強直性脊柱炎患者外周血 Treg 細胞含量的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

來娜琳 , 張升校 , 嚴明 , 程婷 , 毛曉娟 ,  李小峰

山西醫科大學第二醫院風濕免疫科（太原 030001）;

關鍵詞：

強直性脊柱炎 Treg 細胞 Meta 分析系統評價病例-對照研究

DOI：

10.7507/1672-2531.201902084

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統性評價強直性脊柱炎（AS）患者外周血 Treg 細胞含量及其與不同表型的關系。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關 AS 患者外周血 Treg 細胞含量的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 31 日。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 61 個病例-對照研究，包括 2 466 例患者，1 879 例健康對照者。Meta 分析結果顯示：AS 患者外周血 Treg 細胞含量明顯低于正常人群［SMD=?0.905，95%CI（?1.294，?0.517），P<0.0001］；疾病活動患者明顯低于疾病控制患者［SMD=?0.928，95%CI（?1.431，?0.425），P<0.000 1］。其中，CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺Treg 細胞及 CD4⁺CD25⁺CD127^low/?Treg 細胞在 AS 患者外周血中的含量均低于對照組［SMD=?2.547，95%CI（?3.521，?1.573），P<0.000 1；SMD=?0.709，95%CI（?1.056，?0.362），P<0.000 1］，而 CD4⁺CD25^low/?FOXP3⁺Treg 細胞在 AS 患者外周血中含量更高［SMD=0.683，95%CI（0.161，1.206），P=0.01］，其他表型 Treg 細胞在兩組間無顯著差異。結論 Treg 細胞減少可能是 AS 發生發展的重要原因之一，此發現可為 AS 的診療提供新的思路。

引用本文： 來娜琳, 張升校, 嚴明, 程婷, 毛曉娟, 李小峰. 強直性脊柱炎患者外周血 Treg 細胞含量的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1170-1180. doi: 10.7507/1672-2531.201902084 復制

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中軸骨受累為主的一種慢性炎癥性疾病^[1]，其病因尚不清楚，可能與具有免疫調節、免疫耐受功能的調節性 T（regulatory T，Treg）細胞的數量減少和（或）功能缺陷有關^[2]。有研究表明功能性 Treg 細胞減少在 AS 發病機制中起著重要作用^[3]。但不同的標記物^[4]檢測 Treg 細胞的多個表型在患者外周血中的數量可能會不同，目前關于 AS 患者 Treg 細胞的比例和表型的數據相互矛盾。因此，本研究全面收集對 AS 患者外周血 Treg 細胞含量報告的研究，進行 Meta 分析，以期更好地理解 Treg 細胞在疾病過程中所起的作用并為探討 AS 發病機制和診療思路提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表的關于 AS 患者外周血 Treg 細胞含量的病例-對照研究。

1.1.2 研究對象

病例組：符合 1984 年美國紐約分類標準（New York AS criteria）^[5]的 AS 患者，其種族、年齡、性別、病程不限。對照組：健康人群。

1.1.3 結局指標

外周血不同表型 Treg 細胞含量。

1.1.4 排除標準

① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不完整或無法提取有效數據的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關 AS 患者外周血 Treg 細胞含量的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 31 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：ankylosing spondylitis、regulatory T-lymphocytes 等；中文檢索詞包括：強直性脊柱炎、Treg、Treg 細胞、調節性 T 細胞等，以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖選項

