引用本文： 曹天雨, 滕羽鷗, 姚璇, 時晶, 倪敬年, 田金洲. 丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 444-452. doi: 10.7507/1672-2531.201907060 復制
血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是一種由于多種腦血管病變所引起的腦功能損害，主要表現為記憶能力、計算能力、視空間能力、語言思維能力等的下降[1]，是繼阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）之后的第 2 位最常見的癡呆原因，患病率為 1.26%～2.4%，占所有癡呆病因的 12%～20%[2]。VaD 總體分為兩類，一類是急性或亞急性起病，通常有明確的卒中病史，卒中后 1 年內大約 7% 患者會發生癡呆[3]；另一類是漸進隱襲起病，通常經歷輕度認知損害階段逐漸發展為癡呆，多數沒有明顯卒中病史，而是由腦小血管病變導致皮質下缺血性血管性癡呆[4]。自由基是缺血性腦損傷的主要致病因子，在 VaD 的發病中起重要作用[5, 6]。超氧化物歧化酶活性是反應機體清除自由基能力的指標之一。丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide，NBP，商品名：恩必普）是治療缺血性腦卒中的常用藥，能夠使患者血清中超氧化物歧化酶活性明顯提高，防止脂質過氧化[7]；減少線粒體電子傳遞鏈細胞色素 C 的釋放，防止神經細胞凋亡[8]；抑制腦缺血后繼發的炎癥反應和組織損傷，保護海馬 CA1 區神經元[9]，對缺血性神經元損傷有保護作用。同時，丁苯酞對血管性癡呆患者具有保護作用，可以顯著改善腦缺血所導致的認知能力損害[10]。本研究采用系統評價的方法，旨在對丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆的臨床療效及安全性進行評價，為其臨床合理應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
明確診斷為血管性癡呆患者，年齡、性別、病程或病期不限。診斷標準：符合以下診斷標準之一即可：① 美國國際神經系統疾病研究所-加拿大卒中網絡（NINDS-CSN）標準；② 血管性癡呆及相關協會（NINCDS-ADRDA）標準；③ 美國精神病學會（DSM-IV）標準；④ 世界衛生組織（ICD-10）標準；⑤ 中華醫學會神經病學分會診斷標準；⑥ 《血管性癡呆診斷標準草案》診斷標準。
1.1.3 干預措施
陰性對照為不含改善認知藥物的常規治療；陽性對照為常規治療聯合 2017 年《中國癡呆診療指南》[11]中 VaD 治療的推薦用藥，包括鹽酸多奈哌齊片（donepezil hydrochloride tablets）、鹽酸美金剛片（memantine hydrochloride tablets）、銀杏葉提取物片（EGb761 tablets）。治療組為在對照組干預措施上聯合使用丁苯酞軟膠囊，劑量不限。兩組均采用連續治療，療程不少于 8 周。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 認知功能變化情況：通過簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評測（Montreal cognitive assessment，MoCA）評價；② 日常生活能力變化情況：通過日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評價。次要結局指標：① 癡呆程度：通過臨床癡呆程度量表（clinical dementia rating，CDR）評價；② 臨床總有效率（以認知功能改善或 MMSE 量表分數增加為有效，其余為無效）；③ 安全性指標：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 丁苯酞劑型為注射液；② VaD 診斷標準不明確；③ 對重復發表的研究只采用最全最新的數據；④ 原文結局指標不包含上述結局指標，或主要結局指標測量工具為非通用版本。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫，搜集中英文公開發表的關于丁苯酞軟膠囊聯合常規藥物治療血管性癡呆的隨機對照試驗，檢索時限均從 2002 年 9 月至 2018 年 7 月。