引用本文： 贠利新, 朱潔云, 鐘枝梅, 張劍鋒, 雷卓青. 伊伐布雷定治療慢性心力衰竭有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(11): 1276-1285. doi: 10.7507/1672-2531.201906036 復制
心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構或功能性疾病導致的心室充盈和（或）射血功能受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段，被稱為心血管疾病“最后的戰場”[1]。《中國心血管病報告 2017》指出：我國 35～74 歲人群慢性 HF（chronic heart failure，CHF）患病率為 0.9%，且患病率隨著年齡的增加而顯著上升[2, 3]。隨著人口老齡化的加速、缺血性心臟病存活率的提高等，CHF 的患病率呈逐年上升趨勢，給患者家庭及國家帶來非常沉重的經濟負擔[4]。
臨床研究表明，靜息心率（heart rate，HR）過快是影響心臟病患者或無心臟病患者全因死亡風險的獨立危險因素[4-6]。目前臨床常用降 HR 的藥物主要為 β-受體阻滯劑，但因其內在的負性肌力及對血流動力學的影響，使其臨床應用受到一定限制[7]。因此，尋找降低 HR 的替代治療方案具有重要的臨床意義。
伊伐布雷定（IVA）是目前唯一一個用于臨床實踐的特異性竇房結抑制劑，能夠在不影響心肌收縮力和血壓的情況下降低患者的 HR[8, 9]。近年來，國內外眾多文獻報道了 IVA 能夠改善 CHF 患者的心功能和預后，但單個研究樣本量較小、治療療程和隨訪時間不統一，報道結果也不完全一致。雖然屈巧芳等[1]、羅穎等[10]的 Meta 分析結果也表明 IVA 能降低 CHF 患者的 HR、改善心室重構及遠期預后，但這兩篇 Meta 分析納入研究較少，且羅穎等[10]的 Meta 分析納入研究均為國外研究，缺乏中國國內數據支持。由于不同國家飲食習慣、生活方式、人種、醫療條件等不同，上述系統評價結論是否適用于我國 CHF 患者尚不明確。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的有關 IVA 治療 CHF 的臨床研究進行系統評價，探討 IVA 治療 CHF 的療效和安全性，為進一步指導臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
符合歐洲心臟病學會 CHF 的診斷標準或紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的 CHF 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：在常規 HF 治療基礎上加用 IVA；對照組：常規 HF 治療，或在常規治療基礎上加用安慰劑。
1.1.4 結局指標
① 臨床總有效率：根據治療效果將患者預后分為顯效、有效、無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；② 不良反應發生率；③ 終點事件：心血管死亡率、心衰加重再入院率等；④ HR；⑤ 神經末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平；⑥ 左心室射血分數（LVEF）；⑦ 左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）；⑧ 左心室收縮末期內徑（LVESd）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）；⑨ 6 分鐘步行距離（6MWD）；⑩ 血壓變化：靜息收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）變化。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無相關結局指標；④ 干預時間<3 個月；⑤ 分析數據不全或缺失，且聯系原作者也無法獲得數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 IVA 治療 CHF 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 4 月。同時結合手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：伊伐布雷定、心衰、心力衰竭、心臟失代償、隨機等；英文檢索詞包括：ivabradine、heart failure、heart decompensation、cardiac failure 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、發表雜志等；② 研究對象的基本特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的相關要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 風險偏倚評估工具進行 RCT 偏倚風險評價，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為分析統計量；計量資料采用加權均值差（weighted mean difference，WMD）為分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖和 Begg’s 檢驗判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 571 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個 RCT[11-32]，包括 2 010 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共納入 5 個 RCT[22-24, 27, 30]，包括 456 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的總有效率稍高，但兩組差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.97，1.32），P=0.111］（圖 2）。
