引用本文： 李婷婷, 聶志超, 田甜, 李愛玲, 賈紅. 阿司匹林用于心血管疾病一級預防的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1187-1194. doi: 10.7507/1672-2531.201903057 復制
心血管疾病不僅是一個世界性難題，同時也是威脅我國居民健康的重大公共衛生問題。2017 年《中國心血管病報告》顯示[1]，目前我國心血管病死亡率居各病因之首，高于腫瘤及其他疾病，且其患病率仍處于上升階段，推算心血管病現患人數 2.9 億。心血管病患病人數日益增多，給社會帶來了沉重的負擔。
國外研究顯示，一級預防是減少心腦血管事件發生的關鍵環節，其措施除了積極改變生活方式以外，還可采用藥物干預[2]。阿司匹林作為一個經典的抗血小板藥物，近年來被證實可以干預或延緩動脈粥樣硬化過程中的多個環節，是目前預防心血管疾病廣泛使用的藥物之一，其療效也早在二級預防試驗中得到證實[3]。隨著內科醫師健康研究（PHS）[4]以及眾多隨機對照試驗的陽性結果，阿司匹林成為降低心血管事件尤其是首次心肌梗死發生率的有效藥物，國內外指南也相繼推薦阿司匹林用于心血管風險增高人群的一級預防[5, 6]。然而，隨后幾項陰性研究結果的發布卻對其一級預防作用提出了質疑。2014 年，美國食品藥品管理局（FDA）以目前證據尚不支持為由駁回了德國拜耳公司修改藥品說明書的請求，未批準將阿司匹林適應癥擴大至一級預防[7]。2018 年 8 月，在歐洲心臟病學會（ESC）年會上公布的 ASCEND[8]、ARRIVE[9]兩項大型臨床試驗的結果顯示：對于糖尿病患者及心血管疾病危險中等的中老年人，使用阿司匹林預防心血管疾病的發生基本沒有益處。
新的研究證據再次對阿司匹林的一級預防作用提出質疑，預防性使用阿司匹林究竟是科學用藥還是過度治療目前仍無定論，如何權衡臨床使用中的獲益風險比，也是一個亟待解決的問題。先前雖有研究評價了阿司匹林的一級預防作用[10-12]，但并未包含最新的隨機對照試驗。因此，本研究結合最新數據，系統評價阿司匹林用于心血管疾病一級預防的安全性與有效性，以期為臨床規范使用阿司匹林提供更好的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
未患心血管相關疾病或無心血管癥狀病史的成年人，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用阿司匹林（任何劑量）進行心血管疾病的一級預防，若存在聯合用藥，需有阿司匹林使用的詳細說明；對照組：不使用阿司匹林或服用安慰劑。
1.1.4 結局指標
至少報告了以下結局指標之一：高血壓發生率、冠心病發生率、心肌梗死發生率、腦卒中發生率、出血事件發生率、全因死亡率、心血管死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 比較阿司匹林與其他抗血小板藥物的研究；③ 阿司匹林為非一級預防用藥；④ 會議論文或重復發表的文獻；⑤ 分析數據不完整；⑥ 動物或體外細胞實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集阿司匹林用于心血管疾病一級預防的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 11 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：aspirin、acetylsalicylic acid、hypertension、coronary heart disease、myocardial infarction、stroke、cardiovascular disease、primary prevention 等；中文檢索詞包括：阿司匹林、乙酰水楊酸、高血壓、冠心病、心肌梗死、腦卒中、心血管疾病、一級預防等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 658 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，共 164 225 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 主要不良心血管事件
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林組可降低主要不良心血管事件發生風險［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
