引用本文： 楊大鴻, 賈玉娟, 侯玉立. 腎素血管緊張素系統阻斷劑用于腦卒中二級預防的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(10): 1203-1210. doi: 10.7507/1672-2531.201901047 復制
腦卒中是全球第二大死因，是造成全球傷殘調整生命年（disability-adjusted life-years，DALY）丟失的第二大原因[1]，也是我國居民致殘和死亡的首要原因，其具有高發病率、高死亡率、高致殘率和高復發率的特點。系統評價結果提示，卒中后累積復發風險 1 個月為 3.1%，1 年為 11.1%，10 年高達 39.2%[2]。此外，短暫性腦缺血發作患者也有較高卒中復發率，90 天累積卒中風險達 17%[3]。我國卒中復發率也維持在較高水平，平均達 11.2%。因此，降低腦卒中復發率是我國腦血管疾病防治的重要策略。高血壓是腦卒中復發的重要獨立危險因素，持續有效控制血壓可顯著降低腦卒中事件的復發風險。
腎素血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）是人體重要的內分泌系統，不僅對血壓調節具有重要作用，也參與腦卒中發生發展的全過程[4, 5]，近幾年來已成為腦血管病防治的新靶點。RAS 阻斷劑主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），二者對腦卒中的防治作用不僅得益于降壓作用，還來自對血管組織等的直接作用[6]。已有的多個系統評價[7, 8]提示 ARB 和 ACEI 可減少腦卒中的復發風險。2017 年美國高血壓管理指南同樣推薦 ARB 和 ACEI 作為腦卒中二級預防的藥物[9]。然而，每個藥物類別下都有多種藥物可供選擇，同類藥物間的療效差異尚無定論。
RAS 阻斷劑不同藥物療效和安全性的差異將影響治療決策優化。然而，目前大多數研究通常是雙臂安慰劑對照試驗，頭對頭研究相對較少，傳統 Meta 分析也僅能實現藥物兩兩之間的比較，不能實現多種治療措施的比較[10]，不利于最佳治療方案的選擇。因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法，對 RAS 阻斷劑（ACEI 和 ARB）降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率的有效性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。本文遵照《NMA 優先報告條目-The PRISMA 擴展申明》進行報告[11]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
既往腦卒中或短暫性腦缺血發作患者：① 年齡≥18 歲；② 隨訪周期≥6 個月。
1.1.3 干預措施
試驗組：任一種 RAS 阻斷劑（ACEI 或 ARB）；對照組：另一類 RAS 阻斷劑（ACEI 或 ARB）、氨氯地平或安慰劑。
1.1.4 結局指標
腦卒中復發率、卒中后主要血管事件發生率（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、血管性死亡）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、信件；③ 無法直接提取數據，且通過聯系作者、數據換算等方法仍無法獲得正確數據的研究；④ 研究目的為探討 ACEI 或 ARB 在腦卒中急性期（腦卒中發生 48 h 內）治療有效性的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM 和 VIP 數據庫，搜集關于 ARB 和 ACEI 對腦卒中二級預防的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 1 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular attack、cerebrovascular accident、cerebral infarction、intracranial hemorrhage、cerebrum hemorrhage、transient ischemic attack、transient ischemia attack、angiotensin receptor blockers、angiotensin Ⅱ receptor antagonists、T1-receptor antagonists、sartans、losartan、valsartan、candesartan、telmisartan、irbesartan、eprosartan、Olmesartan、angiotensin-converting enzyme inhibitors、captopril、zofenopril、enalapril、ramipril、perindopril、quinapril、lisinopril、benazepril、fosinopril、trandolapril 和 cilazapril 等。