引用本文： 余金甜, 張愛琴, 陳俊杉. 冠狀動脈旁路移植術后低氧血癥危險因素的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1163-1169. doi: 10.7507/1672-2531.201812107 復制
心血管疾病是全球的首要致死原因，近 10 年來我國居民冠心病死亡率呈快速上升趨勢[1]。目前冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療冠心病的有效方法與主要治療手段之一[2]。低氧血癥作為 CABG 術后常見的呼吸系統并發癥，對患者手術效果和臨床預后具有顯著影響[3]。有研究表明，低氧血癥不僅會加重患者心臟負擔，增加重新插管與呼吸機相關肺炎風險，同時其會顯著延長患者機械通氣與 ICU 停留時間，最終增加醫療經濟負擔[4]。早期識別 CABG 術后低氧血癥的危險因素和高危人群可幫助醫護人員制定針對性的圍手術期防治措施，對患者臨床預后意義重大。目前大量流行病學研究調查了 CABG 術后低氧血癥發生的相關危險因素，但各研究結果仍存在不統一。因此，本研究將采用 Meta 分析方法對 CABG 術后低氧血癥的危險因素進行分析，以期為低氧血癥的預防和管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究，文種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象
CABG 患者；年齡≥18 歲。
1.1.3 暴露因素
CABG 術后低氧血癥的發生。
1.1.4 結局指標
與 CABG 術后低氧血癥相關的所有危險或影響因素。
1.1.5 排除標準
① 研究對象為其他心臟手術類型患者；② 無法獲取全文、數據不完整、數據無法轉換、無對照組的研究；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EBCO、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關冠狀動脈旁路移植術后低氧血癥危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：coronary artery bypass grafting、coronary bypass grafting、coronary artery bypass、CABG、hypoxemia。中文檢索詞包括：冠狀動脈旁路移植、冠脈旁路移植、冠狀動脈搭橋術、冠脈搭橋術、低氧血癥、低氧。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 各研究病例與對照、暴露與非暴露例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究人員按照紐卡斯爾-渥太華量表（New castle- Ottawa scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價[5]，意見不統一時討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 2 377 篇，經逐層篩選，最終納入 20 個病例-對照研究[4, 6-24]，包括 3 926 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 CABG 術后低氧血癥的術前影響因素的 Meta 分析
匯總結果見表 3。
表3
CABG 術后低氧血癥的術前影響因素的 Meta 分析結果
2.3.2 CABG 術后低氧血癥的手術因素
匯總結果見表 4。
表4
CABG 術后低氧血癥的手術影響因素 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
以術前年齡因素這一結局指標繪制漏斗圖，對應散點圖大致對稱，提示發表偏倚存在的可能性較小（圖 2）。
