引用本文： 滕羽鷗, 時晶, 曹天雨, 姚璇, 倪敬年, 田金洲. 丁苯酞軟膠囊治療阿爾茨海默病的有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(12): 1446-1452. doi: 10.7507/1672-2531.201904115 復制
癡呆是一種以認知損害為特征的臨床綜合征，其損害的程度足以影響患者的日常生活和社會交往。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的癡呆類型，也是老年人最常見的致死原因之一。全球 65 歲以上老年人群中 AD 患病率為 4%～7%，且隨年齡增長而增長，平均每增加 6.1 歲，患病率增加 1 倍，AD 在 65 歲以下患病率為 4%，65～74 歲為 15%，75～84 歲為 44%，85 歲以上可達 58%[1]。AD 以隱匿起病和認知功能進行性惡化為特點，診斷標準主要以臨床特征為依據，參考病史、精神狀態和認知檢查結果，并排除其他癡呆原因。目前 AD 臨床診斷通常只是一個可能性臨床診斷，其診斷標準也只能是臨床核心標準[2]。迄今為止，現有治療藥物只能短期改善癥狀，不能延緩疾病發展，急需更多新藥[2]。
丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide，NBP）（商品名：恩必普）作為我國自主研發的一類新藥，劑型主要包括軟膠囊和注射液，主要用于輕、中度急性缺血性腦卒中的治療。丁苯酞可以改善缺血區微循環和維護線粒體結構和功能，從而達到增加腦血管儲備功能的作用[3]。有學者認為，丁苯酞可能通過減少海馬中膠質纖維酸性蛋白表達，增加血管內皮生長因子的表達，從而達到保護 AD 神經血管單元的作用[4]，也有研究表明丁苯酞通過抑制 tau 蛋白的高度磷酸化能夠保護神經元，抵抗由 Aβ 誘導的神經毒性作用，從而延緩 AD 對認知功能的損傷[5]。本研究采用 Meta 分析的方法，系統評價 NBP 軟膠囊治療 AD 的臨床療效及安全性，為臨床決策和 NBP 軟膠囊的合理應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入符合 AD 診斷標準的患者，年齡、性別、病程或病期不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 NBP 軟膠囊聯合 AD 常規治療；對照組采用 AD 常規治療。常規治療為 2017 年《中國癡呆診療指南》中 AD 的推薦用藥，包括鹽酸多奈哌齊片（Donepezil hydrochloride）、鹽酸美金剛片（Memantine）、銀杏葉提取物片（EGb761）等[2]。兩組劑量不限，療程不少于 12 周。
1.1.4 結局指標
采用下列一項或多項療效判定的指標均被納入：① 認知功能指標：AD 評估量表-認知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）、簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評測（montreal cognitive assessment，MoCA）、臨床總有效率；② 日常生活能力指標：AD 合作研究-日常生活能力量表（Alzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living，ADCS‐ADL）、工具性日常生活活動（instrumental activities of daily living，IADL）、基本日常生活活動（basic activity of daily living，BADL）、進行性病情惡化評分（progressive deterioration scale，PDS）；③ 安全性指標：不良反應發生例數。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 丁苯酞劑型為注射液；③ 間斷治療或治療時間不足 12 周；④ 診斷標準不明確；⑤ 基本信息不全；⑥ 重復發表研究；⑦ 結局指標不包含觀察的主要結局指標；⑧ 丁苯酞為試驗組和對照組共同干預措施。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集公開發表的關于 NBP 軟膠囊聯合常規藥物治療 AD 的隨機對照試驗，檢索時限均從 2002 年 9 月至 2018 年 7 月。