中文檢索詞包括：腦卒中、腦血管病、缺血性腦梗死、出血性腦梗死、短暫性腦缺血發作、腎素血管緊張素系統阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、左諾普利、血管緊張素受體拮抗劑、坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦和纈沙坦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
運用 Stata 15.1 軟件進行數據的直接比較，采用 χ2 檢驗和 I2 值判斷異質性[12]，如研究結果間有顯著異質性，則尋找異質性來源，并進行敏感性分析。采用相對危險度（relative ratio，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）為二分類變量分析統計量，檢驗水平設為 α=0.05。如納入研究數量>10 個，制作漏斗圖，評價干預措施是否存在小樣本效應或發表偏倚[13]。此外，采用 Egger 等[14]提出的線性回歸法量化漏斗圖的不對稱性。如果同時存在直接比較及間接比較，通過 ifplot 命令計算不一致因子（inconsistency factors，IF）及其 95%CI 評價各閉環的一致性，95%CI 下限等于 0 視為一致性較好，否則認為該閉環存在明顯不一致性。繪制網狀關系圖，對納入研究的臂數、干預措施及各療法之間相關性進行表示。通過累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對療法的優劣性進行定量比較[15]，曲線下面積（0%～100%）越大，表明該治療成為最佳治療的可能性越大，根據該值對不同療法的療效進行綜合排名，進而確定最優治療方案。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 9 357 篇，經逐層篩選，最終納入 6 個 RCT[8, 16-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 異質性檢驗
鑒于每兩種藥物的直接比較均僅納入一個 RCT，因此無法進行異質性檢驗。
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 證據網絡圖
共納入 6 個 RCT[8, 16-24]，包含 2 種 ACEI 類藥物與安慰劑的比較、2 種 ARB 藥物與安慰劑的比較及 2 種 ARB 藥物與氨氯地平的比較，理論上可形成 21 個不同的兩兩比較；納入研究中共存在 6 個直接比較，其余 15 個比較結果由網狀 Meta 分析間接產生。7 種干預措施的證據網絡圖見圖 2。
圖2
7 種干預措施的證據網絡圖
2.5.2 網狀 Meta 分析結果
2.5.2.1 卒中復發率
網狀 Meta 分析結果顯示：坎地沙坦［RR=0.40，95%CI（0.16，0.99）］和纈沙坦［RR＝0.22，95%CI（0.07，0.76）］卒中復發率低于安慰劑；替米沙坦［RR=3.81，95%CI（1.14，12.76）］及培哚普利［RR=3.83，95%CI（1.13，13.01）］卒中復發率高于氨氯地平；纈沙坦卒中復發率低于替米沙坦［RR=0.24，95%CI（0.07，0.81）］、雷米普利［RR=0.26，95%CI（0.07，0.93）］和培哚普利［RR=0.23，95%CI（0.07，0.81）］。其余兩組間比較的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
不同腎素血管緊張素系統阻斷劑卒中復發率比較的網狀 Meta 分析結果［RR（95%CI）］
2.5.2.2 主要血管事件發生率
