罕見病患者、藥企等社會群體；PI 為進行 OMPs 政府報銷決策時，研究群體對罕見病用藥價值評估影響因素的觀點、看法、態度等；研究設計（design，D）包括訪談法、焦點小組討論、問卷調查、內容分析等不同研究方法；評估（evaluation，E）為罕見病用藥價值評估準則；研究類型（research type，R）為定性研究和混合研究。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 研究目的與罕見病用藥評估相關；② 原始數據分析；③ 研究類型為定性研究或混合研究；④ 可獲得全文。
1.2.2 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻。
1.3 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CINAHL Plus、ProQuest、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，檢索時限均從 1983 年（世界上首部罕見病用藥法案通過年[6]）至 2018 年 12 月 31 日。中文檢索詞包括：罕見病用藥、醫保、衛生技術評估等；英文檢索詞包括：orphan medicinal production、health technology assessment、health insurance、reimbursement 等，并采用 interview、qualitative 等詞對文獻進行過濾。以 CINAHL Plus 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.4 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、研究目的及研究針對地區等；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 定性數據收集和分析、研究類型和準則適用領域等信息。
1.5 納入研究的方法學質量評價
由 2 名研究者采用批判評估技術方案（critical appraisal skills programme，CASP）（2018）對定性研究進行方法學質量評價[7]。CASP 通過 10 個條目對定性研究的方法學質量進行評價：研究目的、研究方法、研究設計、研究對象、數據收集、數據分析、研究結論、研究價值、研究者和對象的關系及倫理考慮。每個條目的評價結果由是、否或者不清楚來表示；單個研究的方法學質量評價結果采用高、中和低來表示。因 CASP 并不建議評分，高、中、低分級由 2 位研究人員通過對質量評價的每個欄目進行分析，兩人意見達成一致而給出最終等級，并且對每個欄目都給出了解釋。對于混合研究，僅對定性研究部分進行評價。
因本研究旨在盡可能廣泛納入影響罕見病用藥價值評估的影響因素，故質量評價主要目的是促進研究者對納入研究質量的整體把握進而輔助進行證據分級，故 CASP 評價結果將不會影響證據合成。
1.6 證據合成和分級
主題綜合（thematic synthesis）是通過分析主題的方式，首先對納入的研究進行信息提取以形成描述性或分析性觀點，再通過綜合不同研究的觀點，對分析的研究問題提出新的解釋與說明[5]。本研究利用主題分析法并通過 NVivo 11 軟件對 OMPs 價值評估準則進行證據合成。由 2 名研究者反復多次閱讀文獻后，對研究結果部分進行系統編碼。對比不同文獻中的概念以確保其一致性和全面性，再通過重新編碼或將待編碼內容納入需進一步分析的范疇以降低研究間的不一致性。通過命名、定義及分析主題，識別新主題并折疊子主題從而進行分析及歸類編碼。