圖2
術前年齡作為危險因素的漏斗圖結果
3 討論
CABG 術后低氧血癥是影響手術治療效果的重要因素[20]。因此，如何預防和避免 CABG 術后低氧血癥有著非常重要的意義。本研究采用 Meta 分析方法對 20 篇有關 CABG 術后低氧血癥危險因素的研究結果進行整合，希望為臨床工作人員早期識別術后低氧血癥高危患者提供了更加精確、可靠的理論依據。
年齡是 CABG 術后低氧血癥的獨立危險因素[25]，34 歲以后年齡每增加 1 歲低氧血癥發生風險增加 0.32%。這與本次 Meta 分析結果相一致。老年患者生理上就存在著潛在低氧血癥[26]。由于麻醉和手術等傷害則進一步增加老年患者低氧血癥發生可能性[27]。Meta 分析結果發現術前肺部疾病史與 CABG 術后低氧血癥密切相關，可能原因是術前合并有肺臟疾病患者本身就存在氣道與肺組織彈性纖維減少、胸廓及肺的順應性降低等病理改變，CABG 作為創傷性較大的心臟手術之一會導致炎癥因子等大量釋放，引起肺表面活性物質降低，導致呼吸功能急劇惡化。而老年患者也正是慢性肺臟疾病的高發人群[28]。因此，醫務人員術前應對高齡及伴有肺部疾病患者做好預見性評估和管理工作。
體重指數是與患者肥胖程度密切相關的指標[29]。本次 Meta 分析顯示伴有較高體重指數的患者其發生術后低氧血癥的風險是較低體重指數者的 1.94 倍。大多數研究報告同樣指出體質量指數>25 kg/m2是心臟手術和大血管手術后低氧血癥的獨立危險因素[30, 31]。此外，吸煙不僅會損害呼吸道正常防御機制，增加患者呼吸道分泌物量和粘滯度，同時其也會損傷肺泡上皮細胞，從而引起肺通氣和換氣質量的降低[13]。Arabaci 等[32]研究同樣發現，伴有吸煙史的患者在經歷 CABG 術后更易出現肺部的阻塞性通氣功能障礙，術后出現低氧血癥的幾率明顯增加，與本次研究結果相一致。
糖尿病是心臟外科術后氣體交換功能障礙的獨立危險因素[33]，與本次 Meta 分析結果一致，這可能與肺臟是糖尿病損害的靶器官有關。本研究結果表明，糖尿病患者大多存在肺泡上皮細胞與毛細血管內皮細胞之間基底膜彌漫性增厚的病理改變，可引起氣體彌散功能異常[34]。合并有室壁瘤和左室舒張末期內徑這兩項指標均是 CABG 術后低氧血癥的危險因素，而術前心臟射血分數是 CABG 術后低氧血癥的保護因素。這也驗證了心臟功能下降不僅會影響術中、術后血流動力學的穩定性[35]，同時還會影響肺臟正常灌注，導致體循環淤血加重，從而引起肺毛細血管通透性增加與通氣血流比例失調，最終可導致低氧血癥的發生。
動脈血氧分壓是反映呼吸功能的代表性指標之一，多個研究發現基線動脈氧分壓<60 mmHg 與患者發生嚴重肺部并發癥密切相關[36, 37]。本次 Meta 分析同樣發現術前伴有較高氧分壓患者術后低氧血癥發生風險明顯降低，與郭炯等[24]研究結果相一致。分析原因可能與動脈血氧分壓過低時會促使支氣管平滑肌和小動脈痙攣，增加氣道阻力，減少肺泡通氣以及肺微血管通透性增加等病理改變有關[38]。體外循環及體外循環時間是 CABG 術后低氧血癥的重要原因[25]，在本研究中，體外循環及體外循環時間均未顯示出明顯的統計學差異，但手術時間與主動脈阻斷時間均會增加患者術后低氧血癥發生率，可能因手術和麻醉可對呼吸系統產生較大影響，直接導致術后肺不張、功能殘氣量減少等風險增加，同時長時間手術作為一種應激源會激發機體應激反應從而造成肺臟損害。而主動脈阻斷時間的長短則與心肌缺血、肺血流阻斷時間密切相關，阻斷時間越長對心肺功能損害越大，使得內臟灌注水平得到一定程度降低，影響肺臟正常通氣血流比例，最終引起術后低氧血癥現象發生。
手術前冠狀動脈病變支數越多、冠狀動脈旁路移植的支數≥3 支，患者較易出現術中意外和術后急性心功能降低等事件發生風險[39, 40]。沈亮等[17]開展的調查同樣發現冠支病變≥3 支會明顯增加 CABG 患者術后低氧血癥發生率。而本次 Meta 分析結果并未顯示出冠狀動脈病變支數對搭橋術后低氧血癥的影響。但本次研究卻發現，搭橋支數即橋血管數量是患者發生術后低氧血癥的獨立危險因素，且納入研究中發生術后低氧血癥組的患者搭橋支數也多≥3 支[6, 10, 12]。一方面，搭橋數量能夠間接反映冠脈病變支數，而冠脈病變支數能夠反映出患者術前心肌缺血的程度及心功能狀況[41]。另一方面，術中搭橋血管的數目會影響到心臟搬動次數與手術持續時間，這會影響到患者血流動力學的穩定性，從而加重對肺臟的損傷。