網狀 Meta 分析結果顯示，坎地沙坦［RR=0.39，95%CI（0.21，0.74）］、纈沙坦［RR=0.27，95%CI（0.11，0.64）］及雷米普利［RR=0.76，95%CI（0.60，0.95）］的主要血管事件發生率低于安慰劑；替米沙坦［RR=3.26，95%CI（1.38，7.67）］、雷米普利［RR=2.62，95%CI（1.08，6.34）］及培哚普利［RR=3.32，95%CI（1.39，7.92）］的主要血管事件發生率高于氨氯地平；纈沙坦的主要血管事件發生率低于替米沙坦［RR=0.29，95%CI（0.12，0.69）］、雷米普利［RR=0.36，95%CI（0.15，0.88）］和培哚普利［RR=0.28，95%CI（0.12，0.68）］；坎地沙坦的主要血管事件發生率低于替米沙坦［RR=0.42，95%CI（0.22，0.79）］及培哚普利［RR=0.41，95%CI（0.21，0.79）］。其余兩組間比較的差異均無統計學意義（表 4）。
表4
不同腎素血管緊張素系統阻斷劑主要血管事件發生率比較的網狀 Meta 分析結果［RR（95%CI）］
2.5.3 不同腎素血管緊張素系統阻斷劑的的療效排序
繪制不同腎素血管緊張素系統阻斷劑對降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率的 SUCRA 曲線圖，以曲線下面積預測療效排序（圖 3 和圖 4）。如圖所示，7 種干預措施排序結果為：纈沙坦>氨氯地平>坎地沙坦>雷米普利>替米沙坦>培哚普利>安慰劑。
圖3
各干預措施卒中復發率療效排序
圖4
各干預措施主要血管事件發生率療效排序
2.6 發表偏倚
由于本研究所納入的 RCT 數量不超過 10 個，因此本研究未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
既往系統評價表明[8]，ACEI 或 ARB 可使復發性卒中風險降低 7%，卒中后主要血管事件發生率降低 9%。在腦卒中和短暫性腦缺血患者的人群中，ACEI 和 ARB 的總體血管保護作用已被臨床肯定，是國際公認的卒中后二級預防措施，近年來被多個指南推薦[9, 25]。但目前尚無有力證據支持哪一種藥物有顯著優勢。在沒有 ARB 或 ACEI 不同藥物間頭對頭研究直接比較證據的情況下，我們首次在該領域以安慰劑和氨氯地平作為對照藥物，將 ACEI 和 ARB 不同成員藥物間的療效進行了網狀 Meta 分析。
本研究共納入 6 個 RCT，合計樣本量 27 587 例，包含了 3 種 ARB 類藥物和 2 種 ACEI 類藥物，平均隨訪 2.5～4.5 年。結果顯示纈沙坦和坎地沙坦卒中復發率低于安慰劑；纈沙坦、坎地沙坦及雷米普利卒中后主要血管事件發生率低于安慰劑，差異有統計學意義。無論在降低率中復發率或主要血管事件發生率方面，纈沙坦均為療效最佳選擇。
腦組織中存在完整的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）[26]，血管緊張素 Ⅱ 作為 RAAS 的效應肽，在腦中存在 2 種受體，即血管緊張素 Ⅱ1 型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）及血管緊張素 Ⅱ2 型受體（angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R）。AT1R 在腦組織中廣泛表達，血管緊張素 Ⅱ 通過 AT1R 產生血管收縮、細胞增殖、醛固酮及兒茶酚胺合成分泌增加等作用。而 AT2R 在腦組織中表達水平較低，在腦卒中等病理情況發生后表達上調，血管緊張素 Ⅱ 通過 AT2R 拮抗 AT1R 作用，激活的 AT2R 介導局部 NO 及前列腺素的合成，引起缺血區腦血管擴張，改善缺血區的供血，并參與了細胞分化及組織修復的調控，發揮抗氧化、抗炎癥反應和神經保護作用。ARB 一方面選擇性阻滯血管緊張素 Ⅱ 與 AT1R 結合，改善腦組織局部的血管收縮，另一方面，通過阻滯 AT1R 增加 AT2R 的表達，舒張局部血管，保護神經元。通過兩方面的共同作用最終達到減少腦卒中面積、減少神經元凋亡的作用[27]。然而，ACEI 由于抑制了血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素 Ⅱ，降低了血管緊張素 Ⅱ 的水平，從而影響了 AT2R 上述腦保護作用的實現。同時，ACEI 通過抑制緩激肽降解，升高緩激肽水平，高水平的緩激肽使腦血管普遍擴張，非缺血區腦血管擴張引起“竊血現象”，導致缺血區的供血情況進一步惡化[28]。這可能提示 ARB 的腦保護作用要優于 ACEI 類藥物。
