引用本文： 熊效墨, 王璐穎, 田磊. 傳統改善病情抗風濕藥物療效不佳或不耐受的類風濕關節炎患者藥物經濟學研究的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(11): 1300-1307. doi: 10.7507/1672-2531.201903037 復制
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的關節炎之一，其病因仍不明確，有研究認為 RA 是一種自身免疫疾病[1, 2]。目前全世界范圍內 RA 患病率約為 0.5%～1%，且歐美國家患病率高于亞洲[3]。中國大陸地區 RA 患病率為 0.42%，男女患病比率約為 1∶4。
RA 患者通常會首先使用傳統改善病情抗風濕藥物（conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs，csDMARDs）治療，但很多患者因對 csDMARDs 不耐受或產生耐藥性而療效不佳[4]。隨著醫療手段的進步，越來越多的生物類改善病情抗風濕藥物（biological disease modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）及靶向改善病情抗風濕藥（targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，tsDMARDs）被應用于臨床治療中，包括腫瘤壞死因子拮抗劑（tumor necrosis factor inhibitors，TNFi）、白細胞介素 6（interleukin 6，IL-6）受體單克隆抗體、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑等[3, 4]。與 csDMARDs 相比，這些藥物起效快、治療效果更優且靶向性更強，但其價格也更貴，導致對 csDMARDs 不耐受或者失效的患者通常會承擔高昂的經濟負擔[5]。有研究表明，在計算傷殘調整生命年（disability adjusted of life years，DALY）的情況下，國內 RA 患者年經濟負擔超過 15 000 元，其中藥費超過 8 000 元[6]。目前在臨床上以及相關指南中均未對各種 bDMARDs 及 tsDMARDs 作出優先推薦，如何選擇合適的藥物對患者和醫療服務付費方有重要的衛生經濟學意義[3, 7, 8]。因此，本研究系統評價 csDMARDs 療效不佳或不耐受的類風濕關節炎患者的藥物經濟學，以期為相關患者臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價。
1.1.2 研究對象
采用 csDMARDs 治療療效不佳或不耐受患者，其人群、性別、年齡不限。
1.1.3 干預措施
以 bDMARDs、tsDMARDs 為主的治療方案。
1.1.4 結局指標
不同治療方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 會議摘要及其他不能獲得全文的研究；② 非中、英文文獻；③ 非不同藥物的衛生經濟性比較；④ 結局指標不包含 ICER；⑤ 未使用質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為健康產出指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關 csDMARDs 療效不佳或不耐受的類風濕關節炎患者的藥物經濟學研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 3 月。檢索策略根據不同數據庫的特點進行調整，同時手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：類風濕性關節炎、抗風濕藥、腫瘤壞死因子抑制劑、靶向合成 DMARDs、藥物經濟學、成本-效用分析等；英文檢索詞包括：RA、rheumatoid arthritis、TNFi、tofacitinib、economical evaluation、cost-utility analysis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用衛生經濟學研究評價量表（quality of health economic studies instrument，QHES）評價納入研究的偏倚風險。QHES 是一種廣泛應用于衛生經濟學領域研究質量評價的量表，共由 16 個主要評價項目組成，每個項目根據納入研究是否存在其問題判斷得分。QHES 總分為 100 分：0～24 分，質量非常差；25～49 分，低質量；50～74 分，中等質量；75～100 分，高質量[9]。由 2 名研究者同時打分，如有問題討論決定。
