引用本文： 楊洋, 魏鵬翔, 張村, 張楠, 段銀銀, 魏群利. 達格列凈聯合常規降糖藥治療糖尿病有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(12): 1436-1445. doi: 10.7507/1672-2531.201904040 復制
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是以長期血糖水平增高為特征的慢性代謝性疾病[1-4]，嚴重影響人類健康。目前臨床常用的降糖藥物，如噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1 類似物（glucagon-like peptide-1 analogs，GLP-1）、二肽激肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4）均是胰島素依賴型藥物[5]，在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）進展過程中，其療效隨胰島 β 細胞功能的下降而降低[6]。此外，磺脲類和噻唑烷二酮類藥物還可導致體重增加，進一步加重胰島素抵抗[7]。在歐洲[8]和美國[9]，大約三分之二的糖尿病患者經常規降糖藥物治療后血糖控制仍不達標，急需新一代降糖藥物來達到血糖控制目標。
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑的代表藥物達格列凈（Dapagliflozin，商品名：ForxigaTM）是一種抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進尿葡萄糖排泄從而降低血糖水平的藥物[10-12]。但目前仍缺乏對達格列凈聯合其他降糖藥物有效性和安全性的高質量證據。因此，本研究系統評價達格列凈聯合常規降糖藥治療糖尿病的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
糖尿病患者，年齡>18 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：達格列凈聯合常規降糖藥；對照組：安慰劑聯合常規降糖藥（常規降糖藥與試驗組藥物種類和劑量一致）。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質量；② 安全性指標：低血糖發生率、低血壓發生率、泌尿系統感染發生率、生殖系統感染發生率。
1.1.5 排除標準
① 單用達格列凈作為試驗組及僅服用安慰劑作為對照組；② 重復發表的文獻；③ 不能提取重要結局數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、WanFang Data、VIP、CNKI 和 CBM 數據庫，搜集有關達格列凈聯合常規降糖藥治療糖尿病有效性和安全性的 RCT，檢索時限為建庫至 2018 年 12 月。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：達格列凈、DM、達格列嗪、達格列凈無水物、SGLT2 抑制劑等。英文檢索詞包括：dapagliflozin、diabetes mellitus、forxiga、BMS 512148、BMS-512148、diabetes insipidus、glucose intolerance、gastroparesis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 999 篇。經逐層篩選，最終納入 16 個 RCT[13-28]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 有效性指標
2.4.1.1 HbA1c
共納入 16 個 RCT[13-28]比較了達格列凈組與對照組 HbAlc 前后差值，包括 5 350 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組 HbA1c 治療前后差值更大，說明達格列凈組可更有效降低患者 HbA1c 水平［MD=?0.55，95%CI（?0.63，?0.48），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
達格列凈組與對照組糖化血紅蛋白前后差值比較的 Meta 分析
按聯合用藥種類行亞組分析，結果顯示：無論是與二甲雙胍［MD=?0.50，95%CI（?0.61，?0.38），P<0.000 01］、胰島素［MD=?0.58，95%CI（?0.73，?0.43），P<0.000 01］、格列美脲［MD=?0.69，95%CI（?0.83，?0.55），P<0.000 01］、吡格列酮［MD=?0.61，95%CI（?0.77，?0.45），P<0.000 01］聯用，還是與西格列汀/西格列汀二甲雙胍聯用［MD=?0.49，95%CI（?0.63，?0.35），P<0.000 01］，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組（圖 2）。
2.4.1.2 體質量
