引用本文: 王星, 何益, 詹啟路, 周嬌, 戴樹人. 希氏束起搏與右心室起搏療效比較的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(11): 1286-1291. doi: 10.7507/1672-2531.201903051 復制
在生理狀態下,希氏束、左束支和右束支依次激動[1],這種內在的激動順序保證了心室壁的同步運動和正常的心輸出量[2]。緩慢性心律失常的常規起搏方式為右心室起搏(right ventricular pacing,RVP)[3],但有研究揭示長期 RVP 尤其是右心室心尖部起搏會對心臟電機械產生不利影響,導致預后不良[4],引起心室電機械收縮失同步、不對稱心室肥厚和擴張、心肌纖維化、二尖瓣反流及心臟結構改變[5],從而增加患者持續性心房纖顫發生率、心衰住院率甚至死亡風險[6]。據報道,在高度房室傳導阻滯及需要>40% 心室起搏的患者中,收縮功能的惡化及心衰新發率達 10%~26%[7]。
長期以來,人們一直尋求以生理為基礎的心臟起搏。隨著有關希氏束起搏(His-bundle pacing,HBP)的大量前瞻性臨床研究的出現,希氏束模似生理起搏引起了人們的廣泛關注和興趣。據報道,HBP 可在沖動到達浦肯野纖維之前避免激動心室肌細胞,從而滿足生理起搏的要求,顯著改善右心室電機械同步性[8-11]。目前已發表較多關于 HBP 的臨床研究和單中心隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),但缺少對現存臨床研究結果的系統總結和全面評價。因此,本研究系統評價 HBP 與 RVP 的臨床療效,以期為 HBP 的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合植入永久性心臟起搏器的Ⅰ、Ⅱa 和Ⅱb 類適應癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組:采用 HBP;對照組:采用 RVP。
1.1.4 結局指標
① 左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF);② QRS 時限;③ 心功能 NYHA 分級;④ 手術時間;⑤ 曝光時間;⑥ 起搏閾值。
1.1.5 排除標準
① 摘要、會議論文及動物實驗等;② 重復發表的研究;③ 未報道臨床結局指標基線資料和無相應結局指標的研究;④ 植入起搏器后隨訪時間小于 1 個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫,搜集關于 HBP 與 RVP 療效比較的 RCT 和隊列研究,檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。補充檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索式根據不同數據庫進行相應調整。英文檢索詞包括:permanent his bundle pace、His bundle pace、right ventricular outflow tract pacing、right ventricular apical pacing、PHBP、HBP、RVOTP 和 RVAP 等;中文檢索詞包括:永久希氏束起搏、希氏束起搏、右室流出道、右心室間隔、右心室心尖部等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者和發表雜志等;② 研究對象的基線特征和干預措施;③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[12]。隊列研究偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 156 篇,經逐層篩選,最終納入 8 個研究[8, 13-19],包括 1 130 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT[17, 19] 的偏倚風險評價結果見表 2,納入隊列研究[8, 13-16, 18]的偏倚風險評價結果見表 3。



2.3 Meta 分析結果
2.3.1 QRS 時限
5 個研究[8, 13, 15, 17, 19]報告了 QRS 時限,其中 HBP 組 464 例,RVP 組 616 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組的 QRS 時限更短[MD=?43.88,95%CI(?52.53,?35.22),P<0.000 01]。按不同研究設計進行亞組分析,組間異質性并未降低,各亞組結果未發生變化(圖 2)。

2.3.2 LVEF
共有 6 個研究[9, 13-15, 18, 19]報告了 LVEF,其中 HBP 組 467 例,RVP 組 622 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組 LVEF 改善優于 RVP 組[MD=4.53,95%CI(2.67,6.38),P<0.000 01](表 4)。

2.3.3 NYHA
共有 2 個研究[14, 19]報告了 NYHA,其中 HBP 組 33 例,RVP 組 36 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組 NYHA 分級改善優于 RVP 組[MD=?0.85,95%CI(?1.14,?0.56),P<0.000 01](表 4)。