1.5 統計分析
采用 Excel 2016 軟件將篩選信息進行匯總歸納，采用定性分析方法，從方法學角度對模型結構及模型參數進行歸納。分析各研究 ICER，從藥物經濟學評價結果角度進行總結分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 417 篇，經逐層篩選，最終納入 16 個研究[10-25]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出研究數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。在研究角度方面，12 個研究[11-16, 18-20, 22-24]選擇了付費方角度（包括患者及第三方支付），2 個[17, 21]選擇了全社會，1 個[25]同時包含了付費方及全社會，1 個[10]未聲明。在經濟學模型方面，8 個研究[11, 16-20, 22, 25]使用了隊列模型（包含 Markov 模型及概率模擬模型），8 個[10, 12-15, 21, 23, 24]選擇了個體水平模擬模型。在模型時長方面，12 個研究[10-14, 16-18, 21, 23-25]選擇了終生時限，1 個[15]同時包含了終生及 6 個月，另 3 個分別選擇了 5 年[19]、15 年[20]及 45 年[22]時限。所有研究[10-25]模型周期均為 6 個月，僅 2 個[11, 17]考慮了間接成本。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價見表 2。納入研究的 QHES 分數為 67～91 分，平均 81.6 分，整體質量較高。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 經濟性比較結果
2.4.1 研究對照選擇
12 個研究[11-15, 17, 19-21, 23-25]比較了不同治療模式，即采用不同用藥順序的經濟性；4 個研究[10, 16, 18, 22]比較了不同藥物之間的經濟性。其中，研究組中 TNFi 類 bDMARDs 作為一線藥物的 5 個[10, 16, 20-22]，阿達木單抗作為一線藥物的 1 個[21]，依那西普作為一線用藥的 2 個[10, 20]，賽妥珠作為一線用藥的 2 個[16, 21, 22]；非 TNFi 類 bDMARDs 中托珠單抗作為一線藥物的 5 個[11-15, 19]；非 bDMARDs 類藥物中，托法替布作為一線藥物的 2 個[17, 24]，來氟米特[20]、阿巴西普[23]、Sarilumab[25]作為一線藥物的各 1 個。可見，大多數研究通過評價整體治療模式的經濟性考量其長期效果。與對照組相比，研究組中干預措施更多地選擇了更新上市或新獲批的藥物（表 3）。
表3
納入研究的用藥方案
2.4.2 基礎分析結果
在 bDMARDs 中，對于 TNFi 類 bDMARDs，從英國付費方角度出發，依那西普與繼續使用 csDMARDs 相比有更好的經濟性[10]。從美國全社會方角度出發，無論是使用依那西普還是阿達木單抗相較于繼續使用 csDMARDs 都有更好的經濟性[21]。此外，對于希臘與西班牙付費方來說，賽妥珠與其他 TNFi 類 bDMARDs 相比均有更好的經濟性[14, 16]。
非 TNFi 類 bDMARDs 中，托珠單抗在多個國家均被證實具有良好的經濟性，無論是作為一線治療藥物加入原有治療順序或是替換原有一線治療，從付費方角度出發其與 TNFi 類藥物及 csDMARDs 相比都有更好的經濟性[11, 12, 18]。此外，對于英國付費方，其作為二線藥物也有良好的經濟性，但將托珠單抗作為一線治療藥物并不經濟[13]。對于伊朗付費方，托珠單抗與英夫利昔單抗作為一線治療藥物相比不經濟[19]。與阿達木單抗相比，新上市藥物如托法替布、阿巴西普及 Sarilumab 都具備一定的經濟性，可考慮替代使用[17, 23-25]。
總體來說，大多數的研究結果表明相較于 csDMARDs，bDMARDs 有更好的經濟性。而在 bDMARDs 中，相較于 TNFi 類藥物，非 TNFi 類藥物可能有更好的經濟性。新的干預措施相較原有干預措施來說其經濟性更加良好（表 4）。
表4
藥物經濟學評價結果
2.4.3 敏感性分析
共納入 10 個研究[11-16, 20-22, 24]既使用了確定性敏感性分析（decisive sensitivity analysis，DSA），又使用了概率性敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。4 個研究[10, 17, 19, 23]僅采用了 DSA，2 個研究[18, 25]僅采用了 PSA。大多數研究中敏感性分析結果都支持了基礎分析結果，且研究顯示結果相對于藥品價格、時限、ACR 率較敏感（表 5）。
