引用本文： 張夢培, 尹如鐵, 李克敏, 駱燕. 中國西部女性生殖道高危人乳頭狀病毒感染狀況的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(11): 1268-1275. doi: 10.7507/1672-2531.201905076 復制
子宮頸癌的發病率高居女性生殖道惡性腫瘤榜首。2018 年全球每年新發病例近 57 萬[1]，其中我國新發病例多達 10.6 萬[2]，我國宮頸癌的疾病經濟負擔嚴重。近 30 多年來，在高收入國家，由于宮頸癌篩查工作的普及和人乳頭狀病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的應用，其死亡率及發病率呈現明顯下降趨勢[3]，而我國卻有所上升且呈年輕化趨勢，根本原因是篩查覆蓋率低、疫苗上市晚和百姓醫療健康知識缺乏[4]。
高危型 HPV 持續感染是引起子宮頸病變甚至子宮頸癌的最主要原因。有文獻報道[5]，子宮頸癌前病變患者高危 HPV 感染率達 76.61%，從高到低排列的前五種高危亞型為 16、18、33、52 和 58。Li 等[6]研究顯示，高達 90.82% 的子宮頸癌患者均感染了高危型 HPV 病毒，感染率最高的前五種亞型為 16、18、58、53 和 33。另有研究發現，不同級別的癌前病變及不同病理類型的子宮頸癌中 HPV 感染的亞型存在明顯的年齡及地區分布差異[7-9]。歐美國家 HPV 疫苗的臨床應用已有 10 余年之久[10]，而我國才剛剛起步，故了解我國特別是經濟相對落后的西部地區女性生殖道高危 HPV 感染現狀具有重要臨床意義。因此，本文系統評價中國西部女性生殖道高危 HPV 的感染狀況，以期為臨床實踐及疫苗開發提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
2010 年 1 月～2018 年 7 月公開發表的有關女性生殖道 HPV 感染狀況的流行病學研究。研究對象為中國大陸西部地區（西南、西北）行常規子宮頸癌篩查的健康女性或確診為子宮頸癌前病變和子宮頸癌的患者。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的研究；② 相關數據無法提取或計算；③ 研究對象合并 HIV 感染、陰道炎癥等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關中國西部女性生殖道高危 HPV 感染狀況的流行病學研究，檢索時限均為 2000 年 1 月至 2018 年 7 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：human papillomavirus、HPV、distribution、prevalence、epidemiologic、infection、incidence、cervical、precancerous lesion、pre malignant neoplasms、neoplasia、neoplasms、dysplasia、carcinoma、malignant、tumor、cancer、Chinese、China 等；中文檢索詞包括：女性、生殖道、人乳頭狀病毒、中國、西部、流行病學等。以 The Cochrane Library 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征：包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據觀察研究質量評價標準 NOS 量表獨立對納入研究進行偏倚風險評價[11]，如遇分歧，通過討論或與同行專家討論決定。評價系統包括 11 個條目，分別以“是”、“否”、“不清楚”作答。“否”或“不清楚”為 0 分，“是”為 1 分，總分 8～11 分為高質量研究，4～7 分為中等質量研究，0～3 分為低質量研究。
1.5 統計分析
采用 R 軟件進行 Meta 分析。計算高危型 HPV 病毒（亞型 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、82）在西部健康女性、子宮頸病變和子宮頸癌患者中的感染率。各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 19 126 篇。經逐層篩選，最終納入 35 個研究[12-46]，包括研究對象 149 037 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 總感染率
中國西北地區總感染率為 12.21%［95%CI（10.0，16.72）］，西南地區為 17.48%［95%CI（13.55，21.4）］（表 3）。按不同亞型排序，總感染率最高的前六位 HPV 亞型分別為 16、18、31、52、53 和 58。
表3
中國西部地區女性高危型 HPV 感染情況的 Meta 分析結果
2.4.2 健康女性感染率