2.3.4 手術時間
共有 3 個研究[8, 14, 16]報告了手術時間,其中 HBP 組 394 例,RVP 組 549 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組手術時間長于 RVP 組[MD=15.21,95%CI(11.44,18.98),P<0.000 01](表 4)。
2.3.5 起搏閾值
共有 4 個研究[8, 14, 15, 18]報告了患者手術后起搏閾值,其中 HBP 組 420 例,RVP 組 575 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:與 RVP 組相比,HBP 組在植入起搏器后起搏閾值增高[MD=0.85,95%CI(0.61,1.10),P<0.000 01](表 4)。
2.3.6 曝光時間
共有 2 個研究[8, 16]報告了曝光時間,其中 HBP 組 379 例,RVP 組 531 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組曝光時間長于 RVP 組[MD=2.98,95%CI(2.09,3.86),P<0.000 01](表 4)。
2.4 敏感性分析
采用依次剔除單個研究的方法進行敏感性分析,結果顯示:逐一剔除單個研究不會導致合并后效應量發生方向性改變,提示結果比較穩定。
3 討論
本研究結果顯示:與 RVP 組相比,HBP 組更能改善 QRS 時限、LVEF、NYHA 等指標,但是手術操作時間、曝光時間更長,起搏閾值更高。分析其原因為:RVP 改變了心室激動的正常順序,引起心室電機械失同步,而長期 RVP 會導致心室重構[20]。所以 RVP 時 QRS 時限增寬程度、LVEF 下降程度均更明顯,NYHA 改善程度不明顯;而 HBP 時電激動沿傳導系統下傳,能夠改善左室收縮的同步性,從而達到更好的電機械同步性。HBP 起搏術后即時起搏閾值高于 RVP 組,其原因由于希氏束內含有豐富的纖維結構而心肌組織含量較少[21]。HBP 組手術操作時間、曝光時間更長,是由于其定位困難、操作難度大、技術復雜[22]。雖然 HBP 較 RVP 更能改善 QRS 時限,但長期以來,基線 QRS 波時限與 HBP 后的 QRS 波時限不一致,提示盡管 HBP 被認為是一種生理起搏,但它仍有可能使 QRS 波增寬。本研究證實了 HBP 可維持心臟生理性傳導,糾正心臟不同步。因此,心臟整體功能得以改善,患者總體預后更好。除非存在 RVP 的額外適應癥(如肥厚性梗阻性心肌病,其流出道阻塞可通過 RVP 減輕),否則臨床實踐中應首先推薦使用 HBP。
由于本研究納入研究結果間存在較大的異質性,我們按不同的研究類型(RCT、隊列研究)進行亞組分析,單結果顯示研究類型不同不是組間異質性來源。納入研究所選取的研究對象均為緩慢性心律失常患者,但可能因為隨訪時間、國別、年齡、緩慢性心律失常類型、起搏位點不同(RVA、RVS、RVOT)的差異,導致研究間存在臨床異質性。特別是所選取的結局指標中 QRS 時限、LVEF、起搏閾值異質性較大,分析原因可能與隨訪時間長短、樣本量的大小有關。
本 Meta 分析結果證實了 HBP 相對于 RVP 的有效性,RVP 會導致或加重心臟的功能障礙。HBP 可能會維持心臟傳導或提升心臟功能,室內、室間收縮同步性,糾正心臟不同步。因此,HBP 是一種很有前景的起搏模式。然而仍然存在一些問題,限制了 HBP 的應用:① HBP 需要更高的起搏閾值,可能導致起搏器電池提前耗竭[23];② HBP 操作難度更大,手術時間更長,其電極的植入與固定對術者提出了挑戰,需要更多技術熟練的術者來實施手術以減少操作和術中射線暴露時間,從而降低閾值,提升手術的成功率[24];③ 考慮到 HBP 電極脫位的可能性,可能需要一個額外的備用 RVP 電極,這可能會增加住院費用和起搏器相關不良事件發生率(如感染、三尖瓣返流)[25];④ HBP 不適用于傳導阻滯點位于希氏束以下的患者[26]。
本研究的局限性:① 本研究納入了 8 個臨床研究,其中 2 個 RCT,6 個隊列研究,納入的隊列研究雖 NOS 評分均大于 7 分,但隊列研究因本身研究類型局限,在分配、實施等階段存在不可避免的混雜因素,此外所有 RCT 均未提及分配隱藏,可能會夸大干預因素與結局相關性;② 缺少其他重要結局指標的報告,如二三尖瓣反流、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV),導致本研究未能對這些指標進行綜合評價;③ 目前的 HBP 臨床研究大多從一種起搏器切換到另一種起搏器,因為有永久性起搏器適應癥的患者必須連續起搏而不能間斷,因此研究結果可能受以前起搏器的影響;④ 納入對象的種族、性別等基線情況復雜,但由于數據有限,無法按人群基線情況進行亞組分析;⑤ 部分指標的納入人數較少,雖然結局指標結果顯示有統計學差異,但仍需要對永久性起搏器適應癥的患者持續監測及開展更多前瞻性、多中心、隨機對照的臨床試驗驗證 HBP 長期有效性和安全性。
綜上所述,當前證據顯示,HBP 在 QRS 時限、LVEF、NYHA 等指標方面優于 RVP,但手術時間更長。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。作為有廣泛前景的新型起搏技術,隨著對其認識的加深及電極植入技術的不斷改進提升,HBP 可更廣泛應用于起搏相關性心肌病、藥物難治性快心率房顫以及心衰合并左束支傳導阻滯患者,在未來可能作為傳統 RVP 與心臟再同步化治療的替代手段。