2 名研究者采用 CERQual 證據分級工具（confidence in the evidence from reviews of qualitative research，CERQual）對證據進行分級。CERQual 主要從方法學局限性、結果一致性、相關性和數據充分性這 4 個方面來評價結果信度[8]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢得到 529 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 10 篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。文獻最早發表于 2011 年，集中在 2016～2018 年。7 篇文獻采用定性研究方法[9-15]，3 篇文獻采用混合研究方法[16-18]。納入研究涵蓋近 20 個國家，分布地域廣泛，除澳大利亞、加拿大和以色列外，均為中東歐國家。研究對象包含政府（政策）及相關人員、醫護人員、患者、藥企代表及專家學者等利益相關者。OMPs 價值評估準則適用領域包括衛生技術評估和報銷決策。
表1
納入研究的基本特征
5 個研究的方法學質量被評為高級[9, 10, 14-16]，另 5 個研究被評為中級[11-13, 17, 18]。每個研究均解釋說明了研究目的和研究重要性，并闡述了研究方法選擇和研究設計的采納理由。9 個研究對研究對象的選擇原因進行了說明[9-12, 14-18]，其中 4 個研究[9, 10, 12, 16]介紹了研究對象的抽樣方式，2 個研究的研究者即為研究對象[13, 15]；另有 1 個研究并未討論研究對象的選擇[13]。數據收集方式存在多樣性和結合性，主要包含文字資料[9, 11, 12, 14-16, 18]、半結構訪談[10-12]、焦點小組[14]、問卷調查[14, 17, 18]和討論[13-15]等。4 個研究[9, 10, 14, 16]對研究過程中可能存在的偏倚及控制手段進行了闡述；4 個研究未說明研究者本身對研究過程的影響[11, 12, 17, 18]；5 個研究使用主題分析法對數據進行分析[9-11, 15, 16]；2 個研究僅簡要地描述了數據分析方法[17, 18]；1 個研究未闡述數據分析方法[13]；有 1 個研究在數據收集時考慮了數據飽和性[11]。所有研究均對研究結果可靠性進行了直接或間接討論。所有研究均清楚闡明研究結果，結合研究問題在參考相關研究的情況下進行了討論，并對政策和實踐的影響進行了說明。5 個研究考慮倫理問題[10-12, 14, 17]，但遵循的倫理標準不一；4 個研究不需要考慮倫理問題[9, 13, 15, 16]；1 個研究未考慮到倫理問題[18]。本研究的文獻基本信息提取表及質量評價表可聯系本文通信作者獲得。
2.3 證據合成
利用主題分析法，將基于利益相關者角度的 OMPs 價值評價準則歸納為 3 個三級分析性主題、14 個二級分析性主題及 50 個一級描述性主題（表 2）。
表2
OMPs 價值評估準則
在與疾病相關準則方面，大部分研究國家或地區在報銷決策時會考慮疾病罕見性和患者規模[9, 10, 16-18]。保加利亞、塞爾維亞、匈牙利、愛沙尼亞和希臘等在報銷生物技術類 OMPs 時，會特別考慮患者年齡[17]，政策偏向年齡偏小的患者[12, 13]。利益相關者偏向優先照顧情況嚴重的患者[9, 10, 12, 13, 15-18]，其中瑞典和英格蘭的衛生技術評估（health technology assessment，HTA）機構考慮到罕見病的嚴重性，提高了 OMPs 的成本-效果閾值；法國 HTA 機構根據罕見病不同嚴重水平會做出不同水平的醫療保健覆蓋決策[10, 16]。如以上條件未滿足的，需要主要通過替代治療方案的有無和替代程度來衡量[9-16, 17, 18]，若某種 OMPs 無可用替代治療方案的藥物，則無可用替代方案的藥物較有替代方案的藥物更有政策偏向優勢[3]。疾病負擔[12, 14, 15, 17, 18]包含宏觀層面的社會負擔和微觀層面的患者/護理者/家庭負擔，4 篇文獻描述了不同疾病負擔類型，包括社會經濟負擔[15, 17]和患者/護理者/家庭負擔[12, 14, 15]。大多數利益相關者對罕見病進行了道德與倫理考慮[11-14, 17, 18]，如為促進 OMPs 的公平和可及性，人們愿意犧牲效率[13]；另外有患者和藥企代表認為，在政府報銷決策中應考慮救援原則[11]。