中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、阿爾茨海默病；英文檢索詞包括：butylphthalide、Alzheimer disease 等。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料如 MMSE、ADL 分數采用均數±標準差為效應指標，MMSE、ADL 的差值采用均差（MD）為效應量；計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標。各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 316 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個 RCT[6-13]，共計 576 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MMSE 評分的比較
共有 8 個研究[6-13]以 MMSE 為認知終點，包括 576 例患者。異質性檢驗結果顯示組間存在高度異質性（I2=88%，P<0.001)。為分析異質性來源，我們剔去標準差小于 2[14]的研究 2 個[6, 10]和有選擇性報道風險的研究 1 個[7]，組間異質性降低（I2=36%），我們使用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示，NBP 軟膠囊治療組 MMSE 評分高于對照組，且差異具有統計學意義［MD=3.19，95%CI（2.69，3.69），P<0.001］。
根據干預時長進行亞組分析顯示，聯合 NBP 軟膠囊治療 3 個月即顯示出療效優于常規治療［MD=3.15，95%CI（2.57，3.73），P<0.001］，但治療 6 個月時療效差異縮小［MD=2.62，95%CI（1.38，3.86），P<0.001］，干預 1 年后差異比干預 3 個月和 6 個月大［MD=4.45，95%CI（2.83，6.07），P<0.001］。不同亞組內的異質性檢驗結果顯示，干預 3 個月組的研究間無異質性（I2=0%，P=0.38），干預 6 個月組的研究間存在中度異質性（I2=56%，P=0.13）。分析異質性來源，可能是由于納入患者基線 MMSE 評分不統一導致數據離散性較大，加之樣本量較小，導致不同研究間異質性較大（圖 2）。
圖2
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 MMSE 改善作用比較的 Meta 分析
2.3.2 治療有效率的比較
共有 4 個研究報道了治療有效率[9, 11-13]，共 318 例受試者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NBP 軟膠囊治療組有效率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.36，95%CI（1.21，1.53），P<0.001］（圖 3）。
圖3
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 AD 有效率比較的 Meta 分析
2.3.3 不良反應發生率
共有 8 個研究均報道不良反應發生情況[6-13]，1 個研究顯示治療組與對照組均無不良反應[6]，其余 7 個研究報道了不良反應例數，常見不良反應包括胃腸道不適、轉氨酶升高、嘔吐、疲乏、失眠、皮疹、頭暈、頭痛、惡心，罕見的不良反應為腹瀉及尿失禁。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的不良反應發生率差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.77，1.67），P=0.52］（圖 4）。
圖4
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 AD 不良反應比較的 Meta 分析
3 討論