表5
敏感性分析結果
3 討論
本研究結果顯示，bDMARDs 相較 csDMARDs 可能具有更好的經濟性。對于非 TNFi 類 bDMARDs，托珠單抗與 TNFi 類藥物或 csDMARDs 相比有更好的經濟性。但伊朗的研究[16]顯示，托珠單抗與英夫利昔單抗的經濟性相當，其外推性還需要進一步驗證。與其他 TNFi 藥物相比，賽妥珠單抗有更好的經濟性，這可能是因為賽妥珠療效與其他 TNFi 藥物相似或更好[26]。總體來說，TNFi 作為一線治療藥物相較于 csDMARDs 可能有更好的經濟性，而賽妥珠單抗在 TNFi 類 bDMARDs 中相較于其他藥物可能有更好的經濟性。非 TNFi 類 bDMARDs 作為一線治療藥物相較于大部分 TNFi 類 bDMARDs 可能有更好的經濟性，但賽妥珠與托珠單抗的經濟性差異可能還需要進一步的研究證實。
對于 tsDMARDs，其藥物經濟學評價研究結果均顯示了其良好的經濟性。與阿達木單抗相比，托法替布和新上市的 Sarilumab，無論是將其加入原治療方案作為一線治療，還是替代阿達木單抗，結果都顯示了良好的經濟性[25]。因此，新上市藥物可以考慮作為補充治療方案或替代原治療方案。但目前還缺乏 tsDMARDs 與其他 TNFi 類及非 TNFi 類 bDMARDs 對比的藥物經濟學評價。
本研究的局限性：① 雖然本研究對比了不同種類之間的經濟性，但缺乏各種 TNFi 類藥物內部的相互對比；②本研究納入文獻均基于 QALY 為指標，缺乏以臨床指標為結果的經濟性研究，導致結果在實際臨床應用上可能存在偏倚；③ 研究中僅納入了基于模型方法的藥物經濟學評價，缺少基于真實世界數據的研究，可能影響臨床證據的效度；④ 各個國家經濟發展水平不同，不同研究用于對比各種藥物之間經濟性的 ICER 閾值、付費方式及研究角度有所不同，將影響研究結論的外推性。
綜上所述，bDMARDs 與 csDMARDs 相比有更好的經濟性，而在 bDMARDs 中，相較于大部分 TNFi 藥物，非 TNFi 類藥物可能有更好的經濟性。新上市 tsDMARDs，如托法替布或 Sarilumab 相較 bDMARDs 可能有更好的經濟性，臨床上可結合我國國情進行更多探索性應用，以促進醫療資源的合理分配。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的關節炎之一，其病因仍不明確，有研究認為 RA 是一種自身免疫疾病[1, 2]。目前全世界范圍內 RA 患病率約為 0.5%～1%，且歐美國家患病率高于亞洲[3]。中國大陸地區 RA 患病率為 0.42%，男女患病比率約為 1∶4。
RA 患者通常會首先使用傳統改善病情抗風濕藥物（conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs，csDMARDs）治療，但很多患者因對 csDMARDs 不耐受或產生耐藥性而療效不佳[4]。隨著醫療手段的進步，越來越多的生物類改善病情抗風濕藥物（biological disease modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）及靶向改善病情抗風濕藥（targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，tsDMARDs）被應用于臨床治療中，包括腫瘤壞死因子拮抗劑（tumor necrosis factor inhibitors，TNFi）、白細胞介素 6（interleukin 6，IL-6）受體單克隆抗體、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑等[3, 4]。與 csDMARDs 相比，這些藥物起效快、治療效果更優且靶向性更強，但其價格也更貴，導致對 csDMARDs 不耐受或者失效的患者通常會承擔高昂的經濟負擔[5]。有研究表明，在計算傷殘調整生命年（disability adjusted of life years，DALY）的情況下，國內 RA 患者年經濟負擔超過 15 000 元，其中藥費超過 8 000 元[6]。目前在臨床上以及相關指南中均未對各種 bDMARDs 及 tsDMARDs 作出優先推薦，如何選擇合適的藥物對患者和醫療服務付費方有重要的衛生經濟學意義[3, 7, 8]。因此，本研究系統評價 csDMARDs 療效不佳或不耐受的類風濕關節炎患者的藥物經濟學，以期為相關患者臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價。