2016 年的一個 Meta 分析[7]對 ARB 類藥物和 ACEI 類藥物的卒中二級預防作用進行了比較，提示 ARB 對于預防腦卒中復發的效果有優于 ACEI 的趨勢。大型隨機對照試驗 ONTARGET[29, 30]比較替米沙坦和雷米普利對腦卒中的預防作用，共納入心血管病高危人群 25 620 例，結果提示替米沙坦有優于雷米普利的趨勢，佐證了我們的結論，但由于其缺乏腦卒中二級預防亞組分析數據，未能納入本網狀 Meta 分析中。
即使是隨機分組，若未運用分配隱藏和盲法，即可能對研究結論產生較大影響[31, 32]。本研究納入的 6 個 RCT 研究方法質量均較高，僅 1 個研究未詳細描述隨機分組和分配隱藏，1 個研究未采取盲法。
由于我們的研究未納入 RAS 阻斷劑對急性期卒中降壓治療的研究，因此該網狀 Meta 分析結果不適用于腦卒中急性期患者。坎地沙坦急性腦卒中生存評價研究（acute candesartan cilexetil evaluation in stroke survivors，ACCESS）[33]提示在腦卒中后盡早使用 ARB 更有利于其腦保護作用的發揮。斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中試驗（Scandinavian candesartan acute stroke trial study group，SCAST）[34]提示坎地沙坦在降低腦卒中急性期患者的血管事件和死亡沒有益處。關于急性缺血性腦卒中患者的降壓治療尚缺乏充分可靠研究證據，目前國內外指南均推薦在保證腦組織血液灌注的前提下予以緩慢平穩降壓[9, 35, 36]。
本研究的局限性：① 目前關于 ACEI 和 ARB 對于腦卒中二級預防的 RCT 相對較少，可能影響研究結論的全面性；② 其中 4 個 RCT 的數據來自亞組分析，并非原本試驗的真正目的；③ 由于部分 RCT 的不良反應數據無法提取，因此研究未能對安全性進行分析比較。
綜上所述，當前證據顯示，纈沙坦與坎地沙坦能降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率；雷米普利能降低卒中后主要血管事件發生率；纈沙坦可能是腦卒中二級預防的最佳干預藥物。受納入研究數量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
腦卒中是全球第二大死因，是造成全球傷殘調整生命年（disability-adjusted life-years，DALY）丟失的第二大原因[1]，也是我國居民致殘和死亡的首要原因，其具有高發病率、高死亡率、高致殘率和高復發率的特點。系統評價結果提示，卒中后累積復發風險 1 個月為 3.1%，1 年為 11.1%，10 年高達 39.2%[2]。此外，短暫性腦缺血發作患者也有較高卒中復發率，90 天累積卒中風險達 17%[3]。我國卒中復發率也維持在較高水平，平均達 11.2%。因此，降低腦卒中復發率是我國腦血管疾病防治的重要策略。高血壓是腦卒中復發的重要獨立危險因素，持續有效控制血壓可顯著降低腦卒中事件的復發風險。
腎素血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）是人體重要的內分泌系統，不僅對血壓調節具有重要作用，也參與腦卒中發生發展的全過程[4, 5]，近幾年來已成為腦血管病防治的新靶點。RAS 阻斷劑主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），二者對腦卒中的防治作用不僅得益于降壓作用，還來自對血管組織等的直接作用[6]。已有的多個系統評價[7, 8]提示 ARB 和 ACEI 可減少腦卒中的復發風險。2017 年美國高血壓管理指南同樣推薦 ARB 和 ACEI 作為腦卒中二級預防的藥物[9]。然而，每個藥物類別下都有多種藥物可供選擇，同類藥物間的療效差異尚無定論。
RAS 阻斷劑不同藥物療效和安全性的差異將影響治療決策優化。然而，目前大多數研究通常是雙臂安慰劑對照試驗，頭對頭研究相對較少，傳統 Meta 分析也僅能實現藥物兩兩之間的比較，不能實現多種治療措施的比較[10]，不利于最佳治療方案的選擇。因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法，對 RAS 阻斷劑（ACEI 和 ARB）降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率的有效性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據。本文遵照《NMA 優先報告條目-The PRISMA 擴展申明》進行報告[11]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