目前，AD 的病因及發病機制尚不明確，從神經病理學上看，淀粉樣蛋白 Aβ 在腦內的沉積形成淀粉樣斑塊、神經元纖維的纏結與其發病密切相關[15]。傳統觀點將 AD 歸為神經變性病，主要的病因假說為 Aβ 級聯假說[16, 17]和 Tau 蛋白假說[18, 19]，淀粉樣蛋白沉積最終導致神經變性死亡，其中主要的神經化學改變之一是膽堿能缺乏。膽堿脂酶抑制劑（如多奈哌齊）[20-22]仍然是臨床最主要的 AD 治療策略。隨著 AD 病情加重，谷氨酸神經毒性起到了推波助瀾的作用，因此常合并使用鹽酸美金剛進行治療[2]。此外，銀杏葉片也是常用的 AD 治療藥物[2]。隨著對 AD 發病機制的深入研究，發現 AD 患者也存在腦血管自身調節功能障礙，其發病機制與血管性因素也密切相關[23]，故從微循環角度研發 AD 治療策略也是目前研究的一個熱點。丁苯酞是國家 I 類新藥，已有研究表明，丁苯酞具有抗腦缺血、改善微循環的作用，使用 NBP 軟膠囊治療 AD，在機制上具有合理性[24]。
本次研究檢索了目前已發表的所有相關臨床試驗，發現既往只是小樣本研究，沒有檢索到 NBP 軟膠囊治療 AD 的多中心大樣本研究，也沒有明確的安慰劑對照研究。但多項臨床研究均初步證明了 NBP 軟膠囊能夠改善 AD 患者的認知功能，且具有良好的安全性。由于這些研究都是單中心小樣本量的研究，證據強度不足，因此有必要對相關研究進行系統評價，以提供更可靠的證據，服務于臨床。本研究結果顯示，常規治療（鹽酸多奈哌齊片或鹽酸美金剛片或銀杏葉提取物片）聯合 NBP 軟膠囊（200 mg/次，每日 3 次，口服），較單純常規治療獲益更多。以 MMSE 作為結局指標，治療 3～12 個月后 MMSE 平均改善值為 3.19 分，而治療 3 個月、6 個月及 1 年的組間差異分別為 3.15 分、2.62 分、4.45 分。可見，常規治療聯合 NBP 軟膠囊較常規治療具有更好的認知改善作用，在 3 個月時即顯示出組間差異，治療獲益可維持至少 1 年。但目前結果顯示聯合治療仍然只能達到癥狀性改善，沒有顯示出隨治療時間逐漸增大的獲益[25]，故 NBP 軟膠囊能否真正延緩 AD 的疾病進展仍有待進一步研究證實。
目前現有臨床試驗多采用認知功能指標判定 AD 治療療效，而認知獲益是否具有臨床重要性？通常認知獲益同時伴有日常生活能力改善，可認為治療具有臨床重要性，但由于納入研究的方法學限制，無法同時對 ADL 進行分析，僅從 MMSE 獲益不能認為治療效果具有臨床重要性。但在實踐中，在缺乏 ADL 佐證的情況下，可以根據 MMSE 的改變量大小幫助判斷。根據既往研究，MMSE 改變 1.4 分以上認為具有臨床重要性[26]。本研究提示聯合 NBP 軟膠囊治療后 MMSE 平均改善 3.19 分，因此我們認為這可看作一個明顯的臨床改善，具有臨床重要性。
本研究發現，本次納入患者平均基線 MMSE 為 15～20 分，納入患者以輕中度 AD 為主。而病情較重的患者聯合 NBP 軟膠囊治療是否能獲益不得而知，需要另外的研究。此外，納入研究使用多奈哌齊的劑量多為 5 mg/天，是一個相對的低劑量，目前 AD 治療的常規劑量通常是 10 mg/天。盡管多奈哌齊 10 mg/天時患者的不良反應有所增加，但目前認為多奈哌齊 10 mg/天有更好的臨床療效。因此，在多奈哌齊給予充分劑量后，NBP 軟膠囊聯合治療是否會有進一步的獲益空間仍需要進一步研究。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于納入文獻質量較低，應結合臨床實際謹慎解釋和應用評價結果，同時 NBP 軟膠囊增加 AD 常規治療臨床療效的作用仍然需要高質量隨機對照試驗確認。② 在改善日常生活能力方面，由于所有研究未明確標明采用 ADL 量表的版本，導致無法歸類及評價，無法判定 NBP 軟膠囊改善認知是否對患者日常生活能力具有改善作用，不利于認知改善的臨床意義判斷。③ 納入研究未采用公認可靠的 ADAS-cog 作為結局指標，而是選擇 MMSE 作為療效指標。而 MMSE 具有學習效應，對細微癥狀改善評價缺乏敏感性，并不是理想的療效監測工具，多作為臨床終點評價的次要結局指標。④ 納入文獻的樣本量均較小，觀察組與對照組均少于 50 例，影響結果的外部真實性。⑤ 部分研究隨機方法交待不清楚，納入研究均未描述隨機隱藏及使用盲法、未報告脫落及原因，存在較大的偏倚風險。⑥ 未檢索到灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，常規治療基礎上聯合 NBP 軟膠囊可進一步改善 AD 患者的認知功能，提高臨床有效性，并且沒有增加不良事件率。NBP 軟膠囊可作為輕中度 AD 治療的有益補充策略。受納入研究的質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究，尤其是安慰劑對照研究予以驗證。同時，這也提示未來在進行此類研究時，應選擇國際通用可測量指標進行藥物有效性評價，真實全面地描述研究過程，如量表版本、隨機方式、盲法、主要結局指標、脫落情況及原因，以滿足客觀準確的臨床研究的要求。