聲明:本研究不存在任何利益沖突。
在生理狀態下,希氏束、左束支和右束支依次激動[1],這種內在的激動順序保證了心室壁的同步運動和正常的心輸出量[2]。緩慢性心律失常的常規起搏方式為右心室起搏(right ventricular pacing,RVP)[3],但有研究揭示長期 RVP 尤其是右心室心尖部起搏會對心臟電機械產生不利影響,導致預后不良[4],引起心室電機械收縮失同步、不對稱心室肥厚和擴張、心肌纖維化、二尖瓣反流及心臟結構改變[5],從而增加患者持續性心房纖顫發生率、心衰住院率甚至死亡風險[6]。據報道,在高度房室傳導阻滯及需要>40% 心室起搏的患者中,收縮功能的惡化及心衰新發率達 10%~26%[7]。
長期以來,人們一直尋求以生理為基礎的心臟起搏。隨著有關希氏束起搏(His-bundle pacing,HBP)的大量前瞻性臨床研究的出現,希氏束模似生理起搏引起了人們的廣泛關注和興趣。據報道,HBP 可在沖動到達浦肯野纖維之前避免激動心室肌細胞,從而滿足生理起搏的要求,顯著改善右心室電機械同步性[8-11]。目前已發表較多關于 HBP 的臨床研究和單中心隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),但缺少對現存臨床研究結果的系統總結和全面評價。因此,本研究系統評價 HBP 與 RVP 的臨床療效,以期為 HBP 的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合植入永久性心臟起搏器的Ⅰ、Ⅱa 和Ⅱb 類適應癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組:采用 HBP;對照組:采用 RVP。
1.1.4 結局指標
① 左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF);② QRS 時限;③ 心功能 NYHA 分級;④ 手術時間;⑤ 曝光時間;⑥ 起搏閾值。
1.1.5 排除標準
① 摘要、會議論文及動物實驗等;② 重復發表的研究;③ 未報道臨床結局指標基線資料和無相應結局指標的研究;④ 植入起搏器后隨訪時間小于 1 個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫,搜集關于 HBP 與 RVP 療效比較的 RCT 和隊列研究,檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。補充檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索式根據不同數據庫進行相應調整。英文檢索詞包括:permanent his bundle pace、His bundle pace、right ventricular outflow tract pacing、right ventricular apical pacing、PHBP、HBP、RVOTP 和 RVAP 等;中文檢索詞包括:永久希氏束起搏、希氏束起搏、右室流出道、右心室間隔、右心室心尖部等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者和發表雜志等;② 研究對象的基線特征和干預措施;③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[12]。隊列研究偏倚風險評價采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 156 篇,經逐層篩選,最終納入 8 個研究[8, 13-19],包括 1 130 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT[17, 19] 的偏倚風險評價結果見表 2,納入隊列研究[8, 13-16, 18]的偏倚風險評價結果見表 3。



2.3 Meta 分析結果
2.3.1 QRS 時限
5 個研究[8, 13, 15, 17, 19]報告了 QRS 時限,其中 HBP 組 464 例,RVP 組 616 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組的 QRS 時限更短[MD=?43.88,95%CI(?52.53,?35.22),P<0.000 01]。按不同研究設計進行亞組分析,組間異質性并未降低,各亞組結果未發生變化(圖 2)。

2.3.2 LVEF
共有 6 個研究[9, 13-15, 18, 19]報告了 LVEF,其中 HBP 組 467 例,RVP 組 622 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組 LVEF 改善優于 RVP 組[MD=4.53,95%CI(2.67,6.38),P<0.000 01](表 4)。

2.3.3 NYHA
共有 2 個研究[14, 19]報告了 NYHA,其中 HBP 組 33 例,RVP 組 36 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組 NYHA 分級改善優于 RVP 組[MD=?0.85,95%CI(?1.14,?0.56),P<0.000 01](表 4)。
2.3.4 手術時間
