引用本文： 王思捷, 張峻, 柳汝明, 李騫, 黃樺, 王晶晶, 姚勤. 艾司西酞普蘭預防卒中后抑郁有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1181-1186. doi: 10.7507/1672-2531.201905090 復制
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指發生于卒中后，表現為一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征，是卒中后常見并發癥之一[1]。Hackett 等[2]納入 51 個研究的系統評價發現 PSD 癥的患病率約為 33%。PSD 可導致肢體功能、認知功能恢復障礙，嚴重影響卒中后生活質量，甚至導致卒中患者的死亡率增高[3]，因此預防 PSD 具有重要的臨床意義。
艾司西酞普蘭是選擇性 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），已成為一線抗抑郁藥。目前有研究報道艾司西酞普蘭可減輕 PSD 患者的癥狀[4]，但對 PSD 的預防作用尚無統一結論。因此，本研究采用 Meta 分析方法對艾司西酞普蘭預防 PSD 的臨床療效及安全性進行綜合評價，以期為 PSD 的預防性治療提供相關依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
通過 CT 或 MRI 及臨床診斷的出血或缺血性卒中患者[5]。PSD 的診斷標準為：精神障礙診斷和統計手冊（DSM-Ⅳ、DSM-Ⅲ-R）[6, 7]、國際疾病分類（ICD-10）[8]、中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMDⅡ-R、CCMD-3-R）[9, 10]或漢密爾頓抑郁量表（HAMD/HDRS）[11]、醫院焦慮抑郁量表（HADS）[12]、蒙哥馬利艾森貝格抑郁量表（MADRS）[13]。患者種族、年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：服用艾司西酞普蘭，劑量為常用劑量（5～10 mg/d）。對照組：安慰劑或空白對照。試驗組與對照組除預防 PSD 給藥不同外，均給予卒中的一般治療。
1.1.4 結局指標
① PSD 發生率；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象合并意識障礙、癡呆、顯著失語或已有抑郁等精神障礙疾病癥狀者；② 治療過程中給予心理干預或合并應用其它抗抑郁藥；③ 重復發表的文獻；④ 未能獲得全文或所需結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集有關艾司西酞普蘭預防 PSD 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 3 月。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：艾司西酞普蘭、卒中、抑郁、卒中后抑郁、預防等；英文檢索詞包括：escitalopram、stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、cerebrovascular accident 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具評價納入 RCT 的偏倚風險 [14]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05[15]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 501 篇，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[16-21]，包括 891 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 PSD 發生率
共納入 5 個 RCT[17-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，艾司西酞普蘭組 PSD 發生率低于對照組［RR=0.55，95%CI（0.31，0.98），P=0.04］（圖 2）。
圖2
艾司西酞普蘭與對照組 PSD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 不良反應發生率
共 5 個 RCT[16, 17, 19-21]報告了不良反應類型。5 個 RCT[16, 17, 19-21]均報告了胃腸道不良反應發生，包括口干、便秘、消化不良、惡心、腹瀉等。4 個 RCT[16, 17, 19, 20]報告了心血管不良反應發生，包括心動過速、胸痛、心悸等，但均無死亡病例。3 個 RCT[16, 19, 20]報告了頭暈、疲倦、出汗、失落感的發生。
3 個 RCT[16, 19, 20]報告了艾司西酞普蘭組與對照組的不良反應發生率，涉及不良反應種類較多。對均報告的不良反應種類（便秘、消化不良、厭食、腹瀉、腹痛、惡心、心悸、頭暈、疲倦、出汗）進行 Meta 分析，結果顯示，兩組各種不良反應發生率的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
艾司西酞普蘭與對照組不良反應發生率比較的 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
PSD 的發生率指標存在較大異質性，但因研究數較少無法進行亞組分析，采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠。
3 討論