在與藥物相關準則方面，5 篇文獻提到安全性是 OMPs 價值影響因素[10-12, 15, 16, 18]，因安全性在藥物上市前已進行評估，故英格蘭、蘇格蘭和瑞典的 HTA 機構對 OMPs 安全性不再進行評估，但法國 HTA 機構認為安全性對有效性評估存在影響，應對安全性和有效性同時進行評估[10]。納入研究的利益相關者均認為需要考慮有效性或相對有效性[9-18]，但有效性包含多個維度，不同利益相關者對有效性不同維度偏好存在區別。除藥物對患者的有效性外，有利益相關者認為應將對護理者的改善[9, 15]及對臨床實踐的影響[9, 10, 12, 16, 18]也納入考慮范疇。所有研究均認為 OMPs 的衛生經濟性是政府決策時會考慮的因素[9-18]。其中，預算影響是 OMPs 評估的重要考慮因素[11-15, 17, 18]，而將藥物經濟學用于評估 OMPs 的適用性存在較大爭議。除希臘、比利時、羅馬尼亞、法國外，研究涉及的其余國家均考慮對 OMPs 進行藥物經濟學評價[9, 12, 16-17]，但部分利益相關者認為，現有的藥物經濟學分析使 OMPs 難以達到成本-效果標準，可能會降低藥物可及性[11, 13]。部分國家對創新性進行了考慮[9, 10, 14-16, 18]，但對創新性定義的角度存在區別，包含藥物本身的創新、站在患者角度為患者帶來便利和健康改善意義上的創新。考慮到 OMPs 證據難以獲得，多個國家對證據質量的要求彈性較大[9, 10, 12, 16, 18]，瑞典、英格蘭、蘇格蘭等 HTA 機構針對罕見病或不治之癥可接受更多具有不確定性的證據 [10, 16]。藥企和患者認為，缺乏臨床證據不應成為阻礙決策的因素[11]。
在其他外部相關準則方面，3 篇文獻提到[12, 17, 18]，加拿大及一些中東歐國家在評估 OMPs 或報銷決策過程中，會參考其他國家或地區的評估情況。若藥物符合國家罕見病計劃、有罕見病用藥地位或屬于國家的優先項范疇，則有利于提高藥物報銷接受度[9, 11, 16, 18]。2 篇文獻提到藥物對環境的影響[9, 12]，比利時會對藥物劑量進行考慮，認為不充足的劑量將導致資源浪費[12]。加拿大還對藥企的供應能力做了要求[18]。
2.4 證據分級
因各個國家和利益相關者對一級描述性主題的偏好存在較大異質性，對一級主題結果進行證據分級意義不大，故僅對二級主題進行證據分級。與疾病相關準則和與藥物相關準則下的二級分析性主題，因數據充分、相關性和一致性較好、方法學質量高或僅有輕微局限性，故證據信度高。外部相關準則中，政府目標與優先項的證據信度高；其他國家/機構報銷情況因方法學質量存在輕微至中度局限性、中度相關性，故證據信度為中等。對環境的影響和藥企供應能力因數據單薄、一致性不明確，故證據信度低，詳見表 3。
表3
OMPs 價值評估準則證據分級
3 討論
根據罕見病發展中心公布的《中國罕見病藥物可及性報告（2019）》，在《第一批罕見病目錄》的 121 種疾病中，有和 53 種疾病對應的 83 種治療藥品在中國上市，但上市藥品中有罕見病適應癥且進入國家醫保目錄的僅有涉及 18 種疾病治療的 29 種藥品。由此可見，OMPs 在國內的醫保可及性仍有待提高[19]。
為探究 OMPs 的價值影響因素，對 OMPs 進行全面、適宜的評估以提高 OMPs 的醫保可及性和維護醫療資源可持續性提供參考，本研究通過定性系統評價方法，站在全社會角度，基于政府（政策）、醫護人員、罕見病患者、藥企和專家學者等利益相關者視角，對不同國家罕見病醫保準入的價值評估準則進行了主題分析，提供了一個較為全面但并非詳盡的價值評估準則。本研究結果表明，OMPs 價值評估準則包括受影響人群特征、疾病嚴重性、未滿足的需要、疾病負擔和道德與倫理考慮等與疾病相關準則；安全性、有效性、經濟性、創新性和證據質量等與藥物相關準則；以及其他國家或機構報銷情況、政府目標與優先項、藥企保證供應、對環境的影響等與其他外部相關準則。
Zelei 等[20]站在中東歐國家第三方付費角度，對 OMPs 衛生技術評估準則進行了系統評價；Paulden 等[21]對 OMPs 報銷決策的社會價值論點進行了概括性評價，并提出了輔助 OMPs 決策的決策框架。與上述研究不同的是，本研究首次通過定性系統評價，限定研究類型及原始數據分析方法以獲得利益相關者視角的 OMPs 價值評估準則。國際上通常將安全性、有效性、成本效果、預算影響等普適性影響因素考慮在評估過程中，而一些“情境化”準則適用于特殊的衛生技術，如適用于 OMPs 的患病人群規模[22]。ISPOR 特別工作小組通過回顧美國近期的價值框架，發現價值框架有利于提醒衛生決策部門關注不同利益相關方的偏好準則，但單一的價值框架難以適用于所有的決策情境[23]。因此，針對區別于一般藥物的 OMPs，全面識別價值評估影響因素有利于促進決策者的知情決策和知證決策。