1.1.2 研究對象
采用 csDMARDs 治療療效不佳或不耐受患者，其人群、性別、年齡不限。
1.1.3 干預措施
以 bDMARDs、tsDMARDs 為主的治療方案。
1.1.4 結局指標
不同治療方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 會議摘要及其他不能獲得全文的研究；② 非中、英文文獻；③ 非不同藥物的衛生經濟性比較；④ 結局指標不包含 ICER；⑤ 未使用質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為健康產出指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關 csDMARDs 療效不佳或不耐受的類風濕關節炎患者的藥物經濟學研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 3 月。檢索策略根據不同數據庫的特點進行調整，同時手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：類風濕性關節炎、抗風濕藥、腫瘤壞死因子抑制劑、靶向合成 DMARDs、藥物經濟學、成本-效用分析等；英文檢索詞包括：RA、rheumatoid arthritis、TNFi、tofacitinib、economical evaluation、cost-utility analysis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用衛生經濟學研究評價量表（quality of health economic studies instrument，QHES）評價納入研究的偏倚風險。QHES 是一種廣泛應用于衛生經濟學領域研究質量評價的量表，共由 16 個主要評價項目組成，每個項目根據納入研究是否存在其問題判斷得分。QHES 總分為 100 分：0～24 分，質量非常差；25～49 分，低質量；50～74 分，中等質量；75～100 分，高質量[9]。由 2 名研究者同時打分，如有問題討論決定。
1.5 統計分析
采用 Excel 2016 軟件將篩選信息進行匯總歸納，采用定性分析方法，從方法學角度對模型結構及模型參數進行歸納。分析各研究 ICER，從藥物經濟學評價結果角度進行總結分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 417 篇，經逐層篩選，最終納入 16 個研究[10-25]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出研究數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。在研究角度方面，12 個研究[11-16, 18-20, 22-24]選擇了付費方角度（包括患者及第三方支付），2 個[17, 21]選擇了全社會，1 個[25]同時包含了付費方及全社會，1 個[10]未聲明。在經濟學模型方面，8 個研究[11, 16-20, 22, 25]使用了隊列模型（包含 Markov 模型及概率模擬模型），8 個[10, 12-15, 21, 23, 24]選擇了個體水平模擬模型。在模型時長方面，12 個研究[10-14, 16-18, 21, 23-25]選擇了終生時限，1 個[15]同時包含了終生及 6 個月，另 3 個分別選擇了 5 年[19]、15 年[20]及 45 年[22]時限。所有研究[10-25]模型周期均為 6 個月，僅 2 個[11, 17]考慮了間接成本。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價見表 2。納入研究的 QHES 分數為 67～91 分，平均 81.6 分，整體質量較高。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 經濟性比較結果
2.4.1 研究對照選擇
12 個研究[11-15, 17, 19-21, 23-25]比較了不同治療模式，即采用不同用藥順序的經濟性；4 個研究[10, 16, 18, 22]比較了不同藥物之間的經濟性。其中，研究組中 TNFi 類 bDMARDs 作為一線藥物的 5 個[10, 16, 20-22]，阿達木單抗作為一線藥物的 1 個[21]，依那西普作為一線用藥的 2 個[10, 20]，賽妥珠作為一線用藥的 2 個[16, 21, 22]；非 TNFi 類 bDMARDs 中托珠單抗作為一線藥物的 5 個[11-15, 19]；非 bDMARDs 類藥物中，托法替布作為一線藥物的 2 個[17, 24]，來氟米特[20]、阿巴西普[23]、Sarilumab[25]作為一線藥物的各 1 個。可見，大多數研究通過評價整體治療模式的經濟性考量其長期效果。與對照組相比，研究組中干預措施更多地選擇了更新上市或新獲批的藥物（表 3）。