PSD 患者主要的臨床表現除典型的心境低落、興趣減退、思維遲緩、睡眠障礙及活動減少等抑郁癥狀外，大多還具有軀體不適，如失眠、頭暈、頭痛、焦慮、心悸、胸悶、食欲不振、腹瀉或便秘等[22]。抑郁情緒不利于卒中后神經功能的恢復，抗抑郁治療不僅可以改善抑郁癥狀，也有助于促進卒中的轉歸，其意義遠超過抑郁治療的本身[23]。現有大多數研究均為抗抑郁藥治療 PSD 的有效性和安全性[24-26]，而關于 PSD 的預防研究較少，韓琳等[27]對所有抗抑郁藥預防 PSD 的有效性和安全性進行了 Meta 分析，但未單獨對某一種藥進行亞組分析。艾司西酞普蘭因其良好的治療效果和較少的不良反應，目前已成為一線抗抑郁藥。House 等[28]研究表明，艾司西酞普蘭可改善卒中后患者的認知功能，特別是記憶功能。
關于抗抑郁藥物預防 PSD 的起始治療時間、療程和劑量目前尚不清楚。本研究納入的文獻大部分均在卒中后 3 個月內開始抗抑郁的預防治療，以臨床經驗判斷卒中后盡早進行抗抑郁的預防治療效果可能較好。Gu 等[29]的研究也表明卒中后早期抗抑郁藥治療有利于卒中患者神經功能的恢復。韓琳等[27]分別對卒中后患者短期、中期和長期給予抗抑郁藥的療效進行了分析，結果顯示不同給藥時間抗抑郁治療均可降低 PSD 的發生率。根據美國醫師協會指南推薦，抗抑郁藥物應持續使用 4 個月[30]。部分研究[31, 32]顯示，短時間抗抑郁藥治療可能出現停藥后復發現象。但總的來說，抗抑郁藥預防 PSD 具體用藥方案，還需要進一步開展相關研究來確定。
本研究全面檢索國內外符合主題的研究，最終納入 6 個 RCT，共 891 例患者進行 Meta 分析。結果顯示，患者發生卒中后服用艾司西酞普蘭可預防 PSD 的發生，且不增加不良反應發生。由于抗抑郁藥相較于其他藥物不良反應較多，艾司西酞普蘭和 PSD 均存在相似的臨床表現，所以尚不能確定不良事件的發生是由于使用艾司西酞普蘭引起亦或是疾病本身引起。此外，SSRIs 通過影響 5-HT 能神經元的 5-HT 水平和神經傳導功能而發揮治療作用，而 5-HT 在血小板聚集功能中也發揮重要作用，因此使用 SSRIs 可能影響血小板聚集功能而不利于血小板發揮止血作用[33]。現有卒中為出血性時，SSRIs 可能會增加新發出血性卒中的風險，若 SSRIs 與華法林或其他抗血小板藥物合用，需更加嚴密監測血小板功能[34]，Sayal 等[35]建議使用相互作用可能性較低的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。本文納入研究包括了出血性卒中與缺血性卒中患者，但受原始文獻限制，無法進一步詳細分析艾司西酞普蘭對不同類型卒中的作用差異。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究數量、樣本量均較小，影響結論的可靠性；② 納入研究存在一定的偏倚風險，部分研究隨機方法、是否采用分配隱藏以及是否存在其他偏倚不清楚，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；③ 納入研究中，研究的偏倚風險、患者 PSD 診斷標準、起始治療時間、療程或隨訪時間不統一均可能是導致異質性的原因；④艾司西酞普蘭可能會影響凝血機制從而增加患者新發出血性卒中的風險，但本研究受原始文獻限制，未能分析艾司西酞普蘭對不同類型卒中的作用差異，有待后期進一步分析。
綜上所述，當前證據顯示，艾司西酞普蘭能降低 PSD 的發生，且不增加不良反應發生率。受納入研究數量和質量的影響，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指發生于卒中后，表現為一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征，是卒中后常見并發癥之一[1]。Hackett 等[2]納入 51 個研究的系統評價發現 PSD 癥的患病率約為 33%。PSD 可導致肢體功能、認知功能恢復障礙，嚴重影響卒中后生活質量，甚至導致卒中患者的死亡率增高[3]，因此預防 PSD 具有重要的臨床意義。
艾司西酞普蘭是選擇性 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），已成為一線抗抑郁藥。目前有研究報道艾司西酞普蘭可減輕 PSD 患者的癥狀[4]，但對 PSD 的預防作用尚無統一結論。因此，本研究采用 Meta 分析方法對艾司西酞普蘭預防 PSD 的臨床療效及安全性進行綜合評價，以期為 PSD 的預防性治療提供相關依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
通過 CT 或 MRI 及臨床診斷的出血或缺血性卒中患者[5]。PSD 的診斷標準為：精神障礙診斷和統計手冊（DSM-Ⅳ、DSM-Ⅲ-R）[6, 7]、國際疾病分類（ICD-10）[8]、中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMDⅡ-R、CCMD-3-R）[9, 10]或漢密爾頓抑郁量表（HAMD/HDRS）[11]、醫院焦慮抑郁量表（HADS）[12]、蒙哥馬利艾森貝格抑郁量表（MADRS）[13]。患者種族、年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：服用艾司西酞普蘭，劑量為常用劑量（5～10 mg/d）。對照組：安慰劑或空白對照。試驗組與對照組除預防 PSD 給藥不同外，均給予卒中的一般治療。
1.1.4 結局指標
① PSD 發生率；② 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象合并意識障礙、癡呆、顯著失語或已有抑郁等精神障礙疾病癥狀者；② 治療過程中給予心理干預或合并應用其它抗抑郁藥；③ 重復發表的文獻；④ 未能獲得全文或所需結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集有關艾司西酞普蘭預防 PSD 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 3 月。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：艾司西酞普蘭、卒中、抑郁、卒中后抑郁、預防等；英文檢索詞包括：escitalopram、stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、cerebrovascular accident 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具評價納入 RCT 的偏倚風險 [14]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05[15]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 501 篇，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[16-21]，包括 891 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 PSD 發生率