納入研究	國家	例數		Treg 細胞表面標記	外周血 Treg 細胞比例（±SD）
納入研究	國家	AS	HC	Treg 細胞表面標記	AS	HC
Guo 2016^[3]	中國	39	17	CD4⁺CD25^hiFOXP3⁺	5.62±0.40	5.89±0.20
Cao 2004^[9]	瑞典	10	29	CD25^briCD4⁺	1.31±0.68	1.23±0.64
陳麗娜2007^[10]	中國	8	6	CD4⁺CD25^hi	23.62±17.17	4.60±4.52
郝慧琴2007^[11]	中國	10	10	CD4⁺CD25⁺	0.24±0.19	0.08±0.05
Suen 2008^[12]	中國	23	36	CD4⁺CD25^hiFOXP3⁺	0.97±0.33	0.86±0.39
程昉2008^[13]	中國	25	21	CD4⁺CD25^hi	1.80±0.80	1.60±0.70
章盛輝2008^[14]	中國	78	50	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	4.18±1.21	4.99±1.23
Toussirot 2009^[15]	法國	32	15	CD25⁺FOXP3⁺CD4⁺	8.20±0.61	7.94±1.04
Frauke 2009^[16]	瑞士	15	18	CD4⁺CD25^hi	2.22±1.47	2.12±1.42
黃河2009^[17]	中國	20	9	CD4⁺CD25⁺	34.42±12.72	14.20±3.56
Francesco 2010^[18]	意大利	18	15	CD4⁺CD25^hi	1.08±0.40	0.25±0.12
Christian 2010^[19]	澳大利亞	22	17	CD4⁺CD25^hi	13.54±16.55	3.08±2.48
李秀娟2010^[20]	中國	30	10	CD4⁺CD25^hi	14.60±4.20	6.50±2.60
王朋2010^[21]	中國	25	20	CD4⁺CD25^hi	3.91±1.67	2.59±0.76
Heiner 2011^[22]	德國	19	20	CD4⁺FOXP3⁺	5.55±2.54	5.18±1.99
Chen 2011^[23]	中國	23	25	CD4⁺CD25hi⁺	2.18±0.11	2.16±0.10
Wu 2011^[24]	中國	51	49	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	1.23±0.13	2.56±0.16
Zhao 2011^[25]	中國	14	18	CD4⁺CD25^hiCD127^lo/?	0.57±0.29	1.65±0.75
張成強2011^[26]	中國	30	18	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	1.65±1.25	2.62±1.70
Katayoon 2012^[27]	伊朗	18	18	FOXP3⁺CD4⁺RORγt^?Tbet^?	9.70±1.20	16.10±3.00
Leonardo 2012^[28]	墨西哥	39	25	CD4⁺FOXP3⁺	7.30±1.30	5.30±1.70
Gao 2012^[29]	中國	40	37	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	3.77±0.81	4.69±1.23
劉健2012^[30]	中國	60	30	CD4⁺CD25⁺	5.90±0.57	6.59±0.26
葉俏2012^[31]	中國	43	30	CD4⁺CD25⁺CD127^lo	29.58±12.04	41.00±13.55
Li 2013^[32]	中國	222	68	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	2.14±0.44	4.99±0.49
Ye 2013^[33]	中國	21	22	CD4⁺CD45RO⁺FOXP3^hi	0.48±0.07	0.73±0.07
鐘乃鳳2013^[34]	中國	78	30	CD4⁺CD25⁺CD127^lo	7.59±1.97	8.16±2.16
許秀秀2013^[35]	中國	50	22	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	5.16±1.35	6.87±1.03
陳淑增2013^[36]	中國	61	36	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	0.94±0.38	2.13±0.75
趙俊桃2013^[37]	中國	40	20	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	4.23±1.15	4.90±1.20
馬莉2013^[38]	中國	39	20	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	6.19±1.15	7.50±1.62
王見濤2013^[39]	中國	85	36	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	1.37±0.91	2.12±0.69
張彥紅2013^[40]	中國	30	31	CD4⁺CD25⁺	18.73±5.21	18.74±3.41
Wei 2014^[41]	中國	20	20	CD4⁺CD25⁺CD127^lo	40.10±17.50	58.60±10.20
徐耀瑜2014^[42]	中國	50	50	CD4⁺CD25^hi	1.70±0.48	3.35±0.84
張海龍2014^[43]	中國	60	60	CD4⁺CD25⁺	0.98±0.32	2.19±0.78
張鑫2014^[44]	中國	10	10	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	2.72±0.26	5.17±0.31
Liao 2015^[45]	中國	69	30	CD4⁺CD25⁺	2.37±0.49	1.97±0.43
Shan 2015^[46]	中國	20	10	FOXP3⁺CXCR5⁺CD4⁺	5.57±1.28	3.08±0.59
Wang 2015^[47]	中國	45	20	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	1.81±0.81	1.23±0.52
田惠2015^[48]	中國	30	15	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	1.25±0.72	2.67±1.64
薛國輝2015^[49]	中國	38	30	CD4⁺CD25^hi	2.66±1.01	2.80±1.22
Dunn 2016^[50]	英格蘭	6	10	CD4⁺FOXP3⁺CD25^hi	1.43±0.37	0.43±0.15
任明亮2016^[51]	中國	48	49	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	2.82±0.24	5.31±0.23
劉磊2016^[52]	中國	60	20	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	5.68±1.36	6.71±1.75
Duan 2017^[53]	中國	21	16	CD4⁺CD25⁺CD127^lo	2.70±0.80	3.47±0.83
Gula 2017^[54]	波蘭	48	23	CD4⁺FOXP3⁺	28.83±11.71	34.39±20.65
Xu 2017^[55]	中國	17	93	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	22.58±12.80	35.57±6.48
魏云玉2017^[56]	中國	131	127	CD4⁺CD25^hi	4.10±1.12	5.01±1.33
楊曉2017^[57]	中國	40	40	CD4⁺CD25⁺	30.05±5.73	27.40±5.66
董海德2017^[58]	中國	50	50	?	1.35±0.73	2.64±1.64
Wang 2018^[59]	中國	26	26	CD4⁺CD25⁺CD127^?	5.44±1.02	6.32±1.50
Mohammad 2018^[60]	伊朗	30	15	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	2.70±0.23	3.30±0.37
Han 2018^[61]	中國	40	40	CD8⁺CD122⁺	10.72±6.32	1.21±0.82
Sonja 2018^[62]	匈牙利	22	10	CD4⁺CD25⁺CD127^–	5.71±2.05	5.72±0.79
孟珊2018^[63]	中國	65	65	?	1.23±0.43	3.02±0.81
郭瑩瑩2018^[64]	中國	24	27	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	22.07±12.36	34.05±14.67
孫曉濤2018^[65]	中國	30	30	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	0.58±0.07	2.77±0.11
盧朝黎2018^[66]	中國	45	50	?	1.06±0.28	2.20±0.81
安海轉2018^[67]	中國	73	85	CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	30.93±13.59	35.48±12.06
王翠玲2018^[68]	中國	30	30	CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	6.84±2.59	8.29±2.25
AS：強直性脊柱炎組；HC：健康對照組；?：未報道。