阿司匹林與對照組主要不良心血管事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 心肌梗死發生率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林可降低心肌梗死發生風險［RR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.01］（圖 3）。
圖3
阿司匹林與對照組心肌梗死發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 全因死亡率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林組并未降低全因死亡率［RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.22］（表 3）。
表3
阿司匹林用于心血管一級預防的 Meta 分析結果
2.3.1.4 心血管死亡率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，服用阿司匹林未降低受試者心血管死亡率［RR=0.93，95%CI（0.85，1.02），P=0.11］（表 3）。
2.3.1.5 卒中發生率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，服用阿司匹林未降低全因卒中發生率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.09］，雖降低了缺血性卒中發生率［RR=0.86，95%CI（0.79，0.95），P=0.002］，但增加了出血性卒中發生率［RR=1.29，95%CI（1.02，1.64），P=0.03］（表 3）。
2.3.2 安全性
2.3.2.1 大出血發生率
共納入 10 個 RCT[4, 8, 13-17, 20, 21, 22-24]，包含 145 264 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林增加了大出血發生率［RR=1.43，95%CI（1.31，1.56），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
阿司匹林與對照組大出血發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.2 胃腸道出血發生率
共納入 12 個 RCT[4, 8, 9, 14-24]，包含 156 735 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林增加了胃腸道出血率［RR=1.59，95%CI（1.33，1.90），P<0.000 01］（表 3）。
3 討論
針對阿司匹林的一級預防，1988～2005 年共發表了 6 個 RCT[4, 13-17]（n=95 456），2009 年 ATT 合作組將其納入并發表的 Meta 分析[25]顯示，阿司匹林可使嚴重血管事件風險降低 12%，這主要歸因于非致命性心肌梗死風險的降低（減少 23%），這為阿司匹林用于心血管疾病一級預防奠定了重要基礎。隨后又有 3 個[18-20]針對阿司匹林一級預防的試驗發布，基于上述 9 個研究，先后又進行了 4 個 Meta 分析[26-29]，結果顯示：阿司匹林可以減少非血管因素的死亡，但兩組差異無統計學意義。2018 年，3 個關于阿司匹林一級預防的最新試驗公布：其中 ASCEND[8]納入糖尿病患者，ARRIVE[9]納入中危心血管風險的參與者，ASPREE[22-24]納入健康老年人（白人≥70 歲，黑人及西班牙裔≥65 歲），結果均未顯示出阿司匹林在心血管事件一級預防方面具有絕對優勢。本研究結果也表明阿司匹林用于心血管疾病一級預防的臨床獲益有限，潛在益處被出血事件所抵消。只有 JPAD[19]顯示服用阿司匹林后心血管死亡風險降低，但這僅僅基于 11 個發生事件，故應謹慎解釋。