中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、血管性癡呆；英文檢索詞包括：butylphthalide、vascular dementia 等。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征。③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件和 R 軟件進行統計分析，其中偏倚風險及合并效應量使用 RevMan 5.3 進行分析，使用 R studio 繪制漏斗圖分析潛在的發表偏倚。其中計量資料：治療組與對照組的 MMSE、MoCA、ADL、CDR 分數使用均數±標準差表示，治療組與對照組得分的差值用均差（mean difference，MD）及其 95% 可信區間表示；計數資料：有效率采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間為效應指標，不良反應例數之間的差異用兩組發生不良反應比率的差值（ratio difference，RD）及其 95% 可信區間表示。首先進行異質性檢驗，研究之間的異質性采用 I2 表示，當 I2≤50% 且 P≥0.10 時，可認為多個同類研究異質性較低，采用固定效應模型，當 I2>50% 或 P<0.10 時，可認為多個同類研究具有異質性，需進一步分析異質性來源，如敏感性分析及亞組分析來減少組內異質性；如無臨床異質性，可采用隨機效應模型進行合并。當納入研究數目高于 10 個時，繪制漏斗圖以評估發表偏倚，并采用剪補法試圖得到剪補后的預期效應量。
1.6 證據質量評價
采用 GRADEpro 3.2 軟件進行證據質量評價。隨機對照試驗的初始證據質量為高，但需考慮 5 條降級因素和 3 條升級因素，根據相應條件對證據進行升級和降級，降級因素為：① 偏倚風險；② 無法解釋的異質性或者結果不一致；③ 不能確定研究的真實性和直接性；④ 不嚴密精確的數據，如樣本量過小，或可信區間同時包含重要獲益和重要弊端；⑤ 發表偏倚風險。升級因素為：① 效應量足夠大（RR>2）；② 量效梯度證據；③ 有混雜因素降低了效應量。最終證據質量分為高、中、低、極低。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 979 篇，經逐層篩選后，最終納入 15 個 RCT[12-26]，共 1 149 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，包括治療組 578 例，對照組 571 例。共納入了 9 個陰性對照試驗，6 個陽性對照試驗。9 個研究報道了治療有效率，關于認知終點，有 15 個研究報道了 MMSE 評分，無研究報道 MoCA 評分；有 6 個研究報道 CDR 評分評估臨床癡呆程度，采用 ADL 評價患者日常生活能力的有 14 個研究，但各研究使用量表版本不一，且均未明確標明具體使用 ADL 量表版本，導致無法合并數據分析。納入研究的治療周期為 8 周、12 周（3 個月）和 6 個月。記載不良反應的有 10 項研究。偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 對 VaD 認知功能的療效評價
共 15 個研究[12-26]報道 MMSE 評分，包括 1 129 例患者。異質性檢驗結果顯示組間具有高度異質性（I2=84%，P<0.001）。敏感性分析結果發現，剔除任何一項研究未能減少研究間異質性，采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示，治療組 MMSE 評分高于對照組［MD=3.52，95%CI（2.59，4.46），P<0.001］。根據治療組和對照組的干預措施進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：丁苯酞軟膠囊組 MMSE 評分高于常規治療組［MD=3.97，95%CI（2.66，5.29），P<0.001］；丁苯酞軟膠囊聯合鹽酸多奈哌齊組與鹽酸多奈哌齊組相比 MMSE 評分更高［MD=2.72，95%CI（1.71，3.73），P<0.001］；其余兩組均只有一項研究（美金剛組 MD=1.20；金納多組 MD=3.54）（圖 2）。
圖2
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 MMSE 改善作用比較的 Meta 分析