共納入 16 個 RCT[13-28]比較了達格列凈組與對照組體質量前后差值，包括 5 388 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，達格列凈降低患者體質量優于對照組［MD=?2.17，95%CI（?2.46，?1.88），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
達格列凈組與對照組體質量前后差值比較的 Meta 分析
按聯合用藥種類行亞組分析，結果顯示：無論是與二甲雙胍［MD=?2.06，95%CI（?2.34，?1.77），P<0.000 01］、胰島素［MD=?2.55，95%CI（?3.31，?1.78），P<0.000 01］、格列美脲［MD=?1.57，95%CI（?2.07，?1.07），P<0.000 01］、吡格列酮［MD=?1.95，95%CI（?2.58，?1.33），P<0.000 01］聯用，還是與西格列汀或西格列汀二甲雙胍聯用［MD=?1.88，95%CI（?2.36，?1.40），P<0.000 01］，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組（圖 3）。
2.4.2 安全性指標
2.4.2.1 低血糖事件發生率
共有 14 個 RCT[13-20, 22-27]報道了治療過程中發生低血糖事件的情況，包括 4 231 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組低血糖事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（0.93，1.18），P=0.44］（表 3）。
表3
安全性指標的 Meta 分析結果
2.4.2.2 低血壓事件發生率
共有 9 個 RCT[13-16, 18, 19, 22, 24, 25]報道了治療過程中發生低血壓事件的情況，包括 3 004 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組低血壓事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.63，95%CI（0.73，3.65），P=0.23］（表 3）。
2.4.2.3 泌尿道感染發生率
14 個 RCT[13-16, 18-20, 22-28]報道了治療過程中發生泌尿道感染的情況，包括 4 605 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組的泌尿道感染發生率高于對照組［RR=1.29，95%CI（1.03，1.61），P=0.02］（表 3）。
2.4.2.4 生殖系統感染發生率
14 個 RCT[13-16, 18-20, 22-28]報道了治療過程中發生生殖系統感染的情況，包括 4 605 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組的生殖系統感染發生率高于對照組［RR=3.89，95%CI（2.86，5.29），P<0.000 01］（表 3）。
2.4.3 亞組分析
按療程長短、地域、性別等對各結局指標進行亞組分析，結果顯示：無論療程長短、是否亞洲人群，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。無論是否亞洲人群，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組。女性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染的風險與對照組相當，但生殖系統感染的風險明顯升高［RR=2.61，95%CI（1.68，4.06），P<0.000 01］；男性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染［RR=1.98，95%CI（1.08，3.61），P=0.03］和生殖系統感染［RR=9.05，95%CI（3.66，22.40），P<0.000 01］的風險均高于對照組（表 4）。
表4
不同結局指標的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
分別采用剔除偏倚風險較高的研究[17, 20, 26, 27]和僅報道中期結果研究[13, 15, 17, 21, 22, 24, 26]的方法進行敏感性分析，發現 Meta 分析結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較高。
2.6 發表偏倚
針對 HbA1c 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示各研究點左右不對稱（圖 4），結合 Egger’s 檢驗結果（t=?2.14，P=0.048），提示可能存在發表偏倚。
圖4