阿司匹林收益低于預期可能是由多重因素共同影響所致：① 地域與種族：JPAD[19]與 JPPP[21]研究均納入亞洲人群，而亞洲人比西方人有著更高的顱內出血風險[30]。此外，有研究[31-33]表明，黑人和西班牙裔患心血管疾病的風險較白人更高，這說明種族差異對研究結果具有潛在影響。② 心血管基線水平：POPADAD[18]和 JPAD[19]納入人群為非高危患者，疾病發生率及心血管病基線風險均較低；JPPP[21]研究未能達到預期終點的原因也是實際納入的患者心血管風險低，而最初計劃納入的是中高危人群，導致試驗預期的阿司匹林的預防效果難以觀察到。③ 糖尿病與阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）：阿司匹林在臨床使用中會出現 AR 問題，AR 是指部分人群存在對阿司匹林治療反應低下的現象。有研究[34]表明，糖尿病人群的 AR 率會增加，阿司匹林用于糖尿病患者的一級預防，雖可使血栓素 A2 水平顯著降低，但受益程度不及健康人。而 POPADAD[18]、JPAD[19]及 ASCEND[8]研究均是在糖尿病患者中進行的，所以 AR 有可能是造成一級預防獲益降低的原因之一。④ 疾病干預：風險管理在人群中不是一個靜態的過程。阿司匹林早期預防試驗所在的時期，強化降脂較為少見，而后期研究處在一個對疾病危險因素積極管理的時代。當有多種廣泛可用的干預手段時，盡管納入人群有一定的疾病風險，但患者可同時采用降壓、調脂、降糖等降低心血管事件發生的治療手段，從而使觀察到的心血管風險低于預期。如 ASPREE[22-24]、ARRIVE[9]和 ASCEND[8]試驗中，服用他汀類藥物的參與者分別達到 34%、43% 和 75%。這在一定程度上削弱了阿司匹林的作用空間。⑤ 研究設計及給藥劑量：有 2 個納入研究[19, 21]在日本進行，由于日本國內法律的限制，研究設計采用非盲及無安慰劑對照。非盲設計中研究對象更傾向于報告不良事件且易出現不依從現象。此外，納入研究阿司匹林的給藥劑量存在明顯差異（50～500 mg/d）。有研究[35]表明，阿司匹林的抗血小板作用在 75～150 mg/d 時效果最佳，劑量過低或過高均會對結果產生不利影響。
阿司匹林作為一個經濟有效的抗血小板藥物，其一級預防的基本原則應是獲益大于風險[36]，而目前的局限性主要在于人群的選擇與出血風險的平衡。我們在確定低劑量阿司匹林是否適合個體患者時，必須權衡其獲益風險比。建議在綜合評價患者年齡及心血管基線風險后，進行個體化推薦。目前普遍認為，患者心血管病基線風險越高，預防性使用阿司匹林的凈獲益也越大[6]。因此，一級預防仍需強調適用于高危人群。目前評價人群心血管風險的預測模型主要有 Framingham 風險評分模型[37]、SCORE 評分模型[38]、QRISK 模型[39]以及匯總隊列方程[40]。但由于各國心血管疾病譜與危險因素的差異，國外開發的預測工具往往不適用于中國人群。2016 年，由顧東風等開發出的 China-PAR 模型[41]，不僅考慮了歐美國家風險預測模型中的相關危險因素，同時還結合了中國南北居住地和城鄉差別，考慮了腰圍、家族史以及年齡與各危險因素的交互作用，是目前國內開展 ASCVD 風險評價和一級預防的有效工具。應用該模型評價患者個體心腦血管疾病發病風險，并及時進行生活方式及藥物干預，更有利于開展心血管疾病的防治工作。此外，有研究[42]表明，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染是消化道出血的獨立危險因素，面對我國高 HP 感染發生率，建議長期使用阿司匹林前可考慮進行 HP 篩查并及時根除，以降低消化道不良反應發生，還可給予大便潛血檢查，以排除當前有消化道活動性出血可能。對于出血高危人群也可使用質子泵抑制劑進行預防。但在臨床實踐中是否決定用藥還受到患者偏好、費用及其他因素的影響，故最終決策應由患者和醫生共同做出。
針對目前正在或將要進行的研究，建議：① 對 China-PAR 模型進行多渠道的應用推廣，使醫務人員及公眾了解該模型并將其用于自身 ASCVD 發病風險的評價。② 研究 AR 的機制，識別 AR 高危人群，為臨床精準應用阿司匹林提供依據。③ 有研究[43]表明，對于體重超過 70 kg 的人，阿司匹林劑量在 75～150 mg/d 時并不能有效預防心血管事件。但若采用更高劑量，則能獲益。故未來研究在制定適宜劑量時，應考慮體重的影響，探索根據體重調整的劑量是如何影響獲益和風險的。
本研究的局限性：① 個別研究樣本量較小，可能會對結果產生一定的影響；② 雖然盡量采取了廣泛檢索，但仍可能存在發表偏倚；③ 部分研究未采用正確的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；④ 各研究納入人群及終點判定標準有所不同，可能會對結果產生一定的影響；⑤ 由于納入研究均為國外研究，在國內推廣該結論應謹慎。
綜上所述，當前證據顯示，阿司匹林用于心血管疾病一級預防可降低主要不良心血管事件及心肌梗死發生率，但出血風險尤其是胃腸道出血風險也隨之升高，其潛在益處可能被抵消。阿司匹林可能不適合用于心血管疾病的一級預防。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