中國西北地區健康女性高危 HPV 感染率為 10.03%［95%CI（10.0，11.67）］，西南地區為 14.94%［95%CI（11.51，18.38）］（表 3）。
2.4.3 子宮頸病變女性感染率
中國西北地區女性 CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ和宮頸癌患者高危 HPV 感染率分別為 70.31%［95%CI（49.0，91.61）］、84.29%［95%CI（68.36，100.22）］、89.35%［95%CI（74.15，104.55）］；西南地區分別為 59.06%［95%CI（45.87，72.25）］、83.79%［95%CI（76.62，90.96）］、81.07%［95%CI（67.77，94.37）］（表 3）。
3 討論
高危型 HPV 病毒的持續感染是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因。大部分的高危型 HPV-DNA 可整合到宿主細胞的基因組中，使其向子宮頸上皮內瘤變乃至浸潤性癌的方向發展。因此高危型 HPV 的檢測與監測是子宮頸癌一級預防和二級預防的重點[47-49]。Clifford 等[50]對世界各大洲子宮頸癌患者 HPV 感染情況進行了 Meta 分析，研究包括 10 058 例患者，高危型 HPV 總感染率達 89.5%。近期一篇 Meta 分析[51]研究了中國不同地區子宮頸病變女性的 HPV 感染情況，結果顯示子宮頸腺癌患者的高危型 HPV 總感染率達 71.5%（459/642），鱗癌患者中高危型 HPV 總感染率達 86.9%（5 840/6 721）。Li 等[6]對 2 039 例宮頸癌患者 HPV 感染情況進行研究，其結果顯示 90.86% 的患者感染 HPV，另有 9.13% 的宮頸癌患者未檢測出 HPV 感染。本研究顯示宮頸癌患者中高危型 HPV 感染率為 81.07%～89.35%，相對較低，其原因可能是檢測 HPV 的試劑盒不同、篩查者臨床水平不一致等，也可能與本研究僅考慮西部地區有關。在宮頸病變患者中，HPV 感染率明顯高于普通人群，且具有明顯地域差異[5, 6, 52-57]。本研究系統分析了中國西北、西南地區宮頸上皮內瘤變和宮頸癌患者高危 HPV 感染狀況，結果同樣顯示具有地域性差異。西南部地區女性 HPV 總感染率及健康女性 HPV 感染率均較西北部女性感染率高；在宮頸上皮內瘤變患者及宮頸癌患者中，西北地區高危 HPV 感染率較西南地區患者感染率均較高。其原因可能是我國西部地區包括 12 個省（市、自治區），各地區之間經濟發展水平及醫療技術發展不均衡。不同區域女性對宮頸癌篩查價值認知度差異較大，不同地區宮頸 HPV 篩查方式有所區別，加上納入研究之間異質性較大，不排除因門診就診患者年齡、婦科疾病差異（如陰道瘙癢、接觸性出血等癥狀差異）等因素導致的感染率差異。
中國地域遼闊是人口大國，HPV 疫苗的生產和接種過程需要滿足不同地區的要求。本研究收集了 35 個研究，對中國西部女性高危 HPV 的分布進行分析，發現中國大陸西部地區女性生殖道主要感染的高危 HPV 亞型為 16、18、31、52、53 和 58。在中國地區，二價、四價、九價疫苗均被批準應用于不同年齡段的女性，本研究顯示現有 HPV 疫苗針對的 HPV 亞型適合中國西部人群感染特點，提示大規模疫苗應用可能有益于降低子宮頸癌前病變及子宮頸癌的發病率和死亡率，保障婦女生殖健康。
有研究顯示，高危型 HPV 感染具有明顯年齡特異性[40-42]。高危型 HPV 在年輕女性，尤其是小于 25 歲的女性中，陽性率極高，可為 30%，且日趨年輕化。一般年齡超過 30 歲女性中，高危型 HPV 感染率會有一個明顯的下降過程，這可能與該年齡段女性生活習慣、性生活頻率及安全措施的采用有關。至 35～44 歲時，高危型 HPV 感染率又開始緩步提升，常于 45～54 歲或超過 54 歲，出現另一個高危 HPV 感染高峰。受納入研究數據限制，本研究未基于年齡進行亞組分析，因此中國西部女性高危 HPV 感染的年齡特征還有待進一步研究。中國是一個多民族國家，各民族生活方式和宗教信仰存在巨大差異，且地域分布廣泛。研究 HPV 感染在不同地區的流行病學特征時，大多數學者應考慮納入不同種族背景的女性，基于種族進行亞組分析。但本研究納入文獻少有基于種族的亞組分析研究，故無法基于不同種族進行高危型 HPV 感染率亞組分析。
本研究的局限性：① 由于不同地區醫療技術發展不平衡、資源分配不均衡、女性對宮頸癌篩查價值認知度差異較大、用于檢測 HPV 的試劑盒不同、應用于檢查宮頸 HPV 方式有所區別等原因，各研究間異質性較大，研究結果可能存在一定偏倚；② 本研究納入的文獻并未涉及中國西部所有省（市、自治區），納入文獻對不同人群的定義也有所差別，也可能對研究結果造成一定的影響；③ 如前所述，本研究未能按照年齡、種族等因素進行亞組分析，故在不同地域、年齡段女性應用本研究結論應謹慎。
總之，本研究首次對中國西部地區女性生殖道高危 HPV 流行病學進行系統評價，顯示中國西部地區女性高危 HPV 感染流行病學模式與世界各地基本一致。我國使用的 HPV 疫苗基本覆蓋西部地區主要流行的高危 HPV 亞型，研究結果可為我國宮頸癌篩查策略制定及疫苗實施提供依據。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
