引用本文： 陸憶娟, 管欣, 梁文焰, 馬愛霞. 聚乙二醇干擾素 α-2a 聯合恩替卡韋治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1195-1202. doi: 10.7507/1672-2531.201903036 復制
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種由乙肝病毒引起的傳染性疾病，是全球肝硬化和肝細胞癌的主要影響因素[1, 2]。據報道，全球約有 3.5 億人為 CHB 病毒感染者，每年有近 100 萬人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌[3]。CHB 已對人類健康造成嚴重威脅，其治療手段與療效成為了社會關注焦點[4]。
目前已獲批用于 CHB 治療的藥物包括 2 種干擾素和 6 種口服核苷（酸）類似物（nucleot（s）ide analogues，Nas）：普通干擾素（interferon，IFN）、聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）和拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、恩替卡韋（entecavir，ETV）、替諾福韋（tenofovir，TDF）、替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）。其中全世界權威乙肝指南一致推薦或優先推薦的一線治療藥物包括 3 種：Peg-IFN、ETV 及 TDF[5]。然而，治療 CHB 的理想方法仍有爭議[6]。近年來，針對上述三種一線治療藥物之間聯合用藥，尤其是 Peg-IFN 與 NAs 的聯合用藥是否可增強療效的臨床研究越來越多[7]。國內有研究[8]認為 Peg-IFN 與 NAs 聯合用藥可實現優勢互補、增強療效，而美國指南[5]則明確表明兩者聯合不能獲得更高的停藥后病毒學或血清學應答，不推薦聯合用藥。
在兩種一線治療 CHB 的 NAs 藥物中，TDF 屬于 NAs 新型抗病毒藥物，其與 Peg-IFN 聯用的相關臨床研究較少，尚處于探索階段。因此，本文選擇 ETV 作為 NAs 典型代表，從多種效果指標及不良反應發生率角度對 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療 HBeAg 陽性的 CHB 初治患者的療效及安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合我國 CHB 防治指南中乙肝診斷標準，且在治療前均未使用任何 IFN 或 NAs 等抗病毒藥物的 HBeAg 陽性的 CHB 初治患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療；對照組：單用 Peg-IFNα-2a。同一干預措施在用藥劑量及方式方面要求保持一致：Peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，1 次/周；ETV 0.5mg，口服，1 次/天。
1.1.4 結局指標
血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）陰轉率、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）復常率、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）復常率、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉率、HBeAg 血清學轉換率、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陰轉率、HBsAg 血清學轉換率及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據不全或者無法獲取全文文獻；③ 重復發表文獻；④ 針對 Peg-IFNα-2a 與 ETV 單藥對比、Peg-IFNα-2a 與 ETV 序貫治療以及合并其他類型肝臟疾病的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療 HBeAg 陽性 CHB 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 3 月。同時，手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關研究。檢索采用自由詞聯合主題詞的方式進行，英文檢索詞包括：chronic hepatitis B、CHB、peginterferon、peg-IFN、entecavir、ETV 等；中文檢索詞包括：乙肝、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 434 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[10-21]，包括 1 130 例患者，其中聯合組（Peg-IFNα-2a+ETV）566 例，單藥組（Peg-IFNα-2a）564 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 12 周療效比較