既往腦卒中或短暫性腦缺血發作患者：① 年齡≥18 歲；② 隨訪周期≥6 個月。
1.1.3 干預措施
試驗組：任一種 RAS 阻斷劑（ACEI 或 ARB）；對照組：另一類 RAS 阻斷劑（ACEI 或 ARB）、氨氯地平或安慰劑。
1.1.4 結局指標
腦卒中復發率、卒中后主要血管事件發生率（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、血管性死亡）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、信件；③ 無法直接提取數據，且通過聯系作者、數據換算等方法仍無法獲得正確數據的研究；④ 研究目的為探討 ACEI 或 ARB 在腦卒中急性期（腦卒中發生 48 h 內）治療有效性的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM 和 VIP 數據庫，搜集關于 ARB 和 ACEI 對腦卒中二級預防的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 1 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular attack、cerebrovascular accident、cerebral infarction、intracranial hemorrhage、cerebrum hemorrhage、transient ischemic attack、transient ischemia attack、angiotensin receptor blockers、angiotensin Ⅱ receptor antagonists、T1-receptor antagonists、sartans、losartan、valsartan、candesartan、telmisartan、irbesartan、eprosartan、Olmesartan、angiotensin-converting enzyme inhibitors、captopril、zofenopril、enalapril、ramipril、perindopril、quinapril、lisinopril、benazepril、fosinopril、trandolapril 和 cilazapril 等。中文檢索詞包括：腦卒中、腦血管病、缺血性腦梗死、出血性腦梗死、短暫性腦缺血發作、腎素血管緊張素系統阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、左諾普利、血管緊張素受體拮抗劑、坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦和纈沙坦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
運用 Stata 15.1 軟件進行數據的直接比較，采用 χ2 檢驗和 I2 值判斷異質性[12]，如研究結果間有顯著異質性，則尋找異質性來源，并進行敏感性分析。采用相對危險度（relative ratio，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）為二分類變量分析統計量，檢驗水平設為 α=0.05。如納入研究數量>10 個，制作漏斗圖，評價干預措施是否存在小樣本效應或發表偏倚[13]。此外，采用 Egger 等[14]提出的線性回歸法量化漏斗圖的不對稱性。如果同時存在直接比較及間接比較，通過 ifplot 命令計算不一致因子（inconsistency factors，IF）及其 95%CI 評價各閉環的一致性，95%CI 下限等于 0 視為一致性較好，否則認為該閉環存在明顯不一致性。繪制網狀關系圖，對納入研究的臂數、干預措施及各療法之間相關性進行表示。通過累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對療法的優劣性進行定量比較[15]，曲線下面積（0%～100%）越大，表明該治療成為最佳治療的可能性越大，根據該值對不同療法的療效進行綜合排名，進而確定最優治療方案。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 9 357 篇，經逐層篩選，最終納入 6 個 RCT[8, 16-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 異質性檢驗