心血管疾病不僅是一個世界性難題，同時也是威脅我國居民健康的重大公共衛生問題。2017 年《中國心血管病報告》顯示[1]，目前我國心血管病死亡率居各病因之首，高于腫瘤及其他疾病，且其患病率仍處于上升階段，推算心血管病現患人數 2.9 億。心血管病患病人數日益增多，給社會帶來了沉重的負擔。
國外研究顯示，一級預防是減少心腦血管事件發生的關鍵環節，其措施除了積極改變生活方式以外，還可采用藥物干預[2]。阿司匹林作為一個經典的抗血小板藥物，近年來被證實可以干預或延緩動脈粥樣硬化過程中的多個環節，是目前預防心血管疾病廣泛使用的藥物之一，其療效也早在二級預防試驗中得到證實[3]。隨著內科醫師健康研究（PHS）[4]以及眾多隨機對照試驗的陽性結果，阿司匹林成為降低心血管事件尤其是首次心肌梗死發生率的有效藥物，國內外指南也相繼推薦阿司匹林用于心血管風險增高人群的一級預防[5, 6]。然而，隨后幾項陰性研究結果的發布卻對其一級預防作用提出了質疑。2014 年，美國食品藥品管理局（FDA）以目前證據尚不支持為由駁回了德國拜耳公司修改藥品說明書的請求，未批準將阿司匹林適應癥擴大至一級預防[7]。2018 年 8 月，在歐洲心臟病學會（ESC）年會上公布的 ASCEND[8]、ARRIVE[9]兩項大型臨床試驗的結果顯示：對于糖尿病患者及心血管疾病危險中等的中老年人，使用阿司匹林預防心血管疾病的發生基本沒有益處。
新的研究證據再次對阿司匹林的一級預防作用提出質疑，預防性使用阿司匹林究竟是科學用藥還是過度治療目前仍無定論，如何權衡臨床使用中的獲益風險比，也是一個亟待解決的問題。先前雖有研究評價了阿司匹林的一級預防作用[10-12]，但并未包含最新的隨機對照試驗。因此，本研究結合最新數據，系統評價阿司匹林用于心血管疾病一級預防的安全性與有效性，以期為臨床規范使用阿司匹林提供更好的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
未患心血管相關疾病或無心血管癥狀病史的成年人，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用阿司匹林（任何劑量）進行心血管疾病的一級預防，若存在聯合用藥，需有阿司匹林使用的詳細說明；對照組：不使用阿司匹林或服用安慰劑。
1.1.4 結局指標
至少報告了以下結局指標之一：高血壓發生率、冠心病發生率、心肌梗死發生率、腦卒中發生率、出血事件發生率、全因死亡率、心血管死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 比較阿司匹林與其他抗血小板藥物的研究；③ 阿司匹林為非一級預防用藥；④ 會議論文或重復發表的文獻；⑤ 分析數據不完整；⑥ 動物或體外細胞實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集阿司匹林用于心血管疾病一級預防的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 11 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：aspirin、acetylsalicylic acid、hypertension、coronary heart disease、myocardial infarction、stroke、cardiovascular disease、primary prevention 等；中文檢索詞包括：阿司匹林、乙酰水楊酸、高血壓、冠心病、心肌梗死、腦卒中、心血管疾病、一級預防等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 658 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，共 164 225 例研究對象。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 主要不良心血管事件
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林組可降低主要不良心血管事件發生風險［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