納入研究	研究人群選擇					組間可比性		暴露因素測量			總分
納入研究	病例確定是否恰當	病例的代表性	對照的選擇	對照的確定		病例組和對照組的可比性		暴露因素的確定	采用相同方法確定病例組和對照組	無應答率	總分
Guo 2016^[3]	1	1	1	0		2		1	1	1	8
Cao 2004^[9]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
陳麗娜2007^[10]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
郝慧琴2007^[11]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
Suen 2008^[12]	1	0	1	1		1		1	1	0	6
程昉2008^[13]	1	0	1	1		2		1	1	0	7
章盛輝2008^[14]	1	1	1	0		1		1	1	1	7
Toussirot 2009^[15]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
Frauke 2009^[16]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
黃河2009^[17]	1	0	1	0		1		1	1	0	5
Francesco 2010^[18]	1	1	1	1		2		1	1	0	8
Christian 2010^[19]	1	0	1	0		1		1	1	0	5
李秀娟2010^[20]	1	1	1	0		1		1	1	1	7
王朋2010^[21]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
Heiner 2011^[22]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
Chen 2011^[23]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
Wu 2011^[24]	1	1	1	1		2		1	1	0	8
Zhao 2011^[25]	1	1	1	1		1		1	1	1	8
張成強2011^[26]	1	1	1	0		2		1	1	0	7
Katayoon 2012^[27]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
Leonardo 2012^[28]	1	1	1	1		1		1	1	1	8
Gao 2012^[29]	1	1	1	1		2		1	1	0	8
劉健2012^[30]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
葉俏2012^[31]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
Li 2013^[32]	1	0	1	1		1		1	1	0	6
Ye 2013^[33]	1	1	1	0		1		1	1	0	6
鐘乃鳳2013^[34]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
許秀秀2013^[35]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
陳淑增2013^[36]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
趙俊桃2013^[37]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
馬莉2013^[38]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
王見濤2013^[39]	1	1	1	0		1		1	1	1	7
張彥紅2013^[40]	1	1	1	1		1		1	1	0	7
Wei 2014^[41]	1	1	1	0				2		1	1	0	7
徐耀瑜2014^[42]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
張海龍2014^[43]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
張鑫2014^[44]	1	0	1	0	1		1	1		0	5
Liao 2015^[45]	1	1	1	1	2		1	1		0	8
Shan 2015^[46]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
Wang 2015^[47]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
田惠2015^[48]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
薛國輝2015^[49]	1	0	1	1	1		1	1		0	6
Dunn 2016^[50]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
任明亮2016^[51]	1	1	1	0	1		1	1		1	7
劉磊2016^[52]	1	1	1	0	1		1	1		0	7
Duan 2017^[53]	1	0	1	1	1		1	1		0	7
Gula 2017^[54]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
Xu 2017^[55]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
魏云玉2017^[56]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
楊曉2017^[57]	1	1	1	0	1		1	1		1	7
董海德2017^[58]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
Wang 2018^[59]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
Mohammad 2018^[60]	1	0	1	0	1		1	1		0	7
Han 2018^[61]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
Sonja 2018^[62]	1	1	1	1	2		1	1		0	8
孟珊2018^[63]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
郭瑩瑩2018^[64]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
孫曉濤2018^[65]	1	1	1	0	2		1	1		0	7
盧朝黎2018^[66]	1	1	1	0	1		1	1		0	6
安海轉2018^[67]	1	1	1	1	1		1	1		0	7
王翠玲2018^[68]	1	0	1	1	2		1	1		0	7