史令炘等[23]研究結果顯示，術中輸液量是 CABG 術后低氧血癥的危險因素之一，與本次 Meta 分析結果一致。補液雖然是手術過程中維持體內液體平衡的重要環節之一，但大量的液體輸入則可造成肺水腫、肺間質滲出增多等循環超負荷的現象發生，同時短時間內大量的液體輸入也會造成機體體溫的明顯降低，導致氧解離曲線左移，進一步加重機體攝氧障礙[42]。
此外，本 Meta 分析結果還發現術后肺部感染與 CABG 術后低氧血癥密切相關。沈立等[18]也曾報道 CABG 術后繼發肺部感染患者其低氧血癥發生率高達 72.73%。考慮到 CABG 患者年齡較大，患者常伴有慢性肺部病史及抵抗力下降等退行性變化，因此，臨床工作中應通過加強患者咳嗽排痰能力訓練、改善患者營養狀況等措施以預防術后肺部感染發生。
本研究的局限性：① 本研究只納入了中英文研究，且納入的 20 篇文章有 17 篇均為中文，且兩篇英文文獻也來自中國學者報道，因此不能全面反映不同人種、地域等影響因素差異。② 本研究部分影響因素指標的文獻數量較少，無法明確其與術后低氧血癥發生的關聯性。③ 部分文獻樣本量較小。④ 本研究納入文獻的低氧血癥評估方法與時間的不一致可能造成偏倚的來源之一。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究進一步明確 CABG 術后低氧血癥相關危險因素。
總之，本 Meta 分析結果發現年齡、體重指數、吸煙、糖尿病史、術前肺部疾病史、合并室壁瘤、左舒張末期心室內徑、主動脈阻斷時間、手術時間、搭橋支數、術中輸液量和術后肺部感染是 CABG 術后低氧血癥的危險因素。術前心臟射血分數和術前氧分壓是術后低氧血癥保護因素。
心血管疾病是全球的首要致死原因，近 10 年來我國居民冠心病死亡率呈快速上升趨勢[1]。目前冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療冠心病的有效方法與主要治療手段之一[2]。低氧血癥作為 CABG 術后常見的呼吸系統并發癥，對患者手術效果和臨床預后具有顯著影響[3]。有研究表明，低氧血癥不僅會加重患者心臟負擔，增加重新插管與呼吸機相關肺炎風險，同時其會顯著延長患者機械通氣與 ICU 停留時間，最終增加醫療經濟負擔[4]。早期識別 CABG 術后低氧血癥的危險因素和高危人群可幫助醫護人員制定針對性的圍手術期防治措施，對患者臨床預后意義重大。目前大量流行病學研究調查了 CABG 術后低氧血癥發生的相關危險因素，但各研究結果仍存在不統一。因此，本研究將采用 Meta 分析方法對 CABG 術后低氧血癥的危險因素進行分析，以期為低氧血癥的預防和管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究，文種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象
CABG 患者；年齡≥18 歲。
1.1.3 暴露因素
CABG 術后低氧血癥的發生。
1.1.4 結局指標
與 CABG 術后低氧血癥相關的所有危險或影響因素。
1.1.5 排除標準