阿司匹林與對照組主要不良心血管事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 心肌梗死發生率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林可降低心肌梗死發生風險［RR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.01］（圖 3）。
圖3
阿司匹林與對照組心肌梗死發生率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 全因死亡率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林組并未降低全因死亡率［RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.22］（表 3）。
表3
阿司匹林用于心血管一級預防的 Meta 分析結果
2.3.1.4 心血管死亡率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，服用阿司匹林未降低受試者心血管死亡率［RR=0.93，95%CI（0.85，1.02），P=0.11］（表 3）。
2.3.1.5 卒中發生率
共納入 13 個 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，服用阿司匹林未降低全因卒中發生率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.09］，雖降低了缺血性卒中發生率［RR=0.86，95%CI（0.79，0.95），P=0.002］，但增加了出血性卒中發生率［RR=1.29，95%CI（1.02，1.64），P=0.03］（表 3）。
2.3.2 安全性
2.3.2.1 大出血發生率
共納入 10 個 RCT[4, 8, 13-17, 20, 21, 22-24]，包含 145 264 例研究對象。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林增加了大出血發生率［RR=1.43，95%CI（1.31，1.56），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
阿司匹林與對照組大出血發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.2 胃腸道出血發生率
共納入 12 個 RCT[4, 8, 9, 14-24]，包含 156 735 例研究對象。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿司匹林增加了胃腸道出血率［RR=1.59，95%CI（1.33，1.90），P<0.000 01］（表 3）。
3 討論
針對阿司匹林的一級預防，1988～2005 年共發表了 6 個 RCT[4, 13-17]（n=95 456），2009 年 ATT 合作組將其納入并發表的 Meta 分析[25]顯示，阿司匹林可使嚴重血管事件風險降低 12%，這主要歸因于非致命性心肌梗死風險的降低（減少 23%），這為阿司匹林用于心血管疾病一級預防奠定了重要基礎。隨后又有 3 個[18-20]針對阿司匹林一級預防的試驗發布，基于上述 9 個研究，先后又進行了 4 個 Meta 分析[26-29]，結果顯示：阿司匹林可以減少非血管因素的死亡，但兩組差異無統計學意義。2018 年，3 個關于阿司匹林一級預防的最新試驗公布：其中 ASCEND[8]納入糖尿病患者，ARRIVE[9]納入中危心血管風險的參與者，ASPREE[22-24]納入健康老年人（白人≥70 歲，黑人及西班牙裔≥65 歲），結果均未顯示出阿司匹林在心血管事件一級預防方面具有絕對優勢。本研究結果也表明阿司匹林用于心血管疾病一級預防的臨床獲益有限，潛在益處被出血事件所抵消。只有 JPAD[19]顯示服用阿司匹林后心血管死亡風險降低，但這僅僅基于 11 個發生事件，故應謹慎解釋。