圖2
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭總有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 HR
共納入 18 個 RCT[11-17, 19-24, 26, 28-30, 32]，包括 1 689 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 HR 降低幅度更大［WMD=?10.58，95%CI（?12.47，?8.69），P=0.000］（圖 3）。
圖3
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 HR 比較的 Meta 分析
2.3.3 NT-proBNP
共納入 12 個 RCT[11, 14, 15, 21-27, 31, 32]，包括 935 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 NT-proBNP 較對照組更低［WMD=?457.87，95%CI（?842.63，?73.11），P=0.020］（表 3）。
表3
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭的 Meta 分析結果匯總
2.3.4 6MWD
共納入 9 個 RCT[11, 14, 15, 21-27, 31, 32]，包括 685 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 6MWD 較對照組更高［WMD=40.49，95%CI（27.83，53.15），P=0.000］（表 3）。
2.3.5 心功能指標
共納入 18 個 RCT[11, 12, 14, 16, 18, 19, 20-28, 30-32]報道了 LVEF 變化情況，包括 1 670 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 LVEF 較對照組更高［WMD=5.11，95%CI（3.74，6.48），P=0.000］（圖 4）。共 4 個 RCT[14, 16-18]報道了 LVEDV、LVESV 的變化情況，5 個 RCT[17, 18, 27, 28, 31]報道了 LVESd 的變化情況，8 個 RCT[18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31]報道了 LVEDd 的變化情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 LVEDV、LVESV、LVESd 和 LVEDd 降低幅度更大（表 3）。
圖4
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 LVEF 比較的 Meta 分析
2.3.6 血壓
共有 6 個 RCT 報道了收縮壓的變化情況[12, 14, 17, 25, 28, 30]，3 個 RCT 報道了舒張壓的變化情況[17, 25, 30]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，雖然 IVA 組的收縮壓較高、舒張壓較低，但兩組差異均沒有統計學意義（表 3）。
2.3.7 安全性指標
共有 7 個 RCT[11, 21-24, 31, 32]報道了不良反應發生率，3 個 RCT[13, 29, 32]報道了終點事件的發生率。不良反應主要包括視覺障礙、頭暈、心悸、心動過緩和胃腸道反應等，終點事件為死亡、心衰加重再入院等。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的不良反應發生率稍高，但差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.80，1.49），P=0.580］，終點事件發生率較低［RR=0.45，95%CI（0.21，0.96），P=0.039］（表 3）。兩組均未發生嚴重不良反應。
2.3.8 亞組分析
按干預時間（≤3 個月或>3 個月）對 HR、LVEF、NT-proBNP 進行亞組分析。結果顯示：亞組分析結果與整體結果基本一致，未發生方向性變化。但兩組的差值隨著治療時間的延長而減小。治療時間≤3 個月時 LVEF 的異質性消失，治療時間>3 個月時 HR 的異質性明顯降低，說明治療時間長短可能是結果的異質性來源（表 4）。
表4
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭的 Meta 分析的亞組分析結果
2.3.9 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定（圖 5）。
圖5
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 LVEF 比較的敏感性分析
2.4 發表偏倚檢驗
針對 LVEF 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱（圖 6），Begg’s 檢驗結果為 P=0.405，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
針對 LVEF 結局指標的漏斗圖
3 討論
目前全球的 CHF 患者已超過 3 770 萬人[33]，由于 CHF 的高患病率和高管理成本，CHF 已成為國家醫療衛生系統的一個重要負擔。有多中心研究表明，HF 患者出院 HR 越高，再入院率和死亡率就越高[34]，說明降低 HR 是 HF 治療的關鍵。目前已有眾多文獻報道了 IVA 能夠降低 HR，改善 CHF 患者的心功能和遠期預后[35-38]。2010 年在《柳葉刀》上發表的一項 IVA 治療 CHF 的大規模隨機對照試驗（SHIFT）也表明，在 HR≥70 min 的 CHF 患者中，使用 IVA 治療可以降低 HR，從而降低 26% 的心衰惡化再入院率和心血管死亡率[39]。