共納入 5 個 RCT[17-21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，艾司西酞普蘭組 PSD 發生率低于對照組［RR=0.55，95%CI（0.31，0.98），P=0.04］（圖 2）。
圖2
艾司西酞普蘭與對照組 PSD 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 不良反應發生率
共 5 個 RCT[16, 17, 19-21]報告了不良反應類型。5 個 RCT[16, 17, 19-21]均報告了胃腸道不良反應發生，包括口干、便秘、消化不良、惡心、腹瀉等。4 個 RCT[16, 17, 19, 20]報告了心血管不良反應發生，包括心動過速、胸痛、心悸等，但均無死亡病例。3 個 RCT[16, 19, 20]報告了頭暈、疲倦、出汗、失落感的發生。
3 個 RCT[16, 19, 20]報告了艾司西酞普蘭組與對照組的不良反應發生率，涉及不良反應種類較多。對均報告的不良反應種類（便秘、消化不良、厭食、腹瀉、腹痛、惡心、心悸、頭暈、疲倦、出汗）進行 Meta 分析，結果顯示，兩組各種不良反應發生率的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
艾司西酞普蘭與對照組不良反應發生率比較的 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
PSD 的發生率指標存在較大異質性，但因研究數較少無法進行亞組分析，采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠。
3 討論
PSD 患者主要的臨床表現除典型的心境低落、興趣減退、思維遲緩、睡眠障礙及活動減少等抑郁癥狀外，大多還具有軀體不適，如失眠、頭暈、頭痛、焦慮、心悸、胸悶、食欲不振、腹瀉或便秘等[22]。抑郁情緒不利于卒中后神經功能的恢復，抗抑郁治療不僅可以改善抑郁癥狀，也有助于促進卒中的轉歸，其意義遠超過抑郁治療的本身[23]。現有大多數研究均為抗抑郁藥治療 PSD 的有效性和安全性[24-26]，而關于 PSD 的預防研究較少，韓琳等[27]對所有抗抑郁藥預防 PSD 的有效性和安全性進行了 Meta 分析，但未單獨對某一種藥進行亞組分析。艾司西酞普蘭因其良好的治療效果和較少的不良反應，目前已成為一線抗抑郁藥。House 等[28]研究表明，艾司西酞普蘭可改善卒中后患者的認知功能，特別是記憶功能。
關于抗抑郁藥物預防 PSD 的起始治療時間、療程和劑量目前尚不清楚。本研究納入的文獻大部分均在卒中后 3 個月內開始抗抑郁的預防治療，以臨床經驗判斷卒中后盡早進行抗抑郁的預防治療效果可能較好。Gu 等[29]的研究也表明卒中后早期抗抑郁藥治療有利于卒中患者神經功能的恢復。韓琳等[27]分別對卒中后患者短期、中期和長期給予抗抑郁藥的療效進行了分析，結果顯示不同給藥時間抗抑郁治療均可降低 PSD 的發生率。根據美國醫師協會指南推薦，抗抑郁藥物應持續使用 4 個月[30]。部分研究[31, 32]顯示，短時間抗抑郁藥治療可能出現停藥后復發現象。但總的來說，抗抑郁藥預防 PSD 具體用藥方案，還需要進一步開展相關研究來確定。
本研究全面檢索國內外符合主題的研究，最終納入 6 個 RCT，共 891 例患者進行 Meta 分析。結果顯示，患者發生卒中后服用艾司西酞普蘭可預防 PSD 的發生，且不增加不良反應發生。由于抗抑郁藥相較于其他藥物不良反應較多，艾司西酞普蘭和 PSD 均存在相似的臨床表現，所以尚不能確定不良事件的發生是由于使用艾司西酞普蘭引起亦或是疾病本身引起。此外，SSRIs 通過影響 5-HT 能神經元的 5-HT 水平和神經傳導功能而發揮治療作用，而 5-HT 在血小板聚集功能中也發揮重要作用，因此使用 SSRIs 可能影響血小板聚集功能而不利于血小板發揮止血作用[33]。現有卒中為出血性時，SSRIs 可能會增加新發出血性卒中的風險，若 SSRIs 與華法林或其他抗血小板藥物合用，需更加嚴密監測血小板功能[34]，Sayal 等[35]建議使用相互作用可能性較低的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。本文納入研究包括了出血性卒中與缺血性卒中患者，但受原始文獻限制，無法進一步詳細分析艾司西酞普蘭對不同類型卒中的作用差異。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究數量、樣本量均較小，影響結論的可靠性；② 納入研究存在一定的偏倚風險，部分研究隨機方法、是否采用分配隱藏以及是否存在其他偏倚不清楚，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；③ 納入研究中，研究的偏倚風險、患者 PSD 診斷標準、起始治療時間、療程或隨訪時間不統一均可能是導致異質性的原因；④艾司西酞普蘭可能會影響凝血機制從而增加患者新發出血性卒中的風險，但本研究受原始文獻限制，未能分析艾司西酞普蘭對不同類型卒中的作用差異，有待后期進一步分析。
綜上所述，當前證據顯示，艾司西酞普蘭能降低 PSD 的發生，且不增加不良反應發生率。受納入研究數量和質量的影響，上述結論尚需開展更多高質量研究予以證實。