對 MMSE 評分的研究進行發表偏倚風險分析，軸線左側的研究為 11 項，右側 4 項研究，提示可能有效應量較高的文獻未被發表（圖 3）。使用剪補法進行漏斗圖重新繪制，算法剔除不對稱的研究，重新計算效應量，并通過新的效應量補足可能未被納入的研究，以評估發表偏倚風險。剪補法后的漏斗圖增加了 6 項研究，軸線右移［MD=4.55，95%CI（3.55，5.56），P<0.001］，提示可能有效應量較大的研究未被發表（圖 4）。
圖3
納入 MMSE 評分研究的漏斗圖
圖4
納入 MMSE 評分的剪補后漏斗圖
2.3.2 對 VaD 臨床癡呆程度的療效評價
共 5 個研究[15, 17, 20, 22, 26]報道 CDR 評分，包括 377 例患者。異質性檢驗結果顯示 I2=52%，剔除偏倚風險較大的一項研究[24]后，提示輕度異質性（I2=30%，P<0.01）。采用固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，治療組的 CDR 評分低于對照組［MD=?0.72，95%CI（?0.80，?0.65），P<0.001］（圖 5）。
圖5
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 CDR 評分改善作用比較的 Meta 分析
2.3.3 治療有效率
共 9 個研究[12, 13, 15, 16, 18, 21, 22, 24, 26]報道有效率，包括 726 例受試者。其中 2 個研究以認知功能改善作為有效標準，6 個研究以 MMSE 評分改善為有效標準，另有 1 個研究以 MMSE 評分改善 18% 以上為有效。采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，治療組有效率高于對照組［RR=1.31，95%CI（1.20，1.43），P<0.01］（圖 6）。根據治療有效率的評價標準進行亞組分析，結果顯示：以認知功能改善為有效標準的亞組，治療組與對照組之間差異無統計學意義［MD=1.29，95%CI（0.99，1.67），P=0.06］；以 MMSE 評分改善作為有效標準的亞組，治療組有效率高于對照組［MD=1.37，95%CI（1.23，1.53），P<0.001］；以 MMSE 評分改善 18% 以上作為有效標準的亞組，治療組有效率高于對照組［MD=1.20，95%CI（1.03，1.40），P=0.02］。
圖6
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 VaD 有效率比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應
共 10 個研究[12-16, 18-21, 23]報道不良反應，5 個研究顯示試驗組與對照組均無不良反應，另 5 個研究報道常見不良反應為轉氨酶升高、消化道不適、惡心、頭暈、頭痛、食欲減退、輕度腹瀉、失眠。采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，治療組和對照組不良反應例數差異無統計學意義［RD=0.00，95%CI（?0.04，0.04），P=0.92］（圖 7）。
圖7
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 VaD 安全性比較的 Meta 分析
2.4 證據質量評價
使用 GRADEpro 3.2 對納入研究的證據質量進行評價，結果見表 3。納入研究均為隨機對照試驗，存在 3 個降低證據質量的因素：① 研究隨機隱藏方法存在問題，全部研究未能使用盲法；② 不同研究治療組 vs. 陰性對照的 MMSE 評分存在無法解釋的異質性；③ 樣本量不足。結果表明，在使用有效率和不良反應 2 項指標中證據質量為中等，丁苯酞軟膠囊對 MMSE 和 CDR 評分的作用證據質量為低。
表3
GRADE 系統證據質量評價結果
3 討論
VaD 是一種由于腦血管疾病引發的腦功能障礙，目前認為導致 VaD 的因素有腦血流量減少導致慢性腦低灌注[27]，而氧化應激是解釋 VaD 病理機制的主要理論之一[28]。丁苯酞是國家 I 類新藥，實驗研究表明，丁苯酞具有抗腦缺血、改善微循環的作用，使用丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆，在機制上具有合理性[24]。同時，丁苯酞多個臨床研究初步證明了丁苯酞對 VaD 具有治療效果，但都是單中心小樣本量的研究，證據強度不高。故本研究對相關研究進行系統評價，為臨床使用丁苯酞治療 VaD 提供證據。