鑒于每兩種藥物的直接比較均僅納入一個 RCT，因此無法進行異質性檢驗。
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 證據網絡圖
共納入 6 個 RCT[8, 16-24]，包含 2 種 ACEI 類藥物與安慰劑的比較、2 種 ARB 藥物與安慰劑的比較及 2 種 ARB 藥物與氨氯地平的比較，理論上可形成 21 個不同的兩兩比較；納入研究中共存在 6 個直接比較，其余 15 個比較結果由網狀 Meta 分析間接產生。7 種干預措施的證據網絡圖見圖 2。
圖2
7 種干預措施的證據網絡圖
2.5.2 網狀 Meta 分析結果
2.5.2.1 卒中復發率
網狀 Meta 分析結果顯示：坎地沙坦［RR=0.40，95%CI（0.16，0.99）］和纈沙坦［RR＝0.22，95%CI（0.07，0.76）］卒中復發率低于安慰劑；替米沙坦［RR=3.81，95%CI（1.14，12.76）］及培哚普利［RR=3.83，95%CI（1.13，13.01）］卒中復發率高于氨氯地平；纈沙坦卒中復發率低于替米沙坦［RR=0.24，95%CI（0.07，0.81）］、雷米普利［RR=0.26，95%CI（0.07，0.93）］和培哚普利［RR=0.23，95%CI（0.07，0.81）］。其余兩組間比較的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
不同腎素血管緊張素系統阻斷劑卒中復發率比較的網狀 Meta 分析結果［RR（95%CI）］
2.5.2.2 主要血管事件發生率
網狀 Meta 分析結果顯示，坎地沙坦［RR=0.39，95%CI（0.21，0.74）］、纈沙坦［RR=0.27，95%CI（0.11，0.64）］及雷米普利［RR=0.76，95%CI（0.60，0.95）］的主要血管事件發生率低于安慰劑；替米沙坦［RR=3.26，95%CI（1.38，7.67）］、雷米普利［RR=2.62，95%CI（1.08，6.34）］及培哚普利［RR=3.32，95%CI（1.39，7.92）］的主要血管事件發生率高于氨氯地平；纈沙坦的主要血管事件發生率低于替米沙坦［RR=0.29，95%CI（0.12，0.69）］、雷米普利［RR=0.36，95%CI（0.15，0.88）］和培哚普利［RR=0.28，95%CI（0.12，0.68）］；坎地沙坦的主要血管事件發生率低于替米沙坦［RR=0.42，95%CI（0.22，0.79）］及培哚普利［RR=0.41，95%CI（0.21，0.79）］。其余兩組間比較的差異均無統計學意義（表 4）。
表4
不同腎素血管緊張素系統阻斷劑主要血管事件發生率比較的網狀 Meta 分析結果［RR（95%CI）］
2.5.3 不同腎素血管緊張素系統阻斷劑的的療效排序
繪制不同腎素血管緊張素系統阻斷劑對降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率的 SUCRA 曲線圖，以曲線下面積預測療效排序（圖 3 和圖 4）。如圖所示，7 種干預措施排序結果為：纈沙坦>氨氯地平>坎地沙坦>雷米普利>替米沙坦>培哚普利>安慰劑。
圖3
各干預措施卒中復發率療效排序
圖4
各干預措施主要血管事件發生率療效排序
2.6 發表偏倚
由于本研究所納入的 RCT 數量不超過 10 個，因此本研究未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
既往系統評價表明[8]，ACEI 或 ARB 可使復發性卒中風險降低 7%，卒中后主要血管事件發生率降低 9%。在腦卒中和短暫性腦缺血患者的人群中，ACEI 和 ARB 的總體血管保護作用已被臨床肯定，是國際公認的卒中后二級預防措施，近年來被多個指南推薦[9, 25]。但目前尚無有力證據支持哪一種藥物有顯著優勢。在沒有 ARB 或 ACEI 不同藥物間頭對頭研究直接比較證據的情況下，我們首次在該領域以安慰劑和氨氯地平作為對照藥物，將 ACEI 和 ARB 不同成員藥物間的療效進行了網狀 Meta 分析。
