引用本文： 蔣倩, 李幼平, 喻佳潔, 胡志強, 劉輝. 全球藥物價值評價工具的循證評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(7): 856-862. doi: 10.7507/1672-2531.201903126 復制
疾病負擔增長催生并加速了新藥研發上市，高昂的藥品費用所致“經濟毒性”（financial toxicity）不僅重創個人經濟，也通過損失生產力嚴重制約各國經濟發展[1, 2]，因此應重新審視藥品是否創造了與其價格相符的價值。從哲學意義看，價值是表示客體屬性、功能與主體需要間的一種效用、效益或效應關系，具有普遍性和概括性。價值是醫療服務追求的目標，包括質量價值、數量價值、品種價值及效率價值等，其最終結果體現為患者滿意度、獲得感與“值得支付”之間的平衡。藥物價值可視為對醫療成本、獲益、風險、生存質量改善等多因素的凝練與概括[3]，須具備：① 行業認可的用于評價價值的能力、標準和工具；② 可靠的價值計算方法；③ 簡潔直觀的價值展示結果等。近年，歐美國家開始倡導基于價值的決策、實踐與管理，但我國迄今尚未發布藥物價值評價工具、標準或規范。本文旨在循證評價全球所有藥物價值評價工具的基本特征、主要內容及關鍵要素和技術等，并重點關注抗腫瘤藥物的價值評價，以期為創建我國首個抗腫瘤藥物價值評價工具提供借鑒與參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 全球藥物價值評價工具、標準或方法；② 藥物價值評價工具、標準或方法研究全文，不限適用疾病類型與藥物類別，語種限制為中文與英文；③ 如遇同一機構發布相同主題、多個版本的價值評價工具，僅保留最新版本。
1.1.2 排除標準
① 對某特定腫瘤類型和/或某類（種）藥物的價值評價研究；② 關于藥物價值評價工具的綜述、系統評價、個案報道、摘要或會議摘要、述評、廣告、新聞和其他文體；③ 涉及藥物評價的其他研究，如衛生技術評估（health technology assessment，HTA）；④ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，同步檢索 19 個相關機構與學會網站，搜集關于全球藥物價值評價工具、標準或方法研究，檢索時限為各數據庫建庫至 2018 年 12 月 31 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：value、clinical benefit、cost-effectiveness、framework、scale、approach；中文檢索詞包括：價值、框架、工具、方法、標準、量表。19 個相關機構與學會網站檢索資源包括：① 英國、瑞典、加拿大、日本和中國等不同國家的 15 個衛生技術評估網站；② 4 個學會網站，即美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）與國際藥物經濟學與產出研究會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員（胡志強、劉輝）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 基本特征：發布機構、年份、國家、適用的疾病類型與藥物類別、結果展示形式等；② 藥物價值評價工具關鍵要素和技術：價值評價維度、證據來源/分級、工具形成方法與過程。
1.4 統計分析
采用定性分析，描述其發布機構、年份、國家、適用疾病類型與藥物類別、結果形式等基本特征；重點描述價值評價維度、證據來源/分級、工具形成方法與過程等關鍵要素、技術。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 394 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個藥物價值評價工具[4-19]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 全球藥物價值評價工具概述
全球迄今共有藥物價值評價工具 12 個[4-19]，發布于 2010～2018 年，全部來自歐洲、北美洲：美國 6 個；愛爾蘭、葡萄牙、比利時等歐洲國家共 5 個；加拿大 1 個。發布機構涉及多個國際、國家組織或行業協會。
2014 年，美國心臟病學院理事會和美國心臟協會科學咨詢和協調委員會（American College of Cardiology Board of Trustees & American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee，ACC/AHA）聯合發布了全球第一個心血管系統藥物的成本-價值聲明[4, 5]，并建議將價值評價納入臨床實踐指南（clinical practice guidelines，CPG）。隨著對藥物價值及其評價模式的廣泛關注，價值評價工具的發布數量也呈逐年上漲趨勢，僅 2015～2018 年就發布了價值工具 10 個（圖 2）。
圖2
全球藥物價值評價工具發布年份和數量
2.2.1 普適性的藥物價值評價工具