本研究分析結果顯示，丁苯酞軟膠囊單獨使用治療 VaD，具有改善認知功能、臨床癡呆程度、提高治療有效率的作用，其聯合鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛片、銀杏葉提取物片使用也可以起協同增效的作用。丁苯酞軟膠囊相對于對照組可以增加患者平均 MMSE 評分 3.52 分，減少患者平均 CDR 評分 0.72 分，平均有效率之比為 1.31，即相對對照組可增加 31% 的治療有效率。在安全性上，兩組不良反應差異無統計學意義。但丁苯酞軟膠囊聯合鹽酸美金剛治療組，由于納入研究只有 1 項，樣本量較小，對 MMSE 評分的改善未見顯著性差異。對于丁苯酞軟膠囊對 MMSE 評分改善效果的評價，漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚的可能，對漏斗圖使用剪補法，剪補后發現缺失效應量較高的結果，導致效應量左移，其實際效應量應較本研究的結論更大。
使用 GRADE 方法對研究進行證據質量評價，丁苯酞軟膠囊在使用有效率和不良反應兩項指標中證據質量為中等，MMSE 和 CDR 評分證據質量為低。可見本研究對丁苯酞軟膠囊的治療有效性和安全性的結論是具有中等可信度的，但丁苯酞軟膠囊對于 MMSE 和 CDR 評分的作用，證據質量為低，需要更進一步的研究，以求更可靠的證據結論。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于納入的研究方法學質量較低，有未能解釋的異質性，未得到高強度的證據，應結合臨床謹慎解釋評價結果；② 各項研究的樣本量均較小，影響了研究的外部真實性；③ 納入的大部分研究對于方法學交代不清楚，存在一定偏倚風險。④ 未對灰色文獻進行檢索，存在發表偏倚的可能。
本項研究證明了丁苯酞軟膠囊在 VaD 治療中具有改善認知功能、減少臨床癡呆程度、增加治療有效率的作用，同時不良反應的差異不具有顯著性。但是對于不同年齡、性別、種族、不同疾病嚴重程度和合并癥的效果目前還不清楚，包括對于丁苯酞軟膠囊的使用劑量、頻次和療程與效果的關系仍不清楚，丁苯酞軟膠囊聯合美金剛治療效果尚未得到顯著性結論，也缺乏對于日常生活能力結局指標的評估，此可作為未來研究的方向。
血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是一種由于多種腦血管病變所引起的腦功能損害，主要表現為記憶能力、計算能力、視空間能力、語言思維能力等的下降[1]，是繼阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）之后的第 2 位最常見的癡呆原因，患病率為 1.26%～2.4%，占所有癡呆病因的 12%～20%[2]。VaD 總體分為兩類，一類是急性或亞急性起病，通常有明確的卒中病史，卒中后 1 年內大約 7% 患者會發生癡呆[3]；另一類是漸進隱襲起病，通常經歷輕度認知損害階段逐漸發展為癡呆，多數沒有明顯卒中病史，而是由腦小血管病變導致皮質下缺血性血管性癡呆[4]。自由基是缺血性腦損傷的主要致病因子，在 VaD 的發病中起重要作用[5, 6]。超氧化物歧化酶活性是反應機體清除自由基能力的指標之一。丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide，NBP，商品名：恩必普）是治療缺血性腦卒中的常用藥，能夠使患者血清中超氧化物歧化酶活性明顯提高，防止脂質過氧化[7]；減少線粒體電子傳遞鏈細胞色素 C 的釋放，防止神經細胞凋亡[8]；抑制腦缺血后繼發的炎癥反應和組織損傷，保護海馬 CA1 區神經元[9]，對缺血性神經元損傷有保護作用。同時，丁苯酞對血管性癡呆患者具有保護作用，可以顯著改善腦缺血所導致的認知能力損害[10]。本研究采用系統評價的方法，旨在對丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆的臨床療效及安全性進行評價，為其臨床合理應用提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
