引用本文： 柳楊青, 汪艷芳, 郭麗君. 百令膠囊對橋本甲狀腺炎自身免疫性抗體影響的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 453-457. doi: 10.7507/1672-2531.201904064 復制
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是具有明確遺傳傾向的器官特異性自身免疫性疾病，病理表現為甲狀腺結構濾泡萎縮、結締組織增生，被大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，最終大多數患者出現甲狀腺功能減退[1-3]。據國外研究統計，HT 患病率為 1%～2%，男性發病率為 0.08%、女性為 0.35%。女性發病率是男性的 15～20 倍，高發年齡在 30～50 歲，男性患病年齡遲于女性[4-6]。
百令膠囊是由發酵冬蟲夏草菌粉（Cs-C-Q80 中華被毛孢經液體深層發酵所得菌絲體的干燥粉末）制成的膠囊，有補虛損、益精氣、保肺益腎、止咳化痰、收斂鎮靜功效，主要治療慢性氣管炎、支氣管哮喘、慢性腎病和免疫功能異常癥[7-9]。近年來，百令膠囊作為一種扶正固本的免疫調節藥物被廣泛應用于 HT 的治療，并有部分臨床試驗證實其能改善甲狀腺自身免疫性抗體水平，但已有研究結論不統一。因此，本研究系統評價百令膠囊對 HT 患者自身免疫性抗體的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為 HT 的患者，伴或不伴甲狀腺功能減退。其國籍、種族、年齡、病程不限。HT 的診斷標準[4]：① 彌漫性甲狀腺腫大，質地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大；② 血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）陽性；③ 甲狀腺細針穿刺符合橋本氏甲狀腺炎細胞學改變。
1.1.3 干預措施
試驗組用百令膠囊+對照組一致的干預措施，對照組為低碘飲食或常規甲狀腺素替代治療。
1.1.4 結局指標
TGAb、TPOAb 差值。
1.1.5 排除標準
① 不能獲取全文或重復發表的文獻；② 不能獲取所需數據且聯系作者無果；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關百令膠囊治療 HT 療效和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 1 月。中文檢索詞包括：百令膠囊、蟲草、橋本甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺抗體等；英文檢索詞包括：Bailing capsule、cordyceps sinensis、Hashimoto thyroiditis、chronic lymphocytic thyroiditis、chronic autoimmune thyroiditis、autoimmune thyroiditis、autoimmune thyroid disease、thyroid antibodies 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 140 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個 RCT[4-10]，包括 428 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 療效
5 個研究[10-14]比較了使用百令膠囊+優甲樂與優甲樂對 HT 患者的影響，2 個研究[15, 16]比較了使用百令膠囊+低碘飲食與低碘飲食對 HT 患者的影響。Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組均能明顯降低 TGAb 水平差值［百令膠囊+優甲樂 vs. 優甲樂：MD=?228.91，95%CI（?398.61，?59.20），P=0.008；百令膠囊+低碘飲食 vs. 低碘飲食：MD=?499.27，95%CI（?540.39，?458.15），P<0.000 01］及 TPOAb 水平差值［百令膠囊+優甲樂 vs. 優甲樂：MD=?158.19，95%CI（?222.44，?93.94），P<0.000 01；百令膠囊+低碘飲食 vs. 低碘飲食：MD=?407.37，95%CI（?448.60，?366.14），P<0.000 01］（表 3）。
表3
治療前后 TGAb、TPOAb 差值比較的 Meta 分析結果
2.3.2 發表偏倚檢驗
由于本系統評價納入的文獻研究數量較少，本研究未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