本 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 LVEF、6MWD 提高幅度更大；HR、NT-proBNP、LVEDV、LVESV、LVESd 和 LVEDd 的降低幅度也更顯著；心血管死亡、心衰加重再入院等終點事件發生率更低，兩組差異均有統計學意義；兩組總有效率、不良反應發生率和對血壓的影響相當，差異沒有統計學意義。這一結果與 2017 年羅穎等[10]（納入 12 個國外研究，結果表明 IVA 能改善 CHF 患者的心室重構，但對血壓無影響）和屈巧芳等[1]（納入 12 個國內外研究，結果表明 IVA 可以減慢 CHF 的 HR，改善心功能和遠期預后）的結果一致。但本研究的優勢在于：排除了干預時間<3 個月的研究、納入合并分析的結局指標更多，對療效和安全性的評估更全面；同時納入國內外研究，且納入研究數量較多；按治療時間進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性高。
IVA 降低 CHF 患者的靜息 HR、改善心功能、提高運動耐量的可能機制為：IVA 通過與竇房結 If 通道特異性結合抑制 If 電流，從而降低竇房結自律性，減慢 HR[40]。通過降低 HR，延長舒張期，增加冠脈灌注和心肌氧供，提高心輸出量，改善心功能。同時 HR 與心室容量成正相關，HR 降低可減少心室容量負荷，減輕心肌做功和耗氧量，提高運動耐量[37]。NT-proBNP 由心室肌細胞分泌的腦鈉肽前體降解而產生，在心衰早期其血清濃度會特異性升高，NT-proBNP 與 LVEF 呈負相關，與 LVEDd 呈正相關，能較好地反映患者心功能變化，為 HF 的重要預測因子[41]。IVA 通過改善 CHF 患者的心功能從而使 NT-proBNP 降低。
本研究的局限性：① 盡管納入的研究數量較多，但大多未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法等，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；② 本研究只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，有可能存在語言偏倚和發表偏倚；③ 納入的單個 RCT 樣本量較小，檢驗效能可能不足；④ 納入患者的基礎病因和干預時間并不統一，亞組分析結果顯示干預時間不同可能是異質性來源；但由于結局指標比較分散，每個結局指標涉及的研究數較少，尚不能對各個結局指標均進行亞組分析和敏感性分析，未能解釋全部的異質性來源，這些都將影響 Meta 分析結論的準確性。
綜上所述，當前證據表明，IVA 能夠降低 CHF 患者的靜息 HR、改善心功能、提高運動耐量，療效確切、安全可靠。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。
聲明：本文無任何利益沖突。
心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構或功能性疾病導致的心室充盈和（或）射血功能受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段，被稱為心血管疾病“最后的戰場”[1]。《中國心血管病報告 2017》指出：我國 35～74 歲人群慢性 HF（chronic heart failure，CHF）患病率為 0.9%，且患病率隨著年齡的增加而顯著上升[2, 3]。隨著人口老齡化的加速、缺血性心臟病存活率的提高等，CHF 的患病率呈逐年上升趨勢，給患者家庭及國家帶來非常沉重的經濟負擔[4]。
臨床研究表明，靜息心率（heart rate，HR）過快是影響心臟病患者或無心臟病患者全因死亡風險的獨立危險因素[4-6]。目前臨床常用降 HR 的藥物主要為 β-受體阻滯劑，但因其內在的負性肌力及對血流動力學的影響，使其臨床應用受到一定限制[7]。因此，尋找降低 HR 的替代治療方案具有重要的臨床意義。
伊伐布雷定（IVA）是目前唯一一個用于臨床實踐的特異性竇房結抑制劑，能夠在不影響心肌收縮力和血壓的情況下降低患者的 HR[8, 9]。近年來，國內外眾多文獻報道了 IVA 能夠改善 CHF 患者的心功能和預后，但單個研究樣本量較小、治療療程和隨訪時間不統一，報道結果也不完全一致。雖然屈巧芳等[1]、羅穎等[10]的 Meta 分析結果也表明 IVA 能降低 CHF 患者的 HR、改善心室重構及遠期預后，但這兩篇 Meta 分析納入研究較少，且羅穎等[10]的 Meta 分析納入研究均為國外研究，缺乏中國國內數據支持。由于不同國家飲食習慣、生活方式、人種、醫療條件等不同，上述系統評價結論是否適用于我國 CHF 患者尚不明確。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的有關 IVA 治療 CHF 的臨床研究進行系統評價，探討 IVA 治療 CHF 的療效和安全性，為進一步指導臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
符合歐洲心臟病學會 CHF 的診斷標準或紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的 CHF 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：在常規 HF 治療基礎上加用 IVA；對照組：常規 HF 治療，或在常規治療基礎上加用安慰劑。
1.1.4 結局指標