明確診斷為血管性癡呆患者，年齡、性別、病程或病期不限。診斷標準：符合以下診斷標準之一即可：① 美國國際神經系統疾病研究所-加拿大卒中網絡（NINDS-CSN）標準；② 血管性癡呆及相關協會（NINCDS-ADRDA）標準；③ 美國精神病學會（DSM-IV）標準；④ 世界衛生組織（ICD-10）標準；⑤ 中華醫學會神經病學分會診斷標準；⑥ 《血管性癡呆診斷標準草案》診斷標準。
1.1.3 干預措施
陰性對照為不含改善認知藥物的常規治療；陽性對照為常規治療聯合 2017 年《中國癡呆診療指南》[11]中 VaD 治療的推薦用藥，包括鹽酸多奈哌齊片（donepezil hydrochloride tablets）、鹽酸美金剛片（memantine hydrochloride tablets）、銀杏葉提取物片（EGb761 tablets）。治療組為在對照組干預措施上聯合使用丁苯酞軟膠囊，劑量不限。兩組均采用連續治療，療程不少于 8 周。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 認知功能變化情況：通過簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評測（Montreal cognitive assessment，MoCA）評價；② 日常生活能力變化情況：通過日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評價。次要結局指標：① 癡呆程度：通過臨床癡呆程度量表（clinical dementia rating，CDR）評價；② 臨床總有效率（以認知功能改善或 MMSE 量表分數增加為有效，其余為無效）；③ 安全性指標：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 丁苯酞劑型為注射液；② VaD 診斷標準不明確；③ 對重復發表的研究只采用最全最新的數據；④ 原文結局指標不包含上述結局指標，或主要結局指標測量工具為非通用版本。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫，搜集中英文公開發表的關于丁苯酞軟膠囊聯合常規藥物治療血管性癡呆的隨機對照試驗，檢索時限均從 2002 年 9 月至 2018 年 7 月。中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、血管性癡呆；英文檢索詞包括：butylphthalide、vascular dementia 等。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征。③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件和 R 軟件進行統計分析，其中偏倚風險及合并效應量使用 RevMan 5.3 進行分析，使用 R studio 繪制漏斗圖分析潛在的發表偏倚。其中計量資料：治療組與對照組的 MMSE、MoCA、ADL、CDR 分數使用均數±標準差表示，治療組與對照組得分的差值用均差（mean difference，MD）及其 95% 可信區間表示；計數資料：有效率采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間為效應指標，不良反應例數之間的差異用兩組發生不良反應比率的差值（ratio difference，RD）及其 95% 可信區間表示。首先進行異質性檢驗，研究之間的異質性采用 I2 表示，當 I2≤50% 且 P≥0.10 時，可認為多個同類研究異質性較低，采用固定效應模型，當 I2>50% 或 P<0.10 時，可認為多個同類研究具有異質性，需進一步分析異質性來源，如敏感性分析及亞組分析來減少組內異質性；如無臨床異質性，可采用隨機效應模型進行合并。當納入研究數目高于 10 個時，繪制漏斗圖以評估發表偏倚，并采用剪補法試圖得到剪補后的預期效應量。
1.6 證據質量評價