本研究共納入 6 個 RCT，合計樣本量 27 587 例，包含了 3 種 ARB 類藥物和 2 種 ACEI 類藥物，平均隨訪 2.5～4.5 年。結果顯示纈沙坦和坎地沙坦卒中復發率低于安慰劑；纈沙坦、坎地沙坦及雷米普利卒中后主要血管事件發生率低于安慰劑，差異有統計學意義。無論在降低率中復發率或主要血管事件發生率方面，纈沙坦均為療效最佳選擇。
腦組織中存在完整的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）[26]，血管緊張素 Ⅱ 作為 RAAS 的效應肽，在腦中存在 2 種受體，即血管緊張素 Ⅱ1 型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）及血管緊張素 Ⅱ2 型受體（angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R）。AT1R 在腦組織中廣泛表達，血管緊張素 Ⅱ 通過 AT1R 產生血管收縮、細胞增殖、醛固酮及兒茶酚胺合成分泌增加等作用。而 AT2R 在腦組織中表達水平較低，在腦卒中等病理情況發生后表達上調，血管緊張素 Ⅱ 通過 AT2R 拮抗 AT1R 作用，激活的 AT2R 介導局部 NO 及前列腺素的合成，引起缺血區腦血管擴張，改善缺血區的供血，并參與了細胞分化及組織修復的調控，發揮抗氧化、抗炎癥反應和神經保護作用。ARB 一方面選擇性阻滯血管緊張素 Ⅱ 與 AT1R 結合，改善腦組織局部的血管收縮，另一方面，通過阻滯 AT1R 增加 AT2R 的表達，舒張局部血管，保護神經元。通過兩方面的共同作用最終達到減少腦卒中面積、減少神經元凋亡的作用[27]。然而，ACEI 由于抑制了血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素 Ⅱ，降低了血管緊張素 Ⅱ 的水平，從而影響了 AT2R 上述腦保護作用的實現。同時，ACEI 通過抑制緩激肽降解，升高緩激肽水平，高水平的緩激肽使腦血管普遍擴張，非缺血區腦血管擴張引起“竊血現象”，導致缺血區的供血情況進一步惡化[28]。這可能提示 ARB 的腦保護作用要優于 ACEI 類藥物。
2016 年的一個 Meta 分析[7]對 ARB 類藥物和 ACEI 類藥物的卒中二級預防作用進行了比較，提示 ARB 對于預防腦卒中復發的效果有優于 ACEI 的趨勢。大型隨機對照試驗 ONTARGET[29, 30]比較替米沙坦和雷米普利對腦卒中的預防作用，共納入心血管病高危人群 25 620 例，結果提示替米沙坦有優于雷米普利的趨勢，佐證了我們的結論，但由于其缺乏腦卒中二級預防亞組分析數據，未能納入本網狀 Meta 分析中。
即使是隨機分組，若未運用分配隱藏和盲法，即可能對研究結論產生較大影響[31, 32]。本研究納入的 6 個 RCT 研究方法質量均較高，僅 1 個研究未詳細描述隨機分組和分配隱藏，1 個研究未采取盲法。
由于我們的研究未納入 RAS 阻斷劑對急性期卒中降壓治療的研究，因此該網狀 Meta 分析結果不適用于腦卒中急性期患者。坎地沙坦急性腦卒中生存評價研究（acute candesartan cilexetil evaluation in stroke survivors，ACCESS）[33]提示在腦卒中后盡早使用 ARB 更有利于其腦保護作用的發揮。斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中試驗（Scandinavian candesartan acute stroke trial study group，SCAST）[34]提示坎地沙坦在降低腦卒中急性期患者的血管事件和死亡沒有益處。關于急性缺血性腦卒中患者的降壓治療尚缺乏充分可靠研究證據，目前國內外指南均推薦在保證腦組織血液灌注的前提下予以緩慢平穩降壓[9, 35, 36]。
本研究的局限性：① 目前關于 ACEI 和 ARB 對于腦卒中二級預防的 RCT 相對較少，可能影響研究結論的全面性；② 其中 4 個 RCT 的數據來自亞組分析，并非原本試驗的真正目的；③ 由于部分 RCT 的不良反應數據無法提取，因此研究未能對安全性進行分析比較。
綜上所述，當前證據顯示，纈沙坦與坎地沙坦能降低卒中復發率及卒中后主要血管事件發生率；雷米普利能降低卒中后主要血管事件發生率；纈沙坦可能是腦卒中二級預防的最佳干預藥物。受納入研究數量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