癡呆是一種以認知損害為特征的臨床綜合征，其損害的程度足以影響患者的日常生活和社會交往。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的癡呆類型，也是老年人最常見的致死原因之一。全球 65 歲以上老年人群中 AD 患病率為 4%～7%，且隨年齡增長而增長，平均每增加 6.1 歲，患病率增加 1 倍，AD 在 65 歲以下患病率為 4%，65～74 歲為 15%，75～84 歲為 44%，85 歲以上可達 58%[1]。AD 以隱匿起病和認知功能進行性惡化為特點，診斷標準主要以臨床特征為依據，參考病史、精神狀態和認知檢查結果，并排除其他癡呆原因。目前 AD 臨床診斷通常只是一個可能性臨床診斷，其診斷標準也只能是臨床核心標準[2]。迄今為止，現有治療藥物只能短期改善癥狀，不能延緩疾病發展，急需更多新藥[2]。
丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide，NBP）（商品名：恩必普）作為我國自主研發的一類新藥，劑型主要包括軟膠囊和注射液，主要用于輕、中度急性缺血性腦卒中的治療。丁苯酞可以改善缺血區微循環和維護線粒體結構和功能，從而達到增加腦血管儲備功能的作用[3]。有學者認為，丁苯酞可能通過減少海馬中膠質纖維酸性蛋白表達，增加血管內皮生長因子的表達，從而達到保護 AD 神經血管單元的作用[4]，也有研究表明丁苯酞通過抑制 tau 蛋白的高度磷酸化能夠保護神經元，抵抗由 Aβ 誘導的神經毒性作用，從而延緩 AD 對認知功能的損傷[5]。本研究采用 Meta 分析的方法，系統評價 NBP 軟膠囊治療 AD 的臨床療效及安全性，為臨床決策和 NBP 軟膠囊的合理應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入符合 AD 診斷標準的患者，年齡、性別、病程或病期不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 NBP 軟膠囊聯合 AD 常規治療；對照組采用 AD 常規治療。常規治療為 2017 年《中國癡呆診療指南》中 AD 的推薦用藥，包括鹽酸多奈哌齊片（Donepezil hydrochloride）、鹽酸美金剛片（Memantine）、銀杏葉提取物片（EGb761）等[2]。兩組劑量不限，療程不少于 12 周。
1.1.4 結局指標
采用下列一項或多項療效判定的指標均被納入：① 認知功能指標：AD 評估量表-認知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）、簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評測（montreal cognitive assessment，MoCA）、臨床總有效率；② 日常生活能力指標：AD 合作研究-日常生活能力量表（Alzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living，ADCS‐ADL）、工具性日常生活活動（instrumental activities of daily living，IADL）、基本日常生活活動（basic activity of daily living，BADL）、進行性病情惡化評分（progressive deterioration scale，PDS）；③ 安全性指標：不良反應發生例數。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 丁苯酞劑型為注射液；③ 間斷治療或治療時間不足 12 周；④ 診斷標準不明確；⑤ 基本信息不全；⑥ 重復發表研究；⑦ 結局指標不包含觀察的主要結局指標；⑧ 丁苯酞為試驗組和對照組共同干預措施。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集公開發表的關于 NBP 軟膠囊聯合常規藥物治療 AD 的隨機對照試驗，檢索時限均從 2002 年 9 月至 2018 年 7 月。中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、阿爾茨海默病；英文檢索詞包括：butylphthalide、Alzheimer disease 等。