采用 GRADEpro 3.2 軟件進行證據質量評價。隨機對照試驗的初始證據質量為高，但需考慮 5 條降級因素和 3 條升級因素，根據相應條件對證據進行升級和降級，降級因素為：① 偏倚風險；② 無法解釋的異質性或者結果不一致；③ 不能確定研究的真實性和直接性；④ 不嚴密精確的數據，如樣本量過小，或可信區間同時包含重要獲益和重要弊端；⑤ 發表偏倚風險。升級因素為：① 效應量足夠大（RR>2）；② 量效梯度證據；③ 有混雜因素降低了效應量。最終證據質量分為高、中、低、極低。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 979 篇，經逐層篩選后，最終納入 15 個 RCT[12-26]，共 1 149 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，包括治療組 578 例，對照組 571 例。共納入了 9 個陰性對照試驗，6 個陽性對照試驗。9 個研究報道了治療有效率，關于認知終點，有 15 個研究報道了 MMSE 評分，無研究報道 MoCA 評分；有 6 個研究報道 CDR 評分評估臨床癡呆程度，采用 ADL 評價患者日常生活能力的有 14 個研究，但各研究使用量表版本不一，且均未明確標明具體使用 ADL 量表版本，導致無法合并數據分析。納入研究的治療周期為 8 周、12 周（3 個月）和 6 個月。記載不良反應的有 10 項研究。偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 對 VaD 認知功能的療效評價
共 15 個研究[12-26]報道 MMSE 評分，包括 1 129 例患者。異質性檢驗結果顯示組間具有高度異質性（I2=84%，P<0.001）。敏感性分析結果發現，剔除任何一項研究未能減少研究間異質性，采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示，治療組 MMSE 評分高于對照組［MD=3.52，95%CI（2.59，4.46），P<0.001］。根據治療組和對照組的干預措施進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：丁苯酞軟膠囊組 MMSE 評分高于常規治療組［MD=3.97，95%CI（2.66，5.29），P<0.001］；丁苯酞軟膠囊聯合鹽酸多奈哌齊組與鹽酸多奈哌齊組相比 MMSE 評分更高［MD=2.72，95%CI（1.71，3.73），P<0.001］；其余兩組均只有一項研究（美金剛組 MD=1.20；金納多組 MD=3.54）（圖 2）。
圖2
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 MMSE 改善作用比較的 Meta 分析
對 MMSE 評分的研究進行發表偏倚風險分析，軸線左側的研究為 11 項，右側 4 項研究，提示可能有效應量較高的文獻未被發表（圖 3）。使用剪補法進行漏斗圖重新繪制，算法剔除不對稱的研究，重新計算效應量，并通過新的效應量補足可能未被納入的研究，以評估發表偏倚風險。剪補法后的漏斗圖增加了 6 項研究，軸線右移［MD=4.55，95%CI（3.55，5.56），P<0.001］，提示可能有效應量較大的研究未被發表（圖 4）。
圖3
納入 MMSE 評分研究的漏斗圖
圖4
納入 MMSE 評分的剪補后漏斗圖
2.3.2 對 VaD 臨床癡呆程度的療效評價
共 5 個研究[15, 17, 20, 22, 26]報道 CDR 評分，包括 377 例患者。異質性檢驗結果顯示 I2=52%，剔除偏倚風險較大的一項研究[24]后，提示輕度異質性（I2=30%，P<0.01）。采用固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，治療組的 CDR 評分低于對照組［MD=?0.72，95%CI（?0.80，?0.65），P<0.001］（圖 5）。
圖5
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對 CDR 評分改善作用比較的 Meta 分析
2.3.3 治療有效率
共 9 個研究[12, 13, 15, 16, 18, 21, 22, 24, 26]報道有效率，包括 726 例受試者。其中 2 個研究以認知功能改善作為有效標準，6 個研究以 MMSE 評分改善為有效標準，另有 1 個研究以 MMSE 評分改善 18% 以上為有效。采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，治療組有效率高于對照組［RR=1.31，95%CI（1.20，1.43），P<0.01］（圖 6）。根據治療有效率的評價標準進行亞組分析，結果顯示：以認知功能改善為有效標準的亞組，治療組與對照組之間差異無統計學意義［MD=1.29，95%CI（0.99，1.67），P=0.06］；以 MMSE 評分改善作為有效標準的亞組，治療組有效率高于對照組［MD=1.37，95%CI（1.23，1.53），P<0.001］；以 MMSE 評分改善 18% 以上作為有效標準的亞組，治療組有效率高于對照組［MD=1.20，95%CI（1.03，1.40），P=0.02］。