5 個 RCT[10, 11, 14, 15, 18]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，5 個 RCT[10, 11, 14, 15, 18]報告了 ALT 復常率，3 個 RCT[10, 15, 18]報告了 HBeAg 陰轉率，4 個 RCT[10, 11, 15, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療 12 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=2.55，95%CI（1.83，3.55），P<0.000 01］、ALT 復常率［RR=2.37，95%CI（1.76，3.20），P<0.000 01］和 HBeAg 血清學轉換率［RR=2.88，95%CI（1.18，7.03），P=0.02］均高于單藥組。但兩組 HBeAg 陰轉率［RR=1.64，95%CI（0.94，2.86），P=0.08］的差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
聯合組與單藥組 12 周療效比較的 Meta 分析
2.3.2 24 周療效比較
7 個 RCT[10, 11, 14-16, 18, 19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，1 個 RCT[16]報告了 AST 復常率，8 個 RCT[10, 11, 14-16, 18-20]報告了 ALT 復常率，6 個 RCT[10, 12, 15, 16, 18, 20]報告了 HBeAg 陰轉率，6 個 RCT[10-12, 15, 16, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率，2 個 RCT[10, 15]報告了 HBsAg 陰轉率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療 24 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=2.10，95%CI（1.74，2.53），P<0.000 01］、AST 復常率［RR=1.87，95%CI（1.15，3.04），P=0.01］、ALT 復常率［RR=1.70，95%CI（1.46，1.99），P<0.000 01］、HBeAg 陰轉率［RR=2.14，95%CI（1.62，2.83），P<0.000 01］、HBeAg 血清學轉換率［RR=2.51，95%CI（1.65，3.82），P<0.000 01］和 HBsAg 陰轉率［RR=2.78，95%CI（1.06，7.31），P=0.04］高于單藥組（圖 3）。
圖3
聯合組與單藥組 24 周療效比較的 Meta 分析
2.3.3 48 周療效比較
7 個 RCT[10, 14-19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率、1 個 RCT[16]報告了 AST 復常率，7 個 RCT[10, 14-16, 18-20]報告了 ALT 復常率，8 個 RCT[10, 12, 13, 15-18, 20]報告了 HBeAg 陰轉率，6 個 RCT[10, 12, 13, 15, 16, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率，3 個 RCT[10, 15, 17]報告了 HBsAg 陰轉率。Meta 分析結果顯示，治療 48 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=1.63，95%CI（1.32，2.02），P<0.000 01］、AST 復常率［RR=2.75，95%CI（1.82，4.16），P<0.000 01］、ALT 復常率［RR=1.47，95%CI（1.33，1.63），P<0.000 01］、HBeAg 陰轉率［RR=1.65，95%CI（1.42，1.91），P<0.000 01］、HBeAg 血清學轉換率［RR=1.91，95%CI（1.51，2.41），P<0.000 01］和 HBsAg 陰轉率［RR=1.57，95%CI（1.07，2.31），P=0.02］高于單藥組（表 3）。
表3
聯合組與單藥組治療 48 周時療效比較的 Meta 分析結果
2.3.4 治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月療效比較
3 個 RCT[14, 15, 19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，3 個 RCT[14, 15, 19]報告了 ALT 復常率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=1.37，95%CI（1.19，1.58），P<0.000 1］和 ALT 復常率［RR=1.34，95%CI（1.16，1.55），P<0.000 1］高于單藥組（表 4）。
表4
聯合組與單藥組治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月療效比較的 Meta 分析結果
2.3.5 不良反應
7 個 RCT[10, 11, 14, 15, 17, 19, 21]報告了不良反應發生情況。其中僅 2 個 RCT[14, 19]涉及具體數值，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率［RR=0.76，95%CI（0.45，1.28），P=0.30］的差異無統計學意義。其他研究報道的不良反應包括：關節酸痛[15]、頭疼[17]、發熱[10, 11, 15, 17]、白細胞下降[10, 11, 17, 19]、體重減輕[15]、腹部不適[14, 17, 19]、乏力[10, 15]、惡心[10]、厭食[10, 15]、骨髓抑制[14, 15]、脫發[10, 15]、皮疹[14, 19]及甲狀腺功能異常[17]等，經對癥治療后均得到好轉。僅一個 RCT[21]報道了嚴重不良反應。
2.4 發表偏倚
針對 48 周時血清 HBV-DNA 陰轉率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 4）。