子宮頸癌的發病率高居女性生殖道惡性腫瘤榜首。2018 年全球每年新發病例近 57 萬[1]，其中我國新發病例多達 10.6 萬[2]，我國宮頸癌的疾病經濟負擔嚴重。近 30 多年來，在高收入國家，由于宮頸癌篩查工作的普及和人乳頭狀病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的應用，其死亡率及發病率呈現明顯下降趨勢[3]，而我國卻有所上升且呈年輕化趨勢，根本原因是篩查覆蓋率低、疫苗上市晚和百姓醫療健康知識缺乏[4]。
高危型 HPV 持續感染是引起子宮頸病變甚至子宮頸癌的最主要原因。有文獻報道[5]，子宮頸癌前病變患者高危 HPV 感染率達 76.61%，從高到低排列的前五種高危亞型為 16、18、33、52 和 58。Li 等[6]研究顯示，高達 90.82% 的子宮頸癌患者均感染了高危型 HPV 病毒，感染率最高的前五種亞型為 16、18、58、53 和 33。另有研究發現，不同級別的癌前病變及不同病理類型的子宮頸癌中 HPV 感染的亞型存在明顯的年齡及地區分布差異[7-9]。歐美國家 HPV 疫苗的臨床應用已有 10 余年之久[10]，而我國才剛剛起步，故了解我國特別是經濟相對落后的西部地區女性生殖道高危 HPV 感染現狀具有重要臨床意義。因此，本文系統評價中國西部女性生殖道高危 HPV 的感染狀況，以期為臨床實踐及疫苗開發提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
2010 年 1 月～2018 年 7 月公開發表的有關女性生殖道 HPV 感染狀況的流行病學研究。研究對象為中國大陸西部地區（西南、西北）行常規子宮頸癌篩查的健康女性或確診為子宮頸癌前病變和子宮頸癌的患者。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的研究；② 相關數據無法提取或計算；③ 研究對象合并 HIV 感染、陰道炎癥等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關中國西部女性生殖道高危 HPV 感染狀況的流行病學研究，檢索時限均為 2000 年 1 月至 2018 年 7 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：human papillomavirus、HPV、distribution、prevalence、epidemiologic、infection、incidence、cervical、precancerous lesion、pre malignant neoplasms、neoplasia、neoplasms、dysplasia、carcinoma、malignant、tumor、cancer、Chinese、China 等；中文檢索詞包括：女性、生殖道、人乳頭狀病毒、中國、西部、流行病學等。以 The Cochrane Library 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征：包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據觀察研究質量評價標準 NOS 量表獨立對納入研究進行偏倚風險評價[11]，如遇分歧，通過討論或與同行專家討論決定。評價系統包括 11 個條目，分別以“是”、“否”、“不清楚”作答。“否”或“不清楚”為 0 分，“是”為 1 分，總分 8～11 分為高質量研究，4～7 分為中等質量研究，0～3 分為低質量研究。
1.5 統計分析
采用 R 軟件進行 Meta 分析。計算高危型 HPV 病毒（亞型 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、82）在西部健康女性、子宮頸病變和子宮頸癌患者中的感染率。各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 19 126 篇。經逐層篩選，最終納入 35 個研究[12-46]，包括研究對象 149 037 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 總感染率
中國西北地區總感染率為 12.21%［95%CI（10.0，16.72）］，西南地區為 17.48%［95%CI（13.55，21.4）］（表 3）。按不同亞型排序，總感染率最高的前六位 HPV 亞型分別為 16、18、31、52、53 和 58。
表3
中國西部地區女性高危型 HPV 感染情況的 Meta 分析結果
2.4.2 健康女性感染率
中國西北地區健康女性高危 HPV 感染率為 10.03%［95%CI（10.0，11.67）］，西南地區為 14.94%［95%CI（11.51，18.38）］（表 3）。
2.4.3 子宮頸病變女性感染率