圖6
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 VaD 有效率比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應
共 10 個研究[12-16, 18-21, 23]報道不良反應，5 個研究顯示試驗組與對照組均無不良反應，另 5 個研究報道常見不良反應為轉氨酶升高、消化道不適、惡心、頭暈、頭痛、食欲減退、輕度腹瀉、失眠。采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，治療組和對照組不良反應例數差異無統計學意義［RD=0.00，95%CI（?0.04，0.04），P=0.92］（圖 7）。
圖7
常規治療聯合丁苯酞軟膠囊和常規治療對治療 VaD 安全性比較的 Meta 分析
2.4 證據質量評價
使用 GRADEpro 3.2 對納入研究的證據質量進行評價，結果見表 3。納入研究均為隨機對照試驗，存在 3 個降低證據質量的因素：① 研究隨機隱藏方法存在問題，全部研究未能使用盲法；② 不同研究治療組 vs. 陰性對照的 MMSE 評分存在無法解釋的異質性；③ 樣本量不足。結果表明，在使用有效率和不良反應 2 項指標中證據質量為中等，丁苯酞軟膠囊對 MMSE 和 CDR 評分的作用證據質量為低。
表3
GRADE 系統證據質量評價結果
3 討論
VaD 是一種由于腦血管疾病引發的腦功能障礙，目前認為導致 VaD 的因素有腦血流量減少導致慢性腦低灌注[27]，而氧化應激是解釋 VaD 病理機制的主要理論之一[28]。丁苯酞是國家 I 類新藥，實驗研究表明，丁苯酞具有抗腦缺血、改善微循環的作用，使用丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆，在機制上具有合理性[24]。同時，丁苯酞多個臨床研究初步證明了丁苯酞對 VaD 具有治療效果，但都是單中心小樣本量的研究，證據強度不高。故本研究對相關研究進行系統評價，為臨床使用丁苯酞治療 VaD 提供證據。
本研究分析結果顯示，丁苯酞軟膠囊單獨使用治療 VaD，具有改善認知功能、臨床癡呆程度、提高治療有效率的作用，其聯合鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛片、銀杏葉提取物片使用也可以起協同增效的作用。丁苯酞軟膠囊相對于對照組可以增加患者平均 MMSE 評分 3.52 分，減少患者平均 CDR 評分 0.72 分，平均有效率之比為 1.31，即相對對照組可增加 31% 的治療有效率。在安全性上，兩組不良反應差異無統計學意義。但丁苯酞軟膠囊聯合鹽酸美金剛治療組，由于納入研究只有 1 項，樣本量較小，對 MMSE 評分的改善未見顯著性差異。對于丁苯酞軟膠囊對 MMSE 評分改善效果的評價，漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚的可能，對漏斗圖使用剪補法，剪補后發現缺失效應量較高的結果，導致效應量左移，其實際效應量應較本研究的結論更大。
使用 GRADE 方法對研究進行證據質量評價，丁苯酞軟膠囊在使用有效率和不良反應兩項指標中證據質量為中等，MMSE 和 CDR 評分證據質量為低。可見本研究對丁苯酞軟膠囊的治療有效性和安全性的結論是具有中等可信度的，但丁苯酞軟膠囊對于 MMSE 和 CDR 評分的作用，證據質量為低，需要更進一步的研究，以求更可靠的證據結論。
本系統評價存在一定的局限性：① 由于納入的研究方法學質量較低，有未能解釋的異質性，未得到高強度的證據，應結合臨床謹慎解釋評價結果；② 各項研究的樣本量均較小，影響了研究的外部真實性；③ 納入的大部分研究對于方法學交代不清楚，存在一定偏倚風險。④ 未對灰色文獻進行檢索，存在發表偏倚的可能。
本項研究證明了丁苯酞軟膠囊在 VaD 治療中具有改善認知功能、減少臨床癡呆程度、增加治療有效率的作用，同時不良反應的差異不具有顯著性。但是對于不同年齡、性別、種族、不同疾病嚴重程度和合并癥的效果目前還不清楚，包括對于丁苯酞軟膠囊的使用劑量、頻次和療程與效果的關系仍不清楚，丁苯酞軟膠囊聯合美金剛治療效果尚未得到顯著性結論，也缺乏對于日常生活能力結局指標的評估，此可作為未來研究的方向。