圖4
針對 48 周血清 HBV-DNA 陰轉率的漏斗圖
3 討論
作為長效干擾素的一種，Peg-IFNα-2a 較 IFN 用藥方便，且對乙型肝炎 e 抗原血清轉化的影響非常持久[22]，但僅有 30%～40% 接受其治療的乙肝患者病情能夠得到有效控制[23]。ETV 可長期、有效地抑制乙型肝炎病毒，降低耐藥性風險，但許多患者在停藥后會出現病毒學指標復發，需要長期接受治療[24]。因此，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯合用藥理論上可實現優勢互補[25]。
本研究結果顯示：治療 12 周后，聯合組的 HBV-DNA 陰轉率、ALT 復常率及 HBeAg 血清學轉換率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組，但尚不能認為聯合組 HBeAg 陰轉率高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 24 周后，聯合組的 HBV-DNA 陰轉率、AST 復常率、ALT 復常率、HBeAg 陰轉率、HBeAg 血清學轉換率和 HBsAg 陰轉率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 48 周后，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率、AST 復常率、ALT 復常率、HBeAg 陰轉率、HBeAg 血清學轉換率及 HBsAg 陰轉率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 48 周后隨訪 24 周，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率及 ALT 復常率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組。同時，聯合組的不良反應發生率與對照組的差異無統計學意義。以上結果提示，對于 HBeAg 陽性 CHB 患者而言，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯用的療效整體優于 Peg-IFNα-2a 單藥治療，且不增加不良反應發生。
本研究的局限性：① 納入研究中較少報道隨機分配方法、分配隱藏和盲法等，存在選擇、測量、實施偏倚的可能性較大；② 納入研究均針對中國人群，存在人群和地區限制，導致普適性不強；③ 在患者性別、年齡及患者初始特征（包括病程、相關指標水平高低等）等基線方面存在一定差異，可導致臨床異質性，但受限于納入研究數量，無法進行亞組分析，可能影響結論的準確性。
綜上所述，當前證據表明，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯用治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的療效優于 Peg-IFNα-2a 單藥治療，且不增加不良反應發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究無利益沖突。
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種由乙肝病毒引起的傳染性疾病，是全球肝硬化和肝細胞癌的主要影響因素[1, 2]。據報道，全球約有 3.5 億人為 CHB 病毒感染者，每年有近 100 萬人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌[3]。CHB 已對人類健康造成嚴重威脅，其治療手段與療效成為了社會關注焦點[4]。
目前已獲批用于 CHB 治療的藥物包括 2 種干擾素和 6 種口服核苷（酸）類似物（nucleot（s）ide analogues，Nas）：普通干擾素（interferon，IFN）、聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）和拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、恩替卡韋（entecavir，ETV）、替諾福韋（tenofovir，TDF）、替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）。其中全世界權威乙肝指南一致推薦或優先推薦的一線治療藥物包括 3 種：Peg-IFN、ETV 及 TDF[5]。然而，治療 CHB 的理想方法仍有爭議[6]。近年來，針對上述三種一線治療藥物之間聯合用藥，尤其是 Peg-IFN 與 NAs 的聯合用藥是否可增強療效的臨床研究越來越多[7]。國內有研究[8]認為 Peg-IFN 與 NAs 聯合用藥可實現優勢互補、增強療效，而美國指南[5]則明確表明兩者聯合不能獲得更高的停藥后病毒學或血清學應答，不推薦聯合用藥。
在兩種一線治療 CHB 的 NAs 藥物中，TDF 屬于 NAs 新型抗病毒藥物，其與 Peg-IFN 聯用的相關臨床研究較少，尚處于探索階段。因此，本文選擇 ETV 作為 NAs 典型代表，從多種效果指標及不良反應發生率角度對 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療 HBeAg 陽性的 CHB 初治患者的療效及安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合我國 CHB 防治指南中乙肝診斷標準，且在治療前均未使用任何 IFN 或 NAs 等抗病毒藥物的 HBeAg 陽性的 CHB 初治患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療；對照組：單用 Peg-IFNα-2a。同一干預措施在用藥劑量及方式方面要求保持一致：Peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，1 次/周；ETV 0.5mg，口服，1 次/天。