① 臨床總有效率：根據治療效果將患者預后分為顯效、有效、無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；② 不良反應發生率；③ 終點事件：心血管死亡率、心衰加重再入院率等；④ HR；⑤ 神經末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平；⑥ 左心室射血分數（LVEF）；⑦ 左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）；⑧ 左心室收縮末期內徑（LVESd）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）；⑨ 6 分鐘步行距離（6MWD）；⑩ 血壓變化：靜息收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）變化。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無相關結局指標；④ 干預時間<3 個月；⑤ 分析數據不全或缺失，且聯系原作者也無法獲得數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 IVA 治療 CHF 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 4 月。同時結合手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：伊伐布雷定、心衰、心力衰竭、心臟失代償、隨機等；英文檢索詞包括：ivabradine、heart failure、heart decompensation、cardiac failure 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、發表雜志等；② 研究對象的基本特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的相關要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 風險偏倚評估工具進行 RCT 偏倚風險評價，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）為分析統計量；計量資料采用加權均值差（weighted mean difference，WMD）為分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。使用漏斗圖和 Begg’s 檢驗判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 571 篇，經逐層篩選，最終納入 22 個 RCT[11-32]，包括 2 010 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共納入 5 個 RCT[22-24, 27, 30]，包括 456 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的總有效率稍高，但兩組差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.97，1.32），P=0.111］（圖 2）。
圖2
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭總有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 HR
共納入 18 個 RCT[11-17, 19-24, 26, 28-30, 32]，包括 1 689 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 HR 降低幅度更大［WMD=?10.58，95%CI（?12.47，?8.69），P=0.000］（圖 3）。
圖3
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 HR 比較的 Meta 分析
2.3.3 NT-proBNP
共納入 12 個 RCT[11, 14, 15, 21-27, 31, 32]，包括 935 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 NT-proBNP 較對照組更低［WMD=?457.87，95%CI（?842.63，?73.11），P=0.020］（表 3）。
表3
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭的 Meta 分析結果匯總
2.3.4 6MWD
共納入 9 個 RCT[11, 14, 15, 21-27, 31, 32]，包括 685 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 6MWD 較對照組更高［WMD=40.49，95%CI（27.83，53.15），P=0.000］（表 3）。
2.3.5 心功能指標
共納入 18 個 RCT[11, 12, 14, 16, 18, 19, 20-28, 30-32]報道了 LVEF 變化情況，包括 1 670 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：IVA 組的 LVEF 較對照組更高［WMD=5.11，95%CI（3.74，6.48），P=0.000］（圖 4）。共 4 個 RCT[14, 16-18]報道了 LVEDV、LVESV 的變化情況，5 個 RCT[17, 18, 27, 28, 31]報道了 LVESd 的變化情況，8 個 RCT[18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31]報道了 LVEDd 的變化情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 LVEDV、LVESV、LVESd 和 LVEDd 降低幅度更大（表 3）。
圖4
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 LVEF 比較的 Meta 分析