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料如 MMSE、ADL 分數采用均數±標準差為效應指標，MMSE、ADL 的差值采用均差（MD）為效應量；計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標。各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 316 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個 RCT[6-13]，共計 576 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MMSE 評分的比較
共有 8 個研究[6-13]以 MMSE 為認知終點，包括 576 例患者。異質性檢驗結果顯示組間存在高度異質性（I2=88%，P<0.001)。為分析異質性來源，我們剔去標準差小于 2[14]的研究 2 個[6, 10]和有選擇性報道風險的研究 1 個[7]，組間異質性降低（I2=36%），我們使用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示，NBP 軟膠囊治療組 MMSE 評分高于對照組，且差異具有統計學意義［MD=3.19，95%CI（2.69，3.69），P<0.001］。
根據干預時長進行亞組分析顯示，聯合 NBP 軟膠囊治療 3 個月即顯示出療效優于常規治療［MD=3.15，95%CI（2.57，3.73），P<0.001］，但治療 6 個月時療效差異縮小［MD=2.62，95%CI（1.38，3.86），P<0.001］，干預 1 年后差異比干預 3 個月和 6 個月大［MD=4.45，95%CI（2.83，6.07），P<0.001］。不同亞組內的異質性檢驗結果顯示，干預 3 個月組的研究間無異質性（I2=0%，P=0.38），干預 6 個月組的研究間存在中度異質性（I2=56%，P=0.13）。分析異質性來源，可能是由于納入患者基線 MMSE 評分不統一導致數據離散性較大，加之樣本量較小，導致不同研究間異質性較大（圖 2）。
圖2
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 MMSE 改善作用比較的 Meta 分析
2.3.2 治療有效率的比較
共有 4 個研究報道了治療有效率[9, 11-13]，共 318 例受試者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，NBP 軟膠囊治療組有效率高于對照組，差異具有統計學意義［RR=1.36，95%CI（1.21，1.53），P<0.001］（圖 3）。
圖3
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 AD 有效率比較的 Meta 分析
2.3.3 不良反應發生率
共有 8 個研究均報道不良反應發生情況[6-13]，1 個研究顯示治療組與對照組均無不良反應[6]，其余 7 個研究報道了不良反應例數，常見不良反應包括胃腸道不適、轉氨酶升高、嘔吐、疲乏、失眠、皮疹、頭暈、頭痛、惡心，罕見的不良反應為腹瀉及尿失禁。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的不良反應發生率差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.77，1.67），P=0.52］（圖 4）。
圖4
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 AD 不良反應比較的 Meta 分析
3 討論
目前，AD 的病因及發病機制尚不明確，從神經病理學上看，淀粉樣蛋白 Aβ 在腦內的沉積形成淀粉樣斑塊、神經元纖維的纏結與其發病密切相關[15]。傳統觀點將 AD 歸為神經變性病，主要的病因假說為 Aβ 級聯假說[16, 17]和 Tau 蛋白假說[18, 19]，淀粉樣蛋白沉積最終導致神經變性死亡，其中主要的神經化學改變之一是膽堿能缺乏。膽堿脂酶抑制劑（如多奈哌齊）[20-22]仍然是臨床最主要的 AD 治療策略。隨著 AD 病情加重，谷氨酸神經毒性起到了推波助瀾的作用，因此常合并使用鹽酸美金剛進行治療[2]。此外，銀杏葉片也是常用的 AD 治療藥物[2]。隨著對 AD 發病機制的深入研究，發現 AD 患者也存在腦血管自身調節功能障礙，其發病機制與血管性因素也密切相關[23]，故從微循環角度研發 AD 治療策略也是目前研究的一個熱點。丁苯酞是國家 I 類新藥，已有研究表明，丁苯酞具有抗腦缺血、改善微循環的作用，使用 NBP 軟膠囊治療 AD，在機制上具有合理性[24]。