1.1.4 結局指標
血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）陰轉率、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）復常率、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）復常率、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉率、HBeAg 血清學轉換率、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陰轉率、HBsAg 血清學轉換率及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據不全或者無法獲取全文文獻；③ 重復發表文獻；④ 針對 Peg-IFNα-2a 與 ETV 單藥對比、Peg-IFNα-2a 與 ETV 序貫治療以及合并其他類型肝臟疾病的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 Peg-IFNα-2a 聯合 ETV 治療 HBeAg 陽性 CHB 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 3 月。同時，手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關研究。檢索采用自由詞聯合主題詞的方式進行，英文檢索詞包括：chronic hepatitis B、CHB、peginterferon、peg-IFN、entecavir、ETV 等；中文檢索詞包括：乙肝、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 434 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[10-21]，包括 1 130 例患者，其中聯合組（Peg-IFNα-2a+ETV）566 例，單藥組（Peg-IFNα-2a）564 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 12 周療效比較
5 個 RCT[10, 11, 14, 15, 18]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，5 個 RCT[10, 11, 14, 15, 18]報告了 ALT 復常率，3 個 RCT[10, 15, 18]報告了 HBeAg 陰轉率，4 個 RCT[10, 11, 15, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療 12 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=2.55，95%CI（1.83，3.55），P<0.000 01］、ALT 復常率［RR=2.37，95%CI（1.76，3.20），P<0.000 01］和 HBeAg 血清學轉換率［RR=2.88，95%CI（1.18，7.03），P=0.02］均高于單藥組。但兩組 HBeAg 陰轉率［RR=1.64，95%CI（0.94，2.86），P=0.08］的差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
聯合組與單藥組 12 周療效比較的 Meta 分析
2.3.2 24 周療效比較
7 個 RCT[10, 11, 14-16, 18, 19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，1 個 RCT[16]報告了 AST 復常率，8 個 RCT[10, 11, 14-16, 18-20]報告了 ALT 復常率，6 個 RCT[10, 12, 15, 16, 18, 20]報告了 HBeAg 陰轉率，6 個 RCT[10-12, 15, 16, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率，2 個 RCT[10, 15]報告了 HBsAg 陰轉率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療 24 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=2.10，95%CI（1.74，2.53），P<0.000 01］、AST 復常率［RR=1.87，95%CI（1.15，3.04），P=0.01］、ALT 復常率［RR=1.70，95%CI（1.46，1.99），P<0.000 01］、HBeAg 陰轉率［RR=2.14，95%CI（1.62，2.83），P<0.000 01］、HBeAg 血清學轉換率［RR=2.51，95%CI（1.65，3.82），P<0.000 01］和 HBsAg 陰轉率［RR=2.78，95%CI（1.06，7.31），P=0.04］高于單藥組（圖 3）。
圖3
聯合組與單藥組 24 周療效比較的 Meta 分析
2.3.3 48 周療效比較