① 研究對象為其他心臟手術類型患者；② 無法獲取全文、數據不完整、數據無法轉換、無對照組的研究；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EBCO、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關冠狀動脈旁路移植術后低氧血癥危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：coronary artery bypass grafting、coronary bypass grafting、coronary artery bypass、CABG、hypoxemia。中文檢索詞包括：冠狀動脈旁路移植、冠脈旁路移植、冠狀動脈搭橋術、冠脈搭橋術、低氧血癥、低氧。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 各研究病例與對照、暴露與非暴露例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究人員按照紐卡斯爾-渥太華量表（New castle- Ottawa scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價[5]，意見不統一時討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。對發表偏倚采用漏斗圖進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 2 377 篇，經逐層篩選，最終納入 20 個病例-對照研究[4, 6-24]，包括 3 926 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 CABG 術后低氧血癥的術前影響因素的 Meta 分析
匯總結果見表 3。
表3
CABG 術后低氧血癥的術前影響因素的 Meta 分析結果
2.3.2 CABG 術后低氧血癥的手術因素
匯總結果見表 4。
表4
CABG 術后低氧血癥的手術影響因素 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
以術前年齡因素這一結局指標繪制漏斗圖，對應散點圖大致對稱，提示發表偏倚存在的可能性較小（圖 2）。
圖2
術前年齡作為危險因素的漏斗圖結果
3 討論
CABG 術后低氧血癥是影響手術治療效果的重要因素[20]。因此，如何預防和避免 CABG 術后低氧血癥有著非常重要的意義。本研究采用 Meta 分析方法對 20 篇有關 CABG 術后低氧血癥危險因素的研究結果進行整合，希望為臨床工作人員早期識別術后低氧血癥高危患者提供了更加精確、可靠的理論依據。
年齡是 CABG 術后低氧血癥的獨立危險因素[25]，34 歲以后年齡每增加 1 歲低氧血癥發生風險增加 0.32%。這與本次 Meta 分析結果相一致。老年患者生理上就存在著潛在低氧血癥[26]。由于麻醉和手術等傷害則進一步增加老年患者低氧血癥發生可能性[27]。Meta 分析結果發現術前肺部疾病史與 CABG 術后低氧血癥密切相關，可能原因是術前合并有肺臟疾病患者本身就存在氣道與肺組織彈性纖維減少、胸廓及肺的順應性降低等病理改變，CABG 作為創傷性較大的心臟手術之一會導致炎癥因子等大量釋放，引起肺表面活性物質降低，導致呼吸功能急劇惡化。而老年患者也正是慢性肺臟疾病的高發人群[28]。因此，醫務人員術前應對高齡及伴有肺部疾病患者做好預見性評估和管理工作。
體重指數是與患者肥胖程度密切相關的指標[29]。本次 Meta 分析顯示伴有較高體重指數的患者其發生術后低氧血癥的風險是較低體重指數者的 1.94 倍。大多數研究報告同樣指出體質量指數>25 kg/m2是心臟手術和大血管手術后低氧血癥的獨立危險因素[30, 31]。此外，吸煙不僅會損害呼吸道正常防御機制，增加患者呼吸道分泌物量和粘滯度，同時其也會損傷肺泡上皮細胞，從而引起肺通氣和換氣質量的降低[13]。Arabaci 等[32]研究同樣發現，伴有吸煙史的患者在經歷 CABG 術后更易出現肺部的阻塞性通氣功能障礙，術后出現低氧血癥的幾率明顯增加，與本次研究結果相一致。