HT 又稱“自身免疫性甲狀腺炎”，是以甲狀腺自身相關抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。由于該病甲狀腺組織內可見大量淋巴細胞浸潤，也稱為“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”。發病機制與甲狀腺內 TH1 和 TH2 細胞失衡、TH1 活化有關[17-19]。HT 患者血中存在多種甲狀腺自身抗體，主要為 TGAb、TPOAb。高滴度的 TGAb、TPOAb 遷延不降，最終隨甲狀腺破壞而出現甲減[20]。因此，降低 TGAb、TPOAb 水平有利于控制疾病的發展、抑制甲減的產生[21]。對甲狀腺自身抗體水平進行監測，可及時了解此類患者病情的進展程度，并可輔助判斷疾病是否發生轉歸及預后情況，有助于相應診治方案的制定[22]。
目前，臨床上對于 HT 主要采取對癥治療，如給予低碘飲食干預、或使用左甲狀腺素鈉等藥物維持患者甲狀腺功能指標正常[23]，但上述治療的效果非常有限，盡管可能縮小患者的甲狀腺體積，但無法糾正其自身抗體水平。
百令膠囊是冬蟲夏草菌種經低溫發酵精制而成的中藥制劑，是人工發酵培養得到的菌絲，其主要成分為蟲草素、蟲草酸、超氧化物歧化酶、腺苷、多種氨基酸等，具有與天然蟲草相似的藥理作用[24, 25]。有研究提示，百令膠囊可改善患者細胞外、細胞內的氨基酸代謝，并改善細胞中線粒體的呼吸功能，從而加快其損傷細胞修復進程[26]。
本研究結果提示，百令膠囊聯合優甲樂或聯合低碘飲食治療后，試驗組 TGAb、TPOAb 的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義，提示 HT 患者體內自身免疫反應得到了有效和持續的控制，延緩了 HT 進展為甲減的過程，有利于改善患者預后。百令膠囊能夠調節 HT 患者的 TGAb、TPOAb 水平前后差值，在改善 HT 患者自身免疫性抗體方面具有積極作用，可作為免疫調節藥物長期應用。但納入研究間存在較大的異質性，分析原因可能為：① 藥物劑量、治療方案不同，存在配伍及療程差異，導致不同的治療效果；② 結局指標的檢測方法不同，存在測量偏倚。
本研究的局限性：① 由于百令膠囊為中成藥，國外應用較少，納入研究均來自中國，且樣本量較小，影響結果的準確性和外推性；② 結局指標 TGAb、TPOAb 水平變化在 HT 患者中差異較大，可能導致較大的異質性；③ 大部分研究均為百令膠囊與其他方法聯合治療，可能夸大了百令膠囊的療效，對試驗結果有一定的影響，且納入研究較少，本身就存在發表偏倚和選擇性偏倚的可能性。
綜上所述，當前證據表明，百令膠囊聯合其他治療可能會降低 HT 患者 TGAb、TPOAb 水平。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本文無任何利益沖突。
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是具有明確遺傳傾向的器官特異性自身免疫性疾病，病理表現為甲狀腺結構濾泡萎縮、結締組織增生，被大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，最終大多數患者出現甲狀腺功能減退[1-3]。據國外研究統計，HT 患病率為 1%～2%，男性發病率為 0.08%、女性為 0.35%。女性發病率是男性的 15～20 倍，高發年齡在 30～50 歲，男性患病年齡遲于女性[4-6]。
百令膠囊是由發酵冬蟲夏草菌粉（Cs-C-Q80 中華被毛孢經液體深層發酵所得菌絲體的干燥粉末）制成的膠囊，有補虛損、益精氣、保肺益腎、止咳化痰、收斂鎮靜功效，主要治療慢性氣管炎、支氣管哮喘、慢性腎病和免疫功能異常癥[7-9]。近年來，百令膠囊作為一種扶正固本的免疫調節藥物被廣泛應用于 HT 的治療，并有部分臨床試驗證實其能改善甲狀腺自身免疫性抗體水平，但已有研究結論不統一。因此，本研究系統評價百令膠囊對 HT 患者自身免疫性抗體的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷為 HT 的患者，伴或不伴甲狀腺功能減退。其國籍、種族、年齡、病程不限。HT 的診斷標準[4]：① 彌漫性甲狀腺腫大，質地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大；② 血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）陽性；③ 甲狀腺細針穿刺符合橋本氏甲狀腺炎細胞學改變。
1.1.3 干預措施
試驗組用百令膠囊+對照組一致的干預措施，對照組為低碘飲食或常規甲狀腺素替代治療。
1.1.4 結局指標
TGAb、TPOAb 差值。
1.1.5 排除標準