7 個 RCT[10, 14-19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率、1 個 RCT[16]報告了 AST 復常率，7 個 RCT[10, 14-16, 18-20]報告了 ALT 復常率，8 個 RCT[10, 12, 13, 15-18, 20]報告了 HBeAg 陰轉率，6 個 RCT[10, 12, 13, 15, 16, 18]報告了 HBeAg 血清學轉換率，3 個 RCT[10, 15, 17]報告了 HBsAg 陰轉率。Meta 分析結果顯示，治療 48 周時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=1.63，95%CI（1.32，2.02），P<0.000 01］、AST 復常率［RR=2.75，95%CI（1.82，4.16），P<0.000 01］、ALT 復常率［RR=1.47，95%CI（1.33，1.63），P<0.000 01］、HBeAg 陰轉率［RR=1.65，95%CI（1.42，1.91），P<0.000 01］、HBeAg 血清學轉換率［RR=1.91，95%CI（1.51，2.41），P<0.000 01］和 HBsAg 陰轉率［RR=1.57，95%CI（1.07，2.31），P=0.02］高于單藥組（表 3）。
表3
聯合組與單藥組治療 48 周時療效比較的 Meta 分析結果
2.3.4 治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月療效比較
3 個 RCT[14, 15, 19]報告了血清 HBV-DNA 陰轉率，3 個 RCT[14, 15, 19]報告了 ALT 復常率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月時，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率［RR=1.37，95%CI（1.19，1.58），P<0.000 1］和 ALT 復常率［RR=1.34，95%CI（1.16，1.55），P<0.000 1］高于單藥組（表 4）。
表4
聯合組與單藥組治療 48 周后隨訪 24 周/6 個月療效比較的 Meta 分析結果
2.3.5 不良反應
7 個 RCT[10, 11, 14, 15, 17, 19, 21]報告了不良反應發生情況。其中僅 2 個 RCT[14, 19]涉及具體數值，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率［RR=0.76，95%CI（0.45，1.28），P=0.30］的差異無統計學意義。其他研究報道的不良反應包括：關節酸痛[15]、頭疼[17]、發熱[10, 11, 15, 17]、白細胞下降[10, 11, 17, 19]、體重減輕[15]、腹部不適[14, 17, 19]、乏力[10, 15]、惡心[10]、厭食[10, 15]、骨髓抑制[14, 15]、脫發[10, 15]、皮疹[14, 19]及甲狀腺功能異常[17]等，經對癥治療后均得到好轉。僅一個 RCT[21]報道了嚴重不良反應。
2.4 發表偏倚
針對 48 周時血清 HBV-DNA 陰轉率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 4）。
圖4
針對 48 周血清 HBV-DNA 陰轉率的漏斗圖
3 討論
作為長效干擾素的一種，Peg-IFNα-2a 較 IFN 用藥方便，且對乙型肝炎 e 抗原血清轉化的影響非常持久[22]，但僅有 30%～40% 接受其治療的乙肝患者病情能夠得到有效控制[23]。ETV 可長期、有效地抑制乙型肝炎病毒，降低耐藥性風險，但許多患者在停藥后會出現病毒學指標復發，需要長期接受治療[24]。因此，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯合用藥理論上可實現優勢互補[25]。
本研究結果顯示：治療 12 周后，聯合組的 HBV-DNA 陰轉率、ALT 復常率及 HBeAg 血清學轉換率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組，但尚不能認為聯合組 HBeAg 陰轉率高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 24 周后，聯合組的 HBV-DNA 陰轉率、AST 復常率、ALT 復常率、HBeAg 陰轉率、HBeAg 血清學轉換率和 HBsAg 陰轉率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 48 周后，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率、AST 復常率、ALT 復常率、HBeAg 陰轉率、HBeAg 血清學轉換率及 HBsAg 陰轉率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組；治療 48 周后隨訪 24 周，聯合組的血清 HBV-DNA 陰轉率及 ALT 復常率均高于 Peg-IFNα-2a 單藥組。同時，聯合組的不良反應發生率與對照組的差異無統計學意義。以上結果提示，對于 HBeAg 陽性 CHB 患者而言，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯用的療效整體優于 Peg-IFNα-2a 單藥治療，且不增加不良反應發生。
本研究的局限性：① 納入研究中較少報道隨機分配方法、分配隱藏和盲法等，存在選擇、測量、實施偏倚的可能性較大；② 納入研究均針對中國人群，存在人群和地區限制，導致普適性不強；③ 在患者性別、年齡及患者初始特征（包括病程、相關指標水平高低等）等基線方面存在一定差異，可導致臨床異質性，但受限于納入研究數量，無法進行亞組分析，可能影響結論的準確性。
綜上所述，當前證據表明，Peg-IFNα-2a 與 ETV 聯用治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的療效優于 Peg-IFNα-2a 單藥治療，且不增加不良反應發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究無利益沖突。