針對糖化血紅蛋白結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究納入 RCT 大部分為多中心的隨機、雙盲、對照試驗，且均為英文文獻，總體來講質量較高，結果有一定的可信度。但因納入人群、用藥方案等不相同，可能導致結果存在一定的臨床異質性。本文就聯合用藥的不同組合、療程長短、性別及地域分層進行了亞組分析，同時采用剔除偏倚風險較高研究等方法進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，提示結果較穩健。
HbA1c 是評價長期血糖控制的指標，也是指導臨床調整治療方案的重要依據。本 Meta 分析結果表明：達格列凈組與對照組相比，能更有效降低 HbA1c 水平。我們按聯合用藥種類行亞組分析，提示達格列凈分別聯合二甲雙胍、胰島素、格列美脲、吡格列酮、西格列汀或西格列汀二甲雙胍，在降低 HbA1c 水平上均優于這五種藥單用。可見聯合使用達格列凈能夠促使血糖達標，這可能是因聯合用藥的各個藥物作用靶點不同，增大了協同作用所致。按療程長短的亞組分析結果提示，無論療程長短，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。這說明長期運用達格列凈可能不會繼發耐藥，因其降糖機制不依賴于胰島素分泌狀態而持續穩定地控制血糖，能避免胰腺 β 細胞因過度刺激分泌導致耐藥及胰島功能減退，可能具有潛在保護 β 細胞功能。故對臨床上使用如磺脲類、GLP-1 類似物、DPP-4 抑制劑等藥物長期刺激 β 細胞導致耐藥的 2 型糖尿病患者而言是一種新選擇。此外，按地域分層提示無論是否亞洲人群，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。但基于目前僅有兩篇是針對亞洲人群的研究，尚需更多研究來證實該結論。
本研究結果還表明：達格列凈組與對照組相比，能更有效降低體質量水平。各亞組分析提示無論采用何種聯合用藥、是否亞洲人群，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組。Yang 等[18]研究發現達格列凈能夠減少身體總脂肪量（雙能 X 線吸收測定法），以及減少皮下和內臟脂肪組織（磁共振成像法）。推測達格列凈導致的體重下降可能是因為減少了內臟及皮下脂肪組織的堆積。早期由于達格列凈引起輕度滲透性利尿導致體重減輕，隨后通過尿中的葡萄糖排泄而失去多余的能量，從而逐漸減輕體重和腰圍，這與脂肪量的減少是一致的。
肥胖，尤其是內臟、腹部的肥胖，與糖尿病[29]、胰島素抵抗[30]、代謝綜合征[31]和心血管風險增加有關[32, 33]。然而，許多糖尿病的治療會增加體重（磺酰脲類、胰島素和噻唑烷二酮類），只有少數藥物能夠減輕體重（GLP-1）[34]。在 Bolinder 等[16]的研究中，使用達格列凈后體重的變化類似于使用 GLP-1 類似物艾塞那肽（exenatide）和利拉魯肽（liraglutide）[35]。然而 GLP-1 類似物必須采用注射方式，并會引發胃腸道副作用，這限制了 GLP-1 類似物的耐受性和可接受性。故達格列凈與有可能增加體重的糖尿病藥物聯合應用可能具有減少體重增加，且不會繼發耐藥的益處。
低血糖是糖尿病患者在降糖治療過程中難以避免的不良反應，是糖尿病患者長期維持正常血糖水平的制約因素。嚴重低血糖發作會給患者帶來巨大危害。因此我們在選擇降糖藥時需關注其低血糖風險。又因 SGLT-2 抑制劑能明顯降低血壓，故本評價就聯合用藥的低血糖、低血壓風險進行了評估。Meta 分析結果表明：達格列凈組低血糖、低血壓發生率與對照組相比無統計學差異。在其他降糖藥治療不佳時，聯合使用達格列凈不會增加糖尿病患者低血糖、低血壓發生率。
達格列凈最常見的副作用為泌尿道及生殖系統感染，這可能與其減少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄的降糖機制有關。然而，一項關于糖尿病女性患者發生泌尿道感染危險因素的研究發現，尿糖水平并不影響泌尿道感染發生風險[36]。但本評價結果表明達格列凈組泌尿道感染發生率、生殖系統感染發生率均高于對照組。男性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染的風險高于對照組，而生殖系統感染發生率是無論男女，達格列凈組均分別高于對照組，且男性受試者發生該類不良反應的合并 RR 值更高。雖然本研究提示聯合應用達格列凈后會增加生殖系統感染及男性泌尿道感染的風險，但這些感染的程度為輕、中度，在沒有干預或常規臨床管理的情況下均得到了解決，未有受試者因此退出試驗，且泌尿道及生殖器感染在糖尿病患者中并不少見。因此我們可以借此結果了解泌尿道及生殖系統感染高危人群并積極采用標準治療方法對其進行適當管理。
本研究的局限性：① 本評價雖嚴格按照檢索策略進行檢索，收集公開發表的文獻，但由于各種條件限制，仍有可能缺失少量已發表的文獻、會議文獻及灰色文獻等，漏斗圖也提示可能存在發表性偏倚；② 考慮到計量的一致性，本文只選擇了使用 10 mg 劑量的達格列凈的研究進行分析，可能影響結論的外推性；③ 如前所述，納入研究的人群、用藥方案、療程等并不完全一致，可能導致臨床異質性，雖進行了亞組分析，仍不能明確異質性的來源；④ 納入研究均由藥物生產廠商贊助，潛在的經濟利益沖突可能對結果產生一定的影響。