本研究仍存在一些局限性：首先，本研究雖涵蓋了近二十個國家，覆蓋地域廣泛，但并未發現符合納入標準的國內研究，因不同國家的政治、經濟、文化環境存在差異，本研究的推廣性及對我國的適用性尚待證實。其次，雖然本研究采用的全社會角度有利于盡可能詳盡地全面識別 OMPs 的價值影響因素，但有研究發現，具體到不同的利益相關方，如政府、藥企、醫護人員或患者，偏好哪些準則以及對某一特定準則的偏好程度仍然模糊不清。最后，政府（政策）作為利益相關方之一，政策時效性問題可能會對結果造成一定偏倚。
綜上，建議國內學者積極探索符合我國國情的 OMPs 價值評估準則，開展基于不同利益相關方視角的 OMPs 價值評估準則并量化利益相關方對價值評估準則偏好程度的相關研究，為我國醫療衛生決策者提供參考依據。
在復雜的醫療決策環境中，醫療衛生決策者應本著最大化社會健康福利的原則，在社會人群中合理地進行資源分配。通常，價值在效率背景下得以考慮和體現，即在可允許的預算范圍內，僅對最有效的技術進行報銷，但這并不一定代表患者和社會的真正需求[1]。罕見病發病人群多為兒童且以遺傳病為主，因發病率低、企業研發動力不足、治療價格高昂等原因面臨著嚴重缺乏有效救治措施和個人疾病負擔沉重等挑戰。罕見病用藥（orphan medical products，OMPs）普遍缺乏充分的臨床證據，較高的增量成本導致成本-效果比難以達標，也阻礙了 OMPs 的可及性。可見，追求效率而忽視其他價值影響因素并不能滿足患者和社會對 OMPs 公平可及的需求。因此，很多國家對 OMPs 進行了特殊考慮，包括接受較低水平的證據、放寬藥物經濟學評估要求、考慮更廣泛的社會視角[2, 3]。而依照我國現行基本醫療保險體制下各類藥物目錄的遴選原則，OMPs 不符合遴選要求[4]。
定性研究可從研究對象的角度去了解與解釋如行為、觀點、態度和經驗等現象，基于定性研究的系統評價能夠從不同的角度觀察、分析問題，可為定量研究提供前期理論基礎[5]。基于此，理清 OMPs 價值的影響因素，為后期對 OMPs 進行全面、適宜的評估，提高 OMPs 的可及性和維護醫療資源可持續性十分重要。本研究站在全社會角度，探索基于利益相關者視角的罕見病用藥醫保準入價值評估準則，以期為決策部門的 OMPs 評估提供參考。
1 資料與方法
1.1 問題構建
基于 SPIDER 模型構建研究問題[5]。SPIDER 模型由相關學者基于 PICO 模型進行改良，將人群（population）改為研究對象（sample，S），干預措施（intervention）改為側重于探究個人需求、態度、觀點、經驗的研究內容（phenomenon of interest，PI）。
在本研究中，S 為政府、醫護人員、罕見病患者、藥企等社會群體；PI 為進行 OMPs 政府報銷決策時，研究群體對罕見病用藥價值評估影響因素的觀點、看法、態度等；研究設計（design，D）包括訪談法、焦點小組討論、問卷調查、內容分析等不同研究方法；評估（evaluation，E）為罕見病用藥價值評估準則；研究類型（research type，R）為定性研究和混合研究。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 研究目的與罕見病用藥評估相關；② 原始數據分析；③ 研究類型為定性研究或混合研究；④ 可獲得全文。
1.2.2 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻。