不限疾病類型與藥物類別，具有普適性的藥物價值評價工具共 4 個：① 2015 年，美國臨床和經濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）發布了 Evidence Rating Matrix（ICER-ERM）[6, 7]，重點關注新藥但不限于藥物價值評價，還涵蓋評價醫療設備、診斷等新技術價值等內容；② 2016 年，葡萄牙腫瘤學研究所（Portuguese Institute of Oncology）發布了 Cancer Value Label（CAVAL）[8]，適用于所有疾病類型且不限藥物類別，但以評價抗腫瘤藥物為主；③ 2017 年，美國患者視角價值框架指導委員會（Patient Perspective Value Framework Steering Committee）發布 Patient-Perspective Value Framework（PPVF）[9]，不僅適用于評價藥物，還可用于評價醫療設備、診斷等技術的價值；④ 2017 年，英國衛生政策和醫學技術研究組（Department of Health Policy and Medical Technology Research Group）發布了 Multiple Criteria Decision Analysis-Advance Value Framework（MCDA）[10]。
2.2.2 抗腫瘤藥物專用價值評價工具
共納入專用于評價抗腫瘤藥物的 5 個。① 2015 年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布了 American Society of Clinical Oncology Value Framework（ASCO-VF），并于 2016 年更新[11, 12]，區分了可手術治療腫瘤與晚期腫瘤，涵蓋臨床獲益、毒副作用和經濟負擔共 3 個維度，以凈健康獲益（Net Health Benefit，NHB）評分高低作為抗腫瘤藥物價值評價依據，提供了科學、快速、透明、高質量及無偏倚的要素結構化評價方案，該工具適用于醫師、患者，注重確保患者清楚理解治療決策，增進醫患之間的溝通透明度與有效性。② 2015 年，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布了 NCCN Evidence Blocks（NCCN-EB）[13]，要求藥物價值評價結果隨 NCCN 指南更新而更新。③ 2015 年，歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）發布了抗腫瘤藥物價值評價工具 European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）[14, 15]，涵蓋總生存期、生存質量與潛在毒性共 3 個維度，重點關注擬上市的抗腫瘤新藥的價值評價，并采用等級推薦方式展示價值評價結果，適用于醫師、患者及公共衛生決策者，傾向于價值評價結果用于評估新藥上市及定價。④ 2016 年，美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）開發了抗腫瘤藥物價值評價工具 MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]，為交互式計算程序，可在線評價抗腫瘤藥物價值，適用于醫師、患者、公共衛生決策者及醫保支付方。⑤ 2018 年，泛加拿大腫瘤藥物評審專家評審委員會（The pan-Canadian Oncology Drug Review Expert Review Committee，pCODRERC）發布了 pan-Canadian Oncology Drug Review（pCODR）[17]，適用于衛生/癌癥機構、醫師及公共衛生決策者。
2.2.3 其他藥物價值評價工具
共納入 3 個藥物價值評價工具，分別適用于罕見病/孤兒藥、心血管藥物及血友病。① 2010 年，由比利時發起，歐洲多國組成協調出入機制工作組（Working Group on Mechanisms of Coordinated Access）創建了全球首個半定量的藥物價值評價工具—Orphan Medicinal Products Transparent Value Framework（OMP-TVF） 用于評價治療罕見病的孤兒藥價值，后于 2013 年更新[18]。② 2014 年，美國心臟病學院理事會和美國心臟協會科學咨詢和協調委員會聯合發布了全球第一個心血管系統藥物的成本-價值聲明，即 ACC/AHA Cost/Value Methodology[4, 5]。③ 2018 年，愛爾蘭國際血友病準入策略委員會（The International Haemophilia Access Strategy Council）發布了 Patient-centred Value Framework for Haemophilia 用于評價治療血友病藥物的價值[19]。
全球藥物價值評價工具的基本特征見表 1。
表1
全球藥物價值評價工具概況
2.3 抗腫瘤藥物價值評價工具比較
2.3.1 價值評價維度
抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度涵蓋：① 獲益；② 風險；③ 費用；④ 是否考慮疾病負擔；⑤ 是否考慮患者價值觀；⑥ 是否包含以患者為中心的自訴結果；⑦ 是否包括間接獲益如生產力提高；⑧ 是否考慮藥物