綜上所述，當前證據顯示，達格列凈聯合常規降糖藥可有效降低 HbA1c 和體質量，且不增加低血糖、低血壓發生率及女性受試者發生泌尿道感染的風險，但生殖系統感染及男性泌尿道感染風險較高，且男性患者發生生殖系統感染風險高于女性患者。建議有生殖系統感染及男性泌尿道感染的高危患者，需謹慎選擇這一給藥方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究無任何利益沖突。
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是以長期血糖水平增高為特征的慢性代謝性疾病[1-4]，嚴重影響人類健康。目前臨床常用的降糖藥物，如噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1 類似物（glucagon-like peptide-1 analogs，GLP-1）、二肽激肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4）均是胰島素依賴型藥物[5]，在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）進展過程中，其療效隨胰島 β 細胞功能的下降而降低[6]。此外，磺脲類和噻唑烷二酮類藥物還可導致體重增加，進一步加重胰島素抵抗[7]。在歐洲[8]和美國[9]，大約三分之二的糖尿病患者經常規降糖藥物治療后血糖控制仍不達標，急需新一代降糖藥物來達到血糖控制目標。
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑的代表藥物達格列凈（Dapagliflozin，商品名：ForxigaTM）是一種抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進尿葡萄糖排泄從而降低血糖水平的藥物[10-12]。但目前仍缺乏對達格列凈聯合其他降糖藥物有效性和安全性的高質量證據。因此，本研究系統評價達格列凈聯合常規降糖藥治療糖尿病的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
糖尿病患者，年齡>18 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：達格列凈聯合常規降糖藥；對照組：安慰劑聯合常規降糖藥（常規降糖藥與試驗組藥物種類和劑量一致）。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質量；② 安全性指標：低血糖發生率、低血壓發生率、泌尿系統感染發生率、生殖系統感染發生率。
1.1.5 排除標準
① 單用達格列凈作為試驗組及僅服用安慰劑作為對照組；② 重復發表的文獻；③ 不能提取重要結局數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、WanFang Data、VIP、CNKI 和 CBM 數據庫，搜集有關達格列凈聯合常規降糖藥治療糖尿病有效性和安全性的 RCT，檢索時限為建庫至 2018 年 12 月。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：達格列凈、DM、達格列嗪、達格列凈無水物、SGLT2 抑制劑等。英文檢索詞包括：dapagliflozin、diabetes mellitus、forxiga、BMS 512148、BMS-512148、diabetes insipidus、glucose intolerance、gastroparesis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 999 篇。經逐層篩選，最終納入 16 個 RCT[13-28]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 有效性指標
2.4.1.1 HbA1c
共納入 16 個 RCT[13-28]比較了達格列凈組與對照組 HbAlc 前后差值，包括 5 350 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組 HbA1c 治療前后差值更大，說明達格列凈組可更有效降低患者 HbA1c 水平［MD=?0.55，95%CI（?0.63，?0.48），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
達格列凈組與對照組糖化血紅蛋白前后差值比較的 Meta 分析
按聯合用藥種類行亞組分析，結果顯示：無論是與二甲雙胍［MD=?0.50，95%CI（?0.61，?0.38），P<0.000 01］、胰島素［MD=?0.58，95%CI（?0.73，?0.43），P<0.000 01］、格列美脲［MD=?0.69，95%CI（?0.83，?0.55），P<0.000 01］、吡格列酮［MD=?0.61，95%CI（?0.77，?0.45），P<0.000 01］聯用，還是與西格列汀/西格列汀二甲雙胍聯用［MD=?0.49，95%CI（?0.63，?0.35），P<0.000 01］，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組（圖 2）。
2.4.1.2 體質量