1.3 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CINAHL Plus、ProQuest、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，檢索時限均從 1983 年（世界上首部罕見病用藥法案通過年[6]）至 2018 年 12 月 31 日。中文檢索詞包括：罕見病用藥、醫保、衛生技術評估等；英文檢索詞包括：orphan medicinal production、health technology assessment、health insurance、reimbursement 等，并采用 interview、qualitative 等詞對文獻進行過濾。以 CINAHL Plus 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.4 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、研究目的及研究針對地區等；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 定性數據收集和分析、研究類型和準則適用領域等信息。
1.5 納入研究的方法學質量評價
由 2 名研究者采用批判評估技術方案（critical appraisal skills programme，CASP）（2018）對定性研究進行方法學質量評價[7]。CASP 通過 10 個條目對定性研究的方法學質量進行評價：研究目的、研究方法、研究設計、研究對象、數據收集、數據分析、研究結論、研究價值、研究者和對象的關系及倫理考慮。每個條目的評價結果由是、否或者不清楚來表示；單個研究的方法學質量評價結果采用高、中和低來表示。因 CASP 并不建議評分，高、中、低分級由 2 位研究人員通過對質量評價的每個欄目進行分析，兩人意見達成一致而給出最終等級，并且對每個欄目都給出了解釋。對于混合研究，僅對定性研究部分進行評價。
因本研究旨在盡可能廣泛納入影響罕見病用藥價值評估的影響因素，故質量評價主要目的是促進研究者對納入研究質量的整體把握進而輔助進行證據分級，故 CASP 評價結果將不會影響證據合成。
1.6 證據合成和分級
主題綜合（thematic synthesis）是通過分析主題的方式，首先對納入的研究進行信息提取以形成描述性或分析性觀點，再通過綜合不同研究的觀點，對分析的研究問題提出新的解釋與說明[5]。本研究利用主題分析法并通過 NVivo 11 軟件對 OMPs 價值評估準則進行證據合成。由 2 名研究者反復多次閱讀文獻后，對研究結果部分進行系統編碼。對比不同文獻中的概念以確保其一致性和全面性，再通過重新編碼或將待編碼內容納入需進一步分析的范疇以降低研究間的不一致性。通過命名、定義及分析主題，識別新主題并折疊子主題從而進行分析及歸類編碼。
2 名研究者采用 CERQual 證據分級工具（confidence in the evidence from reviews of qualitative research，CERQual）對證據進行分級。CERQual 主要從方法學局限性、結果一致性、相關性和數據充分性這 4 個方面來評價結果信度[8]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢得到 529 篇文獻，經逐層篩選，最終納入 10 篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。文獻最早發表于 2011 年，集中在 2016～2018 年。7 篇文獻采用定性研究方法[9-15]，3 篇文獻采用混合研究方法[16-18]。納入研究涵蓋近 20 個國家，分布地域廣泛，除澳大利亞、加拿大和以色列外，均為中東歐國家。研究對象包含政府（政策）及相關人員、醫護人員、患者、藥企代表及專家學者等利益相關者。OMPs 價值評估準則適用領域包括衛生技術評估和報銷決策。
表1
納入研究的基本特征