共有 3 個研究[8, 14, 16]報告了手術時間,其中 HBP 組 394 例,RVP 組 549 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組手術時間長于 RVP 組[MD=15.21,95%CI(11.44,18.98),P<0.000 01](表 4)。
2.3.5 起搏閾值
共有 4 個研究[8, 14, 15, 18]報告了患者手術后起搏閾值,其中 HBP 組 420 例,RVP 組 575 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:與 RVP 組相比,HBP 組在植入起搏器后起搏閾值增高[MD=0.85,95%CI(0.61,1.10),P<0.000 01](表 4)。
2.3.6 曝光時間
共有 2 個研究[8, 16]報告了曝光時間,其中 HBP 組 379 例,RVP 組 531 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:HBP 組曝光時間長于 RVP 組[MD=2.98,95%CI(2.09,3.86),P<0.000 01](表 4)。
2.4 敏感性分析
采用依次剔除單個研究的方法進行敏感性分析,結果顯示:逐一剔除單個研究不會導致合并后效應量發生方向性改變,提示結果比較穩定。
3 討論
本研究結果顯示:與 RVP 組相比,HBP 組更能改善 QRS 時限、LVEF、NYHA 等指標,但是手術操作時間、曝光時間更長,起搏閾值更高。分析其原因為:RVP 改變了心室激動的正常順序,引起心室電機械失同步,而長期 RVP 會導致心室重構[20]。所以 RVP 時 QRS 時限增寬程度、LVEF 下降程度均更明顯,NYHA 改善程度不明顯;而 HBP 時電激動沿傳導系統下傳,能夠改善左室收縮的同步性,從而達到更好的電機械同步性。HBP 起搏術后即時起搏閾值高于 RVP 組,其原因由于希氏束內含有豐富的纖維結構而心肌組織含量較少[21]。HBP 組手術操作時間、曝光時間更長,是由于其定位困難、操作難度大、技術復雜[22]。雖然 HBP 較 RVP 更能改善 QRS 時限,但長期以來,基線 QRS 波時限與 HBP 后的 QRS 波時限不一致,提示盡管 HBP 被認為是一種生理起搏,但它仍有可能使 QRS 波增寬。本研究證實了 HBP 可維持心臟生理性傳導,糾正心臟不同步。因此,心臟整體功能得以改善,患者總體預后更好。除非存在 RVP 的額外適應癥(如肥厚性梗阻性心肌病,其流出道阻塞可通過 RVP 減輕),否則臨床實踐中應首先推薦使用 HBP。
由于本研究納入研究結果間存在較大的異質性,我們按不同的研究類型(RCT、隊列研究)進行亞組分析,單結果顯示研究類型不同不是組間異質性來源。納入研究所選取的研究對象均為緩慢性心律失常患者,但可能因為隨訪時間、國別、年齡、緩慢性心律失常類型、起搏位點不同(RVA、RVS、RVOT)的差異,導致研究間存在臨床異質性。特別是所選取的結局指標中 QRS 時限、LVEF、起搏閾值異質性較大,分析原因可能與隨訪時間長短、樣本量的大小有關。
本 Meta 分析結果證實了 HBP 相對于 RVP 的有效性,RVP 會導致或加重心臟的功能障礙。HBP 可能會維持心臟傳導或提升心臟功能,室內、室間收縮同步性,糾正心臟不同步。因此,HBP 是一種很有前景的起搏模式。然而仍然存在一些問題,限制了 HBP 的應用:① HBP 需要更高的起搏閾值,可能導致起搏器電池提前耗竭[23];② HBP 操作難度更大,手術時間更長,其電極的植入與固定對術者提出了挑戰,需要更多技術熟練的術者來實施手術以減少操作和術中射線暴露時間,從而降低閾值,提升手術的成功率[24];③ 考慮到 HBP 電極脫位的可能性,可能需要一個額外的備用 RVP 電極,這可能會增加住院費用和起搏器相關不良事件發生率(如感染、三尖瓣返流)[25];④ HBP 不適用于傳導阻滯點位于希氏束以下的患者[26]。
本研究的局限性:① 本研究納入了 8 個臨床研究,其中 2 個 RCT,6 個隊列研究,納入的隊列研究雖 NOS 評分均大于 7 分,但隊列研究因本身研究類型局限,在分配、實施等階段存在不可避免的混雜因素,此外所有 RCT 均未提及分配隱藏,可能會夸大干預因素與結局相關性;② 缺少其他重要結局指標的報告,如二三尖瓣反流、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV),導致本研究未能對這些指標進行綜合評價;③ 目前的 HBP 臨床研究大多從一種起搏器切換到另一種起搏器,因為有永久性起搏器適應癥的患者必須連續起搏而不能間斷,因此研究結果可能受以前起搏器的影響;④ 納入對象的種族、性別等基線情況復雜,但由于數據有限,無法按人群基線情況進行亞組分析;⑤ 部分指標的納入人數較少,雖然結局指標結果顯示有統計學差異,但仍需要對永久性起搏器適應癥的患者持續監測及開展更多前瞻性、多中心、隨機對照的臨床試驗驗證 HBP 長期有效性和安全性。
綜上所述,當前證據顯示,HBP 在 QRS 時限、LVEF、NYHA 等指標方面優于 RVP,但手術時間更長。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。作為有廣泛前景的新型起搏技術,隨著對其認識的加深及電極植入技術的不斷改進提升,HBP 可更廣泛應用于起搏相關性心肌病、藥物難治性快心率房顫以及心衰合并左束支傳導阻滯患者,在未來可能作為傳統 RVP 與心臟再同步化治療的替代手段。
聲明:本研究不存在任何利益沖突。