共納入 16 個 RCT[13-28]比較了達格列凈組與對照組體質量前后差值，包括 5 388 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，達格列凈降低患者體質量優于對照組［MD=?2.17，95%CI（?2.46，?1.88），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
達格列凈組與對照組體質量前后差值比較的 Meta 分析
按聯合用藥種類行亞組分析，結果顯示：無論是與二甲雙胍［MD=?2.06，95%CI（?2.34，?1.77），P<0.000 01］、胰島素［MD=?2.55，95%CI（?3.31，?1.78），P<0.000 01］、格列美脲［MD=?1.57，95%CI（?2.07，?1.07），P<0.000 01］、吡格列酮［MD=?1.95，95%CI（?2.58，?1.33），P<0.000 01］聯用，還是與西格列汀或西格列汀二甲雙胍聯用［MD=?1.88，95%CI（?2.36，?1.40），P<0.000 01］，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組（圖 3）。
2.4.2 安全性指標
2.4.2.1 低血糖事件發生率
共有 14 個 RCT[13-20, 22-27]報道了治療過程中發生低血糖事件的情況，包括 4 231 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組低血糖事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（0.93，1.18），P=0.44］（表 3）。
表3
安全性指標的 Meta 分析結果
2.4.2.2 低血壓事件發生率
共有 9 個 RCT[13-16, 18, 19, 22, 24, 25]報道了治療過程中發生低血壓事件的情況，包括 3 004 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組低血壓事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.63，95%CI（0.73，3.65），P=0.23］（表 3）。
2.4.2.3 泌尿道感染發生率
14 個 RCT[13-16, 18-20, 22-28]報道了治療過程中發生泌尿道感染的情況，包括 4 605 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組的泌尿道感染發生率高于對照組［RR=1.29，95%CI（1.03，1.61），P=0.02］（表 3）。
2.4.2.4 生殖系統感染發生率
14 個 RCT[13-16, 18-20, 22-28]報道了治療過程中發生生殖系統感染的情況，包括 4 605 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：達格列凈組的生殖系統感染發生率高于對照組［RR=3.89，95%CI（2.86，5.29），P<0.000 01］（表 3）。
2.4.3 亞組分析
按療程長短、地域、性別等對各結局指標進行亞組分析，結果顯示：無論療程長短、是否亞洲人群，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。無論是否亞洲人群，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組。女性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染的風險與對照組相當，但生殖系統感染的風險明顯升高［RR=2.61，95%CI（1.68，4.06），P<0.000 01］；男性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染［RR=1.98，95%CI（1.08，3.61），P=0.03］和生殖系統感染［RR=9.05，95%CI（3.66，22.40），P<0.000 01］的風險均高于對照組（表 4）。
表4
不同結局指標的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
分別采用剔除偏倚風險較高的研究[17, 20, 26, 27]和僅報道中期結果研究[13, 15, 17, 21, 22, 24, 26]的方法進行敏感性分析，發現 Meta 分析結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較高。
2.6 發表偏倚
針對 HbA1c 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示各研究點左右不對稱（圖 4），結合 Egger’s 檢驗結果（t=?2.14，P=0.048），提示可能存在發表偏倚。
圖4
針對糖化血紅蛋白結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究納入 RCT 大部分為多中心的隨機、雙盲、對照試驗，且均為英文文獻，總體來講質量較高，結果有一定的可信度。但因納入人群、用藥方案等不相同，可能導致結果存在一定的臨床異質性。本文就聯合用藥的不同組合、療程長短、性別及地域分層進行了亞組分析，同時采用剔除偏倚風險較高研究等方法進行敏感性分析，結果未發生明顯變化，提示結果較穩健。