中國西北地區女性 CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ和宮頸癌患者高危 HPV 感染率分別為 70.31%［95%CI（49.0，91.61）］、84.29%［95%CI（68.36，100.22）］、89.35%［95%CI（74.15，104.55）］；西南地區分別為 59.06%［95%CI（45.87，72.25）］、83.79%［95%CI（76.62，90.96）］、81.07%［95%CI（67.77，94.37）］（表 3）。
3 討論
高危型 HPV 病毒的持續感染是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因。大部分的高危型 HPV-DNA 可整合到宿主細胞的基因組中，使其向子宮頸上皮內瘤變乃至浸潤性癌的方向發展。因此高危型 HPV 的檢測與監測是子宮頸癌一級預防和二級預防的重點[47-49]。Clifford 等[50]對世界各大洲子宮頸癌患者 HPV 感染情況進行了 Meta 分析，研究包括 10 058 例患者，高危型 HPV 總感染率達 89.5%。近期一篇 Meta 分析[51]研究了中國不同地區子宮頸病變女性的 HPV 感染情況，結果顯示子宮頸腺癌患者的高危型 HPV 總感染率達 71.5%（459/642），鱗癌患者中高危型 HPV 總感染率達 86.9%（5 840/6 721）。Li 等[6]對 2 039 例宮頸癌患者 HPV 感染情況進行研究，其結果顯示 90.86% 的患者感染 HPV，另有 9.13% 的宮頸癌患者未檢測出 HPV 感染。本研究顯示宮頸癌患者中高危型 HPV 感染率為 81.07%～89.35%，相對較低，其原因可能是檢測 HPV 的試劑盒不同、篩查者臨床水平不一致等，也可能與本研究僅考慮西部地區有關。在宮頸病變患者中，HPV 感染率明顯高于普通人群，且具有明顯地域差異[5, 6, 52-57]。本研究系統分析了中國西北、西南地區宮頸上皮內瘤變和宮頸癌患者高危 HPV 感染狀況，結果同樣顯示具有地域性差異。西南部地區女性 HPV 總感染率及健康女性 HPV 感染率均較西北部女性感染率高；在宮頸上皮內瘤變患者及宮頸癌患者中，西北地區高危 HPV 感染率較西南地區患者感染率均較高。其原因可能是我國西部地區包括 12 個省（市、自治區），各地區之間經濟發展水平及醫療技術發展不均衡。不同區域女性對宮頸癌篩查價值認知度差異較大，不同地區宮頸 HPV 篩查方式有所區別，加上納入研究之間異質性較大，不排除因門診就診患者年齡、婦科疾病差異（如陰道瘙癢、接觸性出血等癥狀差異）等因素導致的感染率差異。
中國地域遼闊是人口大國，HPV 疫苗的生產和接種過程需要滿足不同地區的要求。本研究收集了 35 個研究，對中國西部女性高危 HPV 的分布進行分析，發現中國大陸西部地區女性生殖道主要感染的高危 HPV 亞型為 16、18、31、52、53 和 58。在中國地區，二價、四價、九價疫苗均被批準應用于不同年齡段的女性，本研究顯示現有 HPV 疫苗針對的 HPV 亞型適合中國西部人群感染特點，提示大規模疫苗應用可能有益于降低子宮頸癌前病變及子宮頸癌的發病率和死亡率，保障婦女生殖健康。
有研究顯示，高危型 HPV 感染具有明顯年齡特異性[40-42]。高危型 HPV 在年輕女性，尤其是小于 25 歲的女性中，陽性率極高，可為 30%，且日趨年輕化。一般年齡超過 30 歲女性中，高危型 HPV 感染率會有一個明顯的下降過程，這可能與該年齡段女性生活習慣、性生活頻率及安全措施的采用有關。至 35～44 歲時，高危型 HPV 感染率又開始緩步提升，常于 45～54 歲或超過 54 歲，出現另一個高危 HPV 感染高峰。受納入研究數據限制，本研究未基于年齡進行亞組分析，因此中國西部女性高危 HPV 感染的年齡特征還有待進一步研究。中國是一個多民族國家，各民族生活方式和宗教信仰存在巨大差異，且地域分布廣泛。研究 HPV 感染在不同地區的流行病學特征時，大多數學者應考慮納入不同種族背景的女性，基于種族進行亞組分析。但本研究納入文獻少有基于種族的亞組分析研究，故無法基于不同種族進行高危型 HPV 感染率亞組分析。
本研究的局限性：① 由于不同地區醫療技術發展不平衡、資源分配不均衡、女性對宮頸癌篩查價值認知度差異較大、用于檢測 HPV 的試劑盒不同、應用于檢查宮頸 HPV 方式有所區別等原因，各研究間異質性較大，研究結果可能存在一定偏倚；② 本研究納入的文獻并未涉及中國西部所有省（市、自治區），納入文獻對不同人群的定義也有所差別，也可能對研究結果造成一定的影響；③ 如前所述，本研究未能按照年齡、種族等因素進行亞組分析，故在不同地域、年齡段女性應用本研究結論應謹慎。
總之，本研究首次對中國西部地區女性生殖道高危 HPV 流行病學進行系統評價，顯示中國西部地區女性高危 HPV 感染流行病學模式與世界各地基本一致。我國使用的 HPV 疫苗基本覆蓋西部地區主要流行的高危 HPV 亞型，研究結果可為我國宮頸癌篩查策略制定及疫苗實施提供依據。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