本次研究檢索了目前已發表的所有相關臨床試驗，發現既往只是小樣本研究，沒有檢索到 NBP 軟膠囊治療 AD 的多中心大樣本研究，也沒有明確的安慰劑對照研究。但多項臨床研究均初步證明了 NBP 軟膠囊能夠改善 AD 患者的認知功能，且具有良好的安全性。由于這些研究都是單中心小樣本量的研究，證據強度不足，因此有必要對相關研究進行系統評價，以提供更可靠的證據，服務于臨床。本研究結果顯示，常規治療（鹽酸多奈哌齊片或鹽酸美金剛片或銀杏葉提取物片）聯合 NBP 軟膠囊（200 mg/次，每日 3 次，口服），較單純常規治療獲益更多。以 MMSE 作為結局指標，治療 3～12 個月后 MMSE 平均改善值為 3.19 分，而治療 3 個月、6 個月及 1 年的組間差異分別為 3.15 分、2.62 分、4.45 分。可見，常規治療聯合 NBP 軟膠囊較常規治療具有更好的認知改善作用，在 3 個月時即顯示出組間差異，治療獲益可維持至少 1 年。但目前結果顯示聯合治療仍然只能達到癥狀性改善，沒有顯示出隨治療時間逐漸增大的獲益[25]，故 NBP 軟膠囊能否真正延緩 AD 的疾病進展仍有待進一步研究證實。
目前現有臨床試驗多采用認知功能指標判定 AD 治療療效，而認知獲益是否具有臨床重要性？通常認知獲益同時伴有日常生活能力改善，可認為治療具有臨床重要性，但由于納入研究的方法學限制，無法同時對 ADL 進行分析，僅從 MMSE 獲益不能認為治療效果具有臨床重要性。但在實踐中，在缺乏 ADL 佐證的情況下，可以根據 MMSE 的改變量大小幫助判斷。根據既往研究，MMSE 改變 1.4 分以上認為具有臨床重要性[26]。本研究提示聯合 NBP 軟膠囊治療后 MMSE 平均改善 3.19 分，因此我們認為這可看作一個明顯的臨床改善，具有臨床重要性。
本研究發現，本次納入患者平均基線 MMSE 為 15～20 分，納入患者以輕中度 AD 為主。而病情較重的患者聯合 NBP 軟膠囊治療是否能獲益不得而知，需要另外的研究。此外，納入研究使用多奈哌齊的劑量多為 5 mg/天，是一個相對的低劑量，目前 AD 治療的常規劑量通常是 10 mg/天。盡管多奈哌齊 10 mg/天時患者的不良反應有所增加，但目前認為多奈哌齊 10 mg/天有更好的臨床療效。因此，在多奈哌齊給予充分劑量后，NBP 軟膠囊聯合治療是否會有進一步的獲益空間仍需要進一步研究。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于納入文獻質量較低，應結合臨床實際謹慎解釋和應用評價結果，同時 NBP 軟膠囊增加 AD 常規治療臨床療效的作用仍然需要高質量隨機對照試驗確認。② 在改善日常生活能力方面，由于所有研究未明確標明采用 ADL 量表的版本，導致無法歸類及評價，無法判定 NBP 軟膠囊改善認知是否對患者日常生活能力具有改善作用，不利于認知改善的臨床意義判斷。③ 納入研究未采用公認可靠的 ADAS-cog 作為結局指標，而是選擇 MMSE 作為療效指標。而 MMSE 具有學習效應，對細微癥狀改善評價缺乏敏感性，并不是理想的療效監測工具，多作為臨床終點評價的次要結局指標。④ 納入文獻的樣本量均較小，觀察組與對照組均少于 50 例，影響結果的外部真實性。⑤ 部分研究隨機方法交待不清楚，納入研究均未描述隨機隱藏及使用盲法、未報告脫落及原因，存在較大的偏倚風險。⑥ 未檢索到灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，常規治療基礎上聯合 NBP 軟膠囊可進一步改善 AD 患者的認知功能，提高臨床有效性，并且沒有增加不良事件率。NBP 軟膠囊可作為輕中度 AD 治療的有益補充策略。受納入研究的質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究，尤其是安慰劑對照研究予以驗證。同時，這也提示未來在進行此類研究時，應選擇國際通用可測量指標進行藥物有效性評價，真實全面地描述研究過程，如量表版本、隨機方式、盲法、主要結局指標、脫落情況及原因，以滿足客觀準確的臨床研究的要求。