糖尿病是心臟外科術后氣體交換功能障礙的獨立危險因素[33]，與本次 Meta 分析結果一致，這可能與肺臟是糖尿病損害的靶器官有關。本研究結果表明，糖尿病患者大多存在肺泡上皮細胞與毛細血管內皮細胞之間基底膜彌漫性增厚的病理改變，可引起氣體彌散功能異常[34]。合并有室壁瘤和左室舒張末期內徑這兩項指標均是 CABG 術后低氧血癥的危險因素，而術前心臟射血分數是 CABG 術后低氧血癥的保護因素。這也驗證了心臟功能下降不僅會影響術中、術后血流動力學的穩定性[35]，同時還會影響肺臟正常灌注，導致體循環淤血加重，從而引起肺毛細血管通透性增加與通氣血流比例失調，最終可導致低氧血癥的發生。
動脈血氧分壓是反映呼吸功能的代表性指標之一，多個研究發現基線動脈氧分壓<60 mmHg 與患者發生嚴重肺部并發癥密切相關[36, 37]。本次 Meta 分析同樣發現術前伴有較高氧分壓患者術后低氧血癥發生風險明顯降低，與郭炯等[24]研究結果相一致。分析原因可能與動脈血氧分壓過低時會促使支氣管平滑肌和小動脈痙攣，增加氣道阻力，減少肺泡通氣以及肺微血管通透性增加等病理改變有關[38]。體外循環及體外循環時間是 CABG 術后低氧血癥的重要原因[25]，在本研究中，體外循環及體外循環時間均未顯示出明顯的統計學差異，但手術時間與主動脈阻斷時間均會增加患者術后低氧血癥發生率，可能因手術和麻醉可對呼吸系統產生較大影響，直接導致術后肺不張、功能殘氣量減少等風險增加，同時長時間手術作為一種應激源會激發機體應激反應從而造成肺臟損害。而主動脈阻斷時間的長短則與心肌缺血、肺血流阻斷時間密切相關，阻斷時間越長對心肺功能損害越大，使得內臟灌注水平得到一定程度降低，影響肺臟正常通氣血流比例，最終引起術后低氧血癥現象發生。
手術前冠狀動脈病變支數越多、冠狀動脈旁路移植的支數≥3 支，患者較易出現術中意外和術后急性心功能降低等事件發生風險[39, 40]。沈亮等[17]開展的調查同樣發現冠支病變≥3 支會明顯增加 CABG 患者術后低氧血癥發生率。而本次 Meta 分析結果并未顯示出冠狀動脈病變支數對搭橋術后低氧血癥的影響。但本次研究卻發現，搭橋支數即橋血管數量是患者發生術后低氧血癥的獨立危險因素，且納入研究中發生術后低氧血癥組的患者搭橋支數也多≥3 支[6, 10, 12]。一方面，搭橋數量能夠間接反映冠脈病變支數，而冠脈病變支數能夠反映出患者術前心肌缺血的程度及心功能狀況[41]。另一方面，術中搭橋血管的數目會影響到心臟搬動次數與手術持續時間，這會影響到患者血流動力學的穩定性，從而加重對肺臟的損傷。
史令炘等[23]研究結果顯示，術中輸液量是 CABG 術后低氧血癥的危險因素之一，與本次 Meta 分析結果一致。補液雖然是手術過程中維持體內液體平衡的重要環節之一，但大量的液體輸入則可造成肺水腫、肺間質滲出增多等循環超負荷的現象發生，同時短時間內大量的液體輸入也會造成機體體溫的明顯降低，導致氧解離曲線左移，進一步加重機體攝氧障礙[42]。
此外，本 Meta 分析結果還發現術后肺部感染與 CABG 術后低氧血癥密切相關。沈立等[18]也曾報道 CABG 術后繼發肺部感染患者其低氧血癥發生率高達 72.73%。考慮到 CABG 患者年齡較大，患者常伴有慢性肺部病史及抵抗力下降等退行性變化，因此，臨床工作中應通過加強患者咳嗽排痰能力訓練、改善患者營養狀況等措施以預防術后肺部感染發生。
本研究的局限性：① 本研究只納入了中英文研究，且納入的 20 篇文章有 17 篇均為中文，且兩篇英文文獻也來自中國學者報道，因此不能全面反映不同人種、地域等影響因素差異。② 本研究部分影響因素指標的文獻數量較少，無法明確其與術后低氧血癥發生的關聯性。③ 部分文獻樣本量較小。④ 本研究納入文獻的低氧血癥評估方法與時間的不一致可能造成偏倚的來源之一。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究進一步明確 CABG 術后低氧血癥相關危險因素。
總之，本 Meta 分析結果發現年齡、體重指數、吸煙、糖尿病史、術前肺部疾病史、合并室壁瘤、左舒張末期心室內徑、主動脈阻斷時間、手術時間、搭橋支數、術中輸液量和術后肺部感染是 CABG 術后低氧血癥的危險因素。術前心臟射血分數和術前氧分壓是術后低氧血癥保護因素。