HbA1c 是評價長期血糖控制的指標，也是指導臨床調整治療方案的重要依據。本 Meta 分析結果表明：達格列凈組與對照組相比，能更有效降低 HbA1c 水平。我們按聯合用藥種類行亞組分析，提示達格列凈分別聯合二甲雙胍、胰島素、格列美脲、吡格列酮、西格列汀或西格列汀二甲雙胍，在降低 HbA1c 水平上均優于這五種藥單用。可見聯合使用達格列凈能夠促使血糖達標，這可能是因聯合用藥的各個藥物作用靶點不同，增大了協同作用所致。按療程長短的亞組分析結果提示，無論療程長短，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。這說明長期運用達格列凈可能不會繼發耐藥，因其降糖機制不依賴于胰島素分泌狀態而持續穩定地控制血糖，能避免胰腺 β 細胞因過度刺激分泌導致耐藥及胰島功能減退，可能具有潛在保護 β 細胞功能。故對臨床上使用如磺脲類、GLP-1 類似物、DPP-4 抑制劑等藥物長期刺激 β 細胞導致耐藥的 2 型糖尿病患者而言是一種新選擇。此外，按地域分層提示無論是否亞洲人群，達格列凈組在降低 HbA1c 水平上均優于對照組。但基于目前僅有兩篇是針對亞洲人群的研究，尚需更多研究來證實該結論。
本研究結果還表明：達格列凈組與對照組相比，能更有效降低體質量水平。各亞組分析提示無論采用何種聯合用藥、是否亞洲人群，達格列凈組在降低體質量水平上均優于對照組。Yang 等[18]研究發現達格列凈能夠減少身體總脂肪量（雙能 X 線吸收測定法），以及減少皮下和內臟脂肪組織（磁共振成像法）。推測達格列凈導致的體重下降可能是因為減少了內臟及皮下脂肪組織的堆積。早期由于達格列凈引起輕度滲透性利尿導致體重減輕，隨后通過尿中的葡萄糖排泄而失去多余的能量，從而逐漸減輕體重和腰圍，這與脂肪量的減少是一致的。
肥胖，尤其是內臟、腹部的肥胖，與糖尿病[29]、胰島素抵抗[30]、代謝綜合征[31]和心血管風險增加有關[32, 33]。然而，許多糖尿病的治療會增加體重（磺酰脲類、胰島素和噻唑烷二酮類），只有少數藥物能夠減輕體重（GLP-1）[34]。在 Bolinder 等[16]的研究中，使用達格列凈后體重的變化類似于使用 GLP-1 類似物艾塞那肽（exenatide）和利拉魯肽（liraglutide）[35]。然而 GLP-1 類似物必須采用注射方式，并會引發胃腸道副作用，這限制了 GLP-1 類似物的耐受性和可接受性。故達格列凈與有可能增加體重的糖尿病藥物聯合應用可能具有減少體重增加，且不會繼發耐藥的益處。
低血糖是糖尿病患者在降糖治療過程中難以避免的不良反應，是糖尿病患者長期維持正常血糖水平的制約因素。嚴重低血糖發作會給患者帶來巨大危害。因此我們在選擇降糖藥時需關注其低血糖風險。又因 SGLT-2 抑制劑能明顯降低血壓，故本評價就聯合用藥的低血糖、低血壓風險進行了評估。Meta 分析結果表明：達格列凈組低血糖、低血壓發生率與對照組相比無統計學差異。在其他降糖藥治療不佳時，聯合使用達格列凈不會增加糖尿病患者低血糖、低血壓發生率。
達格列凈最常見的副作用為泌尿道及生殖系統感染，這可能與其減少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄的降糖機制有關。然而，一項關于糖尿病女性患者發生泌尿道感染危險因素的研究發現，尿糖水平并不影響泌尿道感染發生風險[36]。但本評價結果表明達格列凈組泌尿道感染發生率、生殖系統感染發生率均高于對照組。男性受試者服用達格列凈后發生泌尿道感染的風險高于對照組，而生殖系統感染發生率是無論男女，達格列凈組均分別高于對照組，且男性受試者發生該類不良反應的合并 RR 值更高。雖然本研究提示聯合應用達格列凈后會增加生殖系統感染及男性泌尿道感染的風險，但這些感染的程度為輕、中度，在沒有干預或常規臨床管理的情況下均得到了解決，未有受試者因此退出試驗，且泌尿道及生殖器感染在糖尿病患者中并不少見。因此我們可以借此結果了解泌尿道及生殖系統感染高危人群并積極采用標準治療方法對其進行適當管理。
本研究的局限性：① 本評價雖嚴格按照檢索策略進行檢索，收集公開發表的文獻，但由于各種條件限制，仍有可能缺失少量已發表的文獻、會議文獻及灰色文獻等，漏斗圖也提示可能存在發表性偏倚；② 考慮到計量的一致性，本文只選擇了使用 10 mg 劑量的達格列凈的研究進行分析，可能影響結論的外推性；③ 如前所述，納入研究的人群、用藥方案、療程等并不完全一致，可能導致臨床異質性，雖進行了亞組分析，仍不能明確異質性的來源；④ 納入研究均由藥物生產廠商贊助，潛在的經濟利益沖突可能對結果產生一定的影響。
綜上所述，當前證據顯示，達格列凈聯合常規降糖藥可有效降低 HbA1c 和體質量，且不增加低血糖、低血壓發生率及女性受試者發生泌尿道感染的風險，但生殖系統感染及男性泌尿道感染風險較高，且男性患者發生生殖系統感染風險高于女性患者。建議有生殖系統感染及男性泌尿道感染的高危患者，需謹慎選擇這一給藥方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本研究無任何利益沖突。