表3
納入研究的用藥方案
2.4.2 基礎分析結果
在 bDMARDs 中，對于 TNFi 類 bDMARDs，從英國付費方角度出發，依那西普與繼續使用 csDMARDs 相比有更好的經濟性[10]。從美國全社會方角度出發，無論是使用依那西普還是阿達木單抗相較于繼續使用 csDMARDs 都有更好的經濟性[21]。此外，對于希臘與西班牙付費方來說，賽妥珠與其他 TNFi 類 bDMARDs 相比均有更好的經濟性[14, 16]。
非 TNFi 類 bDMARDs 中，托珠單抗在多個國家均被證實具有良好的經濟性，無論是作為一線治療藥物加入原有治療順序或是替換原有一線治療，從付費方角度出發其與 TNFi 類藥物及 csDMARDs 相比都有更好的經濟性[11, 12, 18]。此外，對于英國付費方，其作為二線藥物也有良好的經濟性，但將托珠單抗作為一線治療藥物并不經濟[13]。對于伊朗付費方，托珠單抗與英夫利昔單抗作為一線治療藥物相比不經濟[19]。與阿達木單抗相比，新上市藥物如托法替布、阿巴西普及 Sarilumab 都具備一定的經濟性，可考慮替代使用[17, 23-25]。
總體來說，大多數的研究結果表明相較于 csDMARDs，bDMARDs 有更好的經濟性。而在 bDMARDs 中，相較于 TNFi 類藥物，非 TNFi 類藥物可能有更好的經濟性。新的干預措施相較原有干預措施來說其經濟性更加良好（表 4）。
表4
藥物經濟學評價結果
2.4.3 敏感性分析
共納入 10 個研究[11-16, 20-22, 24]既使用了確定性敏感性分析（decisive sensitivity analysis，DSA），又使用了概率性敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。4 個研究[10, 17, 19, 23]僅采用了 DSA，2 個研究[18, 25]僅采用了 PSA。大多數研究中敏感性分析結果都支持了基礎分析結果，且研究顯示結果相對于藥品價格、時限、ACR 率較敏感（表 5）。
表5
敏感性分析結果
3 討論
本研究結果顯示，bDMARDs 相較 csDMARDs 可能具有更好的經濟性。對于非 TNFi 類 bDMARDs，托珠單抗與 TNFi 類藥物或 csDMARDs 相比有更好的經濟性。但伊朗的研究[16]顯示，托珠單抗與英夫利昔單抗的經濟性相當，其外推性還需要進一步驗證。與其他 TNFi 藥物相比，賽妥珠單抗有更好的經濟性，這可能是因為賽妥珠療效與其他 TNFi 藥物相似或更好[26]。總體來說，TNFi 作為一線治療藥物相較于 csDMARDs 可能有更好的經濟性，而賽妥珠單抗在 TNFi 類 bDMARDs 中相較于其他藥物可能有更好的經濟性。非 TNFi 類 bDMARDs 作為一線治療藥物相較于大部分 TNFi 類 bDMARDs 可能有更好的經濟性，但賽妥珠與托珠單抗的經濟性差異可能還需要進一步的研究證實。
對于 tsDMARDs，其藥物經濟學評價研究結果均顯示了其良好的經濟性。與阿達木單抗相比，托法替布和新上市的 Sarilumab，無論是將其加入原治療方案作為一線治療，還是替代阿達木單抗，結果都顯示了良好的經濟性[25]。因此，新上市藥物可以考慮作為補充治療方案或替代原治療方案。但目前還缺乏 tsDMARDs 與其他 TNFi 類及非 TNFi 類 bDMARDs 對比的藥物經濟學評價。
本研究的局限性：① 雖然本研究對比了不同種類之間的經濟性，但缺乏各種 TNFi 類藥物內部的相互對比；②本研究納入文獻均基于 QALY 為指標，缺乏以臨床指標為結果的經濟性研究，導致結果在實際臨床應用上可能存在偏倚；③ 研究中僅納入了基于模型方法的藥物經濟學評價，缺少基于真實世界數據的研究，可能影響臨床證據的效度；④ 各個國家經濟發展水平不同，不同研究用于對比各種藥物之間經濟性的 ICER 閾值、付費方式及研究角度有所不同，將影響研究結論的外推性。
綜上所述，bDMARDs 與 csDMARDs 相比有更好的經濟性，而在 bDMARDs 中，相較于大部分 TNFi 藥物，非 TNFi 類藥物可能有更好的經濟性。新上市 tsDMARDs，如托法替布或 Sarilumab 相較 bDMARDs 可能有更好的經濟性，臨床上可結合我國國情進行更多探索性應用，以促進醫療資源的合理分配。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