阿司匹林收益低于預期可能是由多重因素共同影響所致：① 地域與種族：JPAD[19]與 JPPP[21]研究均納入亞洲人群，而亞洲人比西方人有著更高的顱內出血風險[30]。此外，有研究[31-33]表明，黑人和西班牙裔患心血管疾病的風險較白人更高，這說明種族差異對研究結果具有潛在影響。② 心血管基線水平：POPADAD[18]和 JPAD[19]納入人群為非高危患者，疾病發生率及心血管病基線風險均較低；JPPP[21]研究未能達到預期終點的原因也是實際納入的患者心血管風險低，而最初計劃納入的是中高危人群，導致試驗預期的阿司匹林的預防效果難以觀察到。③ 糖尿病與阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）：阿司匹林在臨床使用中會出現 AR 問題，AR 是指部分人群存在對阿司匹林治療反應低下的現象。有研究[34]表明，糖尿病人群的 AR 率會增加，阿司匹林用于糖尿病患者的一級預防，雖可使血栓素 A2 水平顯著降低，但受益程度不及健康人。而 POPADAD[18]、JPAD[19]及 ASCEND[8]研究均是在糖尿病患者中進行的，所以 AR 有可能是造成一級預防獲益降低的原因之一。④ 疾病干預：風險管理在人群中不是一個靜態的過程。阿司匹林早期預防試驗所在的時期，強化降脂較為少見，而后期研究處在一個對疾病危險因素積極管理的時代。當有多種廣泛可用的干預手段時，盡管納入人群有一定的疾病風險，但患者可同時采用降壓、調脂、降糖等降低心血管事件發生的治療手段，從而使觀察到的心血管風險低于預期。如 ASPREE[22-24]、ARRIVE[9]和 ASCEND[8]試驗中，服用他汀類藥物的參與者分別達到 34%、43% 和 75%。這在一定程度上削弱了阿司匹林的作用空間。⑤ 研究設計及給藥劑量：有 2 個納入研究[19, 21]在日本進行，由于日本國內法律的限制，研究設計采用非盲及無安慰劑對照。非盲設計中研究對象更傾向于報告不良事件且易出現不依從現象。此外，納入研究阿司匹林的給藥劑量存在明顯差異（50～500 mg/d）。有研究[35]表明，阿司匹林的抗血小板作用在 75～150 mg/d 時效果最佳，劑量過低或過高均會對結果產生不利影響。
阿司匹林作為一個經濟有效的抗血小板藥物，其一級預防的基本原則應是獲益大于風險[36]，而目前的局限性主要在于人群的選擇與出血風險的平衡。我們在確定低劑量阿司匹林是否適合個體患者時，必須權衡其獲益風險比。建議在綜合評價患者年齡及心血管基線風險后，進行個體化推薦。目前普遍認為，患者心血管病基線風險越高，預防性使用阿司匹林的凈獲益也越大[6]。因此，一級預防仍需強調適用于高危人群。目前評價人群心血管風險的預測模型主要有 Framingham 風險評分模型[37]、SCORE 評分模型[38]、QRISK 模型[39]以及匯總隊列方程[40]。但由于各國心血管疾病譜與危險因素的差異，國外開發的預測工具往往不適用于中國人群。2016 年，由顧東風等開發出的 China-PAR 模型[41]，不僅考慮了歐美國家風險預測模型中的相關危險因素，同時還結合了中國南北居住地和城鄉差別，考慮了腰圍、家族史以及年齡與各危險因素的交互作用，是目前國內開展 ASCVD 風險評價和一級預防的有效工具。應用該模型評價患者個體心腦血管疾病發病風險，并及時進行生活方式及藥物干預，更有利于開展心血管疾病的防治工作。此外，有研究[42]表明，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染是消化道出血的獨立危險因素，面對我國高 HP 感染發生率，建議長期使用阿司匹林前可考慮進行 HP 篩查并及時根除，以降低消化道不良反應發生，還可給予大便潛血檢查，以排除當前有消化道活動性出血可能。對于出血高危人群也可使用質子泵抑制劑進行預防。但在臨床實踐中是否決定用藥還受到患者偏好、費用及其他因素的影響，故最終決策應由患者和醫生共同做出。
針對目前正在或將要進行的研究，建議：① 對 China-PAR 模型進行多渠道的應用推廣，使醫務人員及公眾了解該模型并將其用于自身 ASCVD 發病風險的評價。② 研究 AR 的機制，識別 AR 高危人群，為臨床精準應用阿司匹林提供依據。③ 有研究[43]表明，對于體重超過 70 kg 的人，阿司匹林劑量在 75～150 mg/d 時并不能有效預防心血管事件。但若采用更高劑量，則能獲益。故未來研究在制定適宜劑量時，應考慮體重的影響，探索根據體重調整的劑量是如何影響獲益和風險的。
本研究的局限性：① 個別研究樣本量較小，可能會對結果產生一定的影響；② 雖然盡量采取了廣泛檢索，但仍可能存在發表偏倚；③ 部分研究未采用正確的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；④ 各研究納入人群及終點判定標準有所不同，可能會對結果產生一定的影響；⑤ 由于納入研究均為國外研究，在國內推廣該結論應謹慎。
綜上所述，當前證據顯示，阿司匹林用于心血管疾病一級預防可降低主要不良心血管事件及心肌梗死發生率，但出血風險尤其是胃腸道出血風險也隨之升高，其潛在益處可能被抵消。阿司匹林可能不適合用于心血管疾病的一級預防。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究不存在任何利益沖突。