① 不能獲取全文或重復發表的文獻；② 不能獲取所需數據且聯系作者無果；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關百令膠囊治療 HT 療效和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 1 月。中文檢索詞包括：百令膠囊、蟲草、橋本甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺抗體等；英文檢索詞包括：Bailing capsule、cordyceps sinensis、Hashimoto thyroiditis、chronic lymphocytic thyroiditis、chronic autoimmune thyroiditis、autoimmune thyroiditis、autoimmune thyroid disease、thyroid antibodies 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 140 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個 RCT[4-10]，包括 428 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 療效
5 個研究[10-14]比較了使用百令膠囊+優甲樂與優甲樂對 HT 患者的影響，2 個研究[15, 16]比較了使用百令膠囊+低碘飲食與低碘飲食對 HT 患者的影響。Meta 分析結果顯示：與對照組相比，試驗組均能明顯降低 TGAb 水平差值［百令膠囊+優甲樂 vs. 優甲樂：MD=?228.91，95%CI（?398.61，?59.20），P=0.008；百令膠囊+低碘飲食 vs. 低碘飲食：MD=?499.27，95%CI（?540.39，?458.15），P<0.000 01］及 TPOAb 水平差值［百令膠囊+優甲樂 vs. 優甲樂：MD=?158.19，95%CI（?222.44，?93.94），P<0.000 01；百令膠囊+低碘飲食 vs. 低碘飲食：MD=?407.37，95%CI（?448.60，?366.14），P<0.000 01］（表 3）。
表3
治療前后 TGAb、TPOAb 差值比較的 Meta 分析結果
2.3.2 發表偏倚檢驗
由于本系統評價納入的文獻研究數量較少，本研究未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
HT 又稱“自身免疫性甲狀腺炎”，是以甲狀腺自身相關抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。由于該病甲狀腺組織內可見大量淋巴細胞浸潤，也稱為“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”。發病機制與甲狀腺內 TH1 和 TH2 細胞失衡、TH1 活化有關[17-19]。HT 患者血中存在多種甲狀腺自身抗體，主要為 TGAb、TPOAb。高滴度的 TGAb、TPOAb 遷延不降，最終隨甲狀腺破壞而出現甲減[20]。因此，降低 TGAb、TPOAb 水平有利于控制疾病的發展、抑制甲減的產生[21]。對甲狀腺自身抗體水平進行監測，可及時了解此類患者病情的進展程度，并可輔助判斷疾病是否發生轉歸及預后情況，有助于相應診治方案的制定[22]。
目前，臨床上對于 HT 主要采取對癥治療，如給予低碘飲食干預、或使用左甲狀腺素鈉等藥物維持患者甲狀腺功能指標正常[23]，但上述治療的效果非常有限，盡管可能縮小患者的甲狀腺體積，但無法糾正其自身抗體水平。
百令膠囊是冬蟲夏草菌種經低溫發酵精制而成的中藥制劑，是人工發酵培養得到的菌絲，其主要成分為蟲草素、蟲草酸、超氧化物歧化酶、腺苷、多種氨基酸等，具有與天然蟲草相似的藥理作用[24, 25]。有研究提示，百令膠囊可改善患者細胞外、細胞內的氨基酸代謝，并改善細胞中線粒體的呼吸功能，從而加快其損傷細胞修復進程[26]。
本研究結果提示，百令膠囊聯合優甲樂或聯合低碘飲食治療后，試驗組 TGAb、TPOAb 的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義，提示 HT 患者體內自身免疫反應得到了有效和持續的控制，延緩了 HT 進展為甲減的過程，有利于改善患者預后。百令膠囊能夠調節 HT 患者的 TGAb、TPOAb 水平前后差值，在改善 HT 患者自身免疫性抗體方面具有積極作用，可作為免疫調節藥物長期應用。但納入研究間存在較大的異質性，分析原因可能為：① 藥物劑量、治療方案不同，存在配伍及療程差異，導致不同的治療效果；② 結局指標的檢測方法不同，存在測量偏倚。
本研究的局限性：① 由于百令膠囊為中成藥，國外應用較少，納入研究均來自中國，且樣本量較小，影響結果的準確性和外推性；② 結局指標 TGAb、TPOAb 水平變化在 HT 患者中差異較大，可能導致較大的異質性；③ 大部分研究均為百令膠囊與其他方法聯合治療，可能夸大了百令膠囊的療效，對試驗結果有一定的影響，且納入研究較少，本身就存在發表偏倚和選擇性偏倚的可能性。
綜上所述，當前證據表明，百令膠囊聯合其他治療可能會降低 HT 患者 TGAb、TPOAb 水平。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明：本文無任何利益沖突。