2.3.6 血壓
共有 6 個 RCT 報道了收縮壓的變化情況[12, 14, 17, 25, 28, 30]，3 個 RCT 報道了舒張壓的變化情況[17, 25, 30]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，雖然 IVA 組的收縮壓較高、舒張壓較低，但兩組差異均沒有統計學意義（表 3）。
2.3.7 安全性指標
共有 7 個 RCT[11, 21-24, 31, 32]報道了不良反應發生率，3 個 RCT[13, 29, 32]報道了終點事件的發生率。不良反應主要包括視覺障礙、頭暈、心悸、心動過緩和胃腸道反應等，終點事件為死亡、心衰加重再入院等。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的不良反應發生率稍高，但差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.80，1.49），P=0.580］，終點事件發生率較低［RR=0.45，95%CI（0.21，0.96），P=0.039］（表 3）。兩組均未發生嚴重不良反應。
2.3.8 亞組分析
按干預時間（≤3 個月或>3 個月）對 HR、LVEF、NT-proBNP 進行亞組分析。結果顯示：亞組分析結果與整體結果基本一致，未發生方向性變化。但兩組的差值隨著治療時間的延長而減小。治療時間≤3 個月時 LVEF 的異質性消失，治療時間>3 個月時 HR 的異質性明顯降低，說明治療時間長短可能是結果的異質性來源（表 4）。
表4
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭的 Meta 分析的亞組分析結果
2.3.9 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定（圖 5）。
圖5
IVA 與對照組治療慢性心力衰竭 LVEF 比較的敏感性分析
2.4 發表偏倚檢驗
針對 LVEF 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱（圖 6），Begg’s 檢驗結果為 P=0.405，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖6
針對 LVEF 結局指標的漏斗圖
3 討論
目前全球的 CHF 患者已超過 3 770 萬人[33]，由于 CHF 的高患病率和高管理成本，CHF 已成為國家醫療衛生系統的一個重要負擔。有多中心研究表明，HF 患者出院 HR 越高，再入院率和死亡率就越高[34]，說明降低 HR 是 HF 治療的關鍵。目前已有眾多文獻報道了 IVA 能夠降低 HR，改善 CHF 患者的心功能和遠期預后[35-38]。2010 年在《柳葉刀》上發表的一項 IVA 治療 CHF 的大規模隨機對照試驗（SHIFT）也表明，在 HR≥70 min 的 CHF 患者中，使用 IVA 治療可以降低 HR，從而降低 26% 的心衰惡化再入院率和心血管死亡率[39]。
本 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，IVA 組的 LVEF、6MWD 提高幅度更大；HR、NT-proBNP、LVEDV、LVESV、LVESd 和 LVEDd 的降低幅度也更顯著；心血管死亡、心衰加重再入院等終點事件發生率更低，兩組差異均有統計學意義；兩組總有效率、不良反應發生率和對血壓的影響相當，差異沒有統計學意義。這一結果與 2017 年羅穎等[10]（納入 12 個國外研究，結果表明 IVA 能改善 CHF 患者的心室重構，但對血壓無影響）和屈巧芳等[1]（納入 12 個國內外研究，結果表明 IVA 可以減慢 CHF 的 HR，改善心功能和遠期預后）的結果一致。但本研究的優勢在于：排除了干預時間<3 個月的研究、納入合并分析的結局指標更多，對療效和安全性的評估更全面；同時納入國內外研究，且納入研究數量較多；按治療時間進行亞組分析，同時逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，說明本研究結果較可靠、代表性高。
IVA 降低 CHF 患者的靜息 HR、改善心功能、提高運動耐量的可能機制為：IVA 通過與竇房結 If 通道特異性結合抑制 If 電流，從而降低竇房結自律性，減慢 HR[40]。通過降低 HR，延長舒張期，增加冠脈灌注和心肌氧供，提高心輸出量，改善心功能。同時 HR 與心室容量成正相關，HR 降低可減少心室容量負荷，減輕心肌做功和耗氧量，提高運動耐量[37]。NT-proBNP 由心室肌細胞分泌的腦鈉肽前體降解而產生，在心衰早期其血清濃度會特異性升高，NT-proBNP 與 LVEF 呈負相關，與 LVEDd 呈正相關，能較好地反映患者心功能變化，為 HF 的重要預測因子[41]。IVA 通過改善 CHF 患者的心功能從而使 NT-proBNP 降低。
本研究的局限性：① 盡管納入的研究數量較多，但大多未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法等，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；② 本研究只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，有可能存在語言偏倚和發表偏倚；③ 納入的單個 RCT 樣本量較小，檢驗效能可能不足；④ 納入患者的基礎病因和干預時間并不統一，亞組分析結果顯示干預時間不同可能是異質性來源；但由于結局指標比較分散，每個結局指標涉及的研究數較少，尚不能對各個結局指標均進行亞組分析和敏感性分析，未能解釋全部的異質性來源，這些都將影響 Meta 分析結論的準確性。
綜上所述，當前證據表明，IVA 能夠降低 CHF 患者的靜息 HR、改善心功能、提高運動耐量，療效確切、安全可靠。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。
聲明：本文無任何利益沖突。