5 個研究的方法學質量被評為高級[9, 10, 14-16]，另 5 個研究被評為中級[11-13, 17, 18]。每個研究均解釋說明了研究目的和研究重要性，并闡述了研究方法選擇和研究設計的采納理由。9 個研究對研究對象的選擇原因進行了說明[9-12, 14-18]，其中 4 個研究[9, 10, 12, 16]介紹了研究對象的抽樣方式，2 個研究的研究者即為研究對象[13, 15]；另有 1 個研究并未討論研究對象的選擇[13]。數據收集方式存在多樣性和結合性，主要包含文字資料[9, 11, 12, 14-16, 18]、半結構訪談[10-12]、焦點小組[14]、問卷調查[14, 17, 18]和討論[13-15]等。4 個研究[9, 10, 14, 16]對研究過程中可能存在的偏倚及控制手段進行了闡述；4 個研究未說明研究者本身對研究過程的影響[11, 12, 17, 18]；5 個研究使用主題分析法對數據進行分析[9-11, 15, 16]；2 個研究僅簡要地描述了數據分析方法[17, 18]；1 個研究未闡述數據分析方法[13]；有 1 個研究在數據收集時考慮了數據飽和性[11]。所有研究均對研究結果可靠性進行了直接或間接討論。所有研究均清楚闡明研究結果，結合研究問題在參考相關研究的情況下進行了討論，并對政策和實踐的影響進行了說明。5 個研究考慮倫理問題[10-12, 14, 17]，但遵循的倫理標準不一；4 個研究不需要考慮倫理問題[9, 13, 15, 16]；1 個研究未考慮到倫理問題[18]。本研究的文獻基本信息提取表及質量評價表可聯系本文通信作者獲得。
2.3 證據合成
利用主題分析法，將基于利益相關者角度的 OMPs 價值評價準則歸納為 3 個三級分析性主題、14 個二級分析性主題及 50 個一級描述性主題（表 2）。
表2
OMPs 價值評估準則
在與疾病相關準則方面，大部分研究國家或地區在報銷決策時會考慮疾病罕見性和患者規模[9, 10, 16-18]。保加利亞、塞爾維亞、匈牙利、愛沙尼亞和希臘等在報銷生物技術類 OMPs 時，會特別考慮患者年齡[17]，政策偏向年齡偏小的患者[12, 13]。利益相關者偏向優先照顧情況嚴重的患者[9, 10, 12, 13, 15-18]，其中瑞典和英格蘭的衛生技術評估（health technology assessment，HTA）機構考慮到罕見病的嚴重性，提高了 OMPs 的成本-效果閾值；法國 HTA 機構根據罕見病不同嚴重水平會做出不同水平的醫療保健覆蓋決策[10, 16]。如以上條件未滿足的，需要主要通過替代治療方案的有無和替代程度來衡量[9-16, 17, 18]，若某種 OMPs 無可用替代治療方案的藥物，則無可用替代方案的藥物較有替代方案的藥物更有政策偏向優勢[3]。疾病負擔[12, 14, 15, 17, 18]包含宏觀層面的社會負擔和微觀層面的患者/護理者/家庭負擔，4 篇文獻描述了不同疾病負擔類型，包括社會經濟負擔[15, 17]和患者/護理者/家庭負擔[12, 14, 15]。大多數利益相關者對罕見病進行了道德與倫理考慮[11-14, 17, 18]，如為促進 OMPs 的公平和可及性，人們愿意犧牲效率[13]；另外有患者和藥企代表認為，在政府報銷決策中應考慮救援原則[11]。
在與藥物相關準則方面，5 篇文獻提到安全性是 OMPs 價值影響因素[10-12, 15, 16, 18]，因安全性在藥物上市前已進行評估，故英格蘭、蘇格蘭和瑞典的 HTA 機構對 OMPs 安全性不再進行評估，但法國 HTA 機構認為安全性對有效性評估存在影響，應對安全性和有效性同時進行評估[10]。納入研究的利益相關者均認為需要考慮有效性或相對有效性[9-18]，但有效性包含多個維度，不同利益相關者對有效性不同維度偏好存在區別。除藥物對患者的有效性外，有利益相關者認為應將對護理者的改善[9, 15]及對臨床實踐的影響[9, 10, 12, 16, 18]也納入考慮范疇。所有研究均認為 OMPs 的衛生經濟性是政府決策時會考慮的因素[9-18]。其中，預算影響是 OMPs 評估的重要考慮因素[11-15, 17, 18]，而將藥物經濟學用于評估 OMPs 的適用性存在較大爭議。除希臘、比利時、羅馬尼亞、法國外，研究涉及的其余國家均考慮對 OMPs 進行藥物經濟學評價[9, 12, 16-17]，但部分利益相關者認為，現有的藥物經濟學分析使 OMPs 難以達到成本-效果標準，可能會降低藥物可及性[11, 13]。部分國家對創新性進行了考慮[9, 10, 14-16, 18]，但對創新性定義的角度存在區別，包含藥物本身的創新、站在患者角度為患者帶來便利和健康改善意義上的創新。考慮到 OMPs 證據難以獲得，多個國家對證據質量的要求彈性較大[9, 10, 12, 16, 18]，瑞典、英格蘭、蘇格蘭等 HTA 機構針對罕見病或不治之癥可接受更多具有不確定性的證據 [10, 16]。藥企和患者認為，缺乏臨床證據不應成為阻礙決策的因素[11]。