Treg 細胞表面標記	研究數量	異質性檢驗結果		效應模型	Meta 分析結果
Treg 細胞表面標記	研究數量	I²（%）	P 值	效應模型	SMD（95%CI）	P 值
CD4⁺CD25^+/hi/bri	19^{[9-11,13,16-21,23,30,40,42,43,45,49,56,57]}	94.1	<0.000 1	隨機	0.268（?0.234，0.771）	0.295
CD4⁺CD25⁺	7^{[11,17,30,40,43,45,57]}	95.9	<0.000 1	隨機	0.089（?0.9，1.088）	0.861
CD4⁺CD25^hi	13^{[10,11,13,16,18-21,23,40,42,49,56]}	93.8	<0.000 1	隨機	0.385（?0.256，1.026）	0.239
CD4⁺CD25^bri	1^[9]	?	?	?	0.123（?0.596，0.842）	0.737
CD4⁺FOXP3⁺	3^[22,28,54]	90.4	<0.000 1	隨機	0.383（?0.663，1.429）	0.473
CD4⁺CD25^+/hiFOXP3⁺	20^{[3,12,15,24,26,29,32,36,37,44,45,47,48,50,51,55,60,64,65,67]}	98.0	<0.000 1	隨機	?2.547（?3.521，?1.573）	<0.000 1
CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺	17^{[15,24,26,29,32,36,37,44,45,47,48,51,55,60,64,65,67]}	98.2	<0.000 1	隨機	?3.226（?4.324，?2.128）	<0.000 1
CD4⁺CD25^hiFOXP3⁺	3^[3,12,50]	92.5	<0.000 1	隨機	0.871（?0.743，2.486）	0.29
CD4⁺CD25^lo/?FOXP3⁺	2^[12,45]	68.4	0.042	隨機	0.683（0.161，1.206）	0.01
CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	17^{[14,17,25,30,31,34,35,38-41,52,53,56,59,62,68]}	80.1	<0.000 1	隨機	?0.814（?1.091，?0.536）	<0.000 1
CD4⁺CD25⁺CD127^lo	5^{[31,34,41,53,56]}	49.4	0.095	隨機	?0.782（?1.074，?0.489）	<0.000 1
CD4⁺CD25⁺CD127^?	3^[30,59,62]	94.3	<0.000 1	隨機	?1.105（?2.612，0.402）	0.151
CD4⁺CD25⁺CD127^lo/?	9^{[14,17,25,35,38-40,52,68]}	74.0	<0.000 1	隨機	?0.709（?1.056，?0.362）	<0.000 1
CD8⁺	2^[61,67]	94.8	<0.000 1	隨機	0.504（?2.628，3.637）	0.752
CD8⁺CD122⁺	1^[61]	?	?	?	2.11（1.561，2.66）	<0.000 1
CD8⁺CD25⁺FOXP3⁺	1^[67]	?	?	?	?1.086（?1.421，?0.751）	<0.000 1
AS：強直性脊柱炎；SMD：標化均值差；?：不涉及。

1.	Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet, 2007, 369(9570): 1379-1390.
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《中國循證醫學雜志》

強直性脊柱炎患者外周血 Treg 細胞含量的 Meta 分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 外周血 Treg 細胞含量

2.3.2 不同表型 Treg 細胞外周血含量

2.3.3 不同疾病活動度 AS 患者外周血 Treg 細胞含量

2.4 發表偏倚檢驗結果

3 討論

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 外周血 Treg 細胞含量

2.3.2 不同表型 Treg 細胞外周血含量

2.3.3 不同疾病活動度 AS 患者外周血 Treg 細胞含量

2.4 發表偏倚檢驗結果

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