在其他外部相關準則方面，3 篇文獻提到[12, 17, 18]，加拿大及一些中東歐國家在評估 OMPs 或報銷決策過程中，會參考其他國家或地區的評估情況。若藥物符合國家罕見病計劃、有罕見病用藥地位或屬于國家的優先項范疇，則有利于提高藥物報銷接受度[9, 11, 16, 18]。2 篇文獻提到藥物對環境的影響[9, 12]，比利時會對藥物劑量進行考慮，認為不充足的劑量將導致資源浪費[12]。加拿大還對藥企的供應能力做了要求[18]。
2.4 證據分級
因各個國家和利益相關者對一級描述性主題的偏好存在較大異質性，對一級主題結果進行證據分級意義不大，故僅對二級主題進行證據分級。與疾病相關準則和與藥物相關準則下的二級分析性主題，因數據充分、相關性和一致性較好、方法學質量高或僅有輕微局限性，故證據信度高。外部相關準則中，政府目標與優先項的證據信度高；其他國家/機構報銷情況因方法學質量存在輕微至中度局限性、中度相關性，故證據信度為中等。對環境的影響和藥企供應能力因數據單薄、一致性不明確，故證據信度低，詳見表 3。
表3
OMPs 價值評估準則證據分級
3 討論
根據罕見病發展中心公布的《中國罕見病藥物可及性報告（2019）》，在《第一批罕見病目錄》的 121 種疾病中，有和 53 種疾病對應的 83 種治療藥品在中國上市，但上市藥品中有罕見病適應癥且進入國家醫保目錄的僅有涉及 18 種疾病治療的 29 種藥品。由此可見，OMPs 在國內的醫保可及性仍有待提高[19]。
為探究 OMPs 的價值影響因素，對 OMPs 進行全面、適宜的評估以提高 OMPs 的醫保可及性和維護醫療資源可持續性提供參考，本研究通過定性系統評價方法，站在全社會角度，基于政府（政策）、醫護人員、罕見病患者、藥企和專家學者等利益相關者視角，對不同國家罕見病醫保準入的價值評估準則進行了主題分析，提供了一個較為全面但并非詳盡的價值評估準則。本研究結果表明，OMPs 價值評估準則包括受影響人群特征、疾病嚴重性、未滿足的需要、疾病負擔和道德與倫理考慮等與疾病相關準則；安全性、有效性、經濟性、創新性和證據質量等與藥物相關準則；以及其他國家或機構報銷情況、政府目標與優先項、藥企保證供應、對環境的影響等與其他外部相關準則。
Zelei 等[20]站在中東歐國家第三方付費角度，對 OMPs 衛生技術評估準則進行了系統評價；Paulden 等[21]對 OMPs 報銷決策的社會價值論點進行了概括性評價，并提出了輔助 OMPs 決策的決策框架。與上述研究不同的是，本研究首次通過定性系統評價，限定研究類型及原始數據分析方法以獲得利益相關者視角的 OMPs 價值評估準則。國際上通常將安全性、有效性、成本效果、預算影響等普適性影響因素考慮在評估過程中，而一些“情境化”準則適用于特殊的衛生技術，如適用于 OMPs 的患病人群規模[22]。ISPOR 特別工作小組通過回顧美國近期的價值框架，發現價值框架有利于提醒衛生決策部門關注不同利益相關方的偏好準則，但單一的價值框架難以適用于所有的決策情境[23]。因此，針對區別于一般藥物的 OMPs，全面識別價值評估影響因素有利于促進決策者的知情決策和知證決策。
本研究仍存在一些局限性：首先，本研究雖涵蓋了近二十個國家，覆蓋地域廣泛，但并未發現符合納入標準的國內研究，因不同國家的政治、經濟、文化環境存在差異，本研究的推廣性及對我國的適用性尚待證實。其次，雖然本研究采用的全社會角度有利于盡可能詳盡地全面識別 OMPs 的價值影響因素，但有研究發現，具體到不同的利益相關方，如政府、藥企、醫護人員或患者，偏好哪些準則以及對某一特定準則的偏好程度仍然模糊不清。最后，政府（政策）作為利益相關方之一，政策時效性問題可能會對結果造成一定偏倚。
綜上，建議國內學者積極探索符合我國國情的 OMPs 價值評估準則，開展基于不同利益相關方視角的 OMPs 價值評估準則并量化利益相關方對價值評估準則偏好程度的相關研究，為我國醫療衛生決策者提供參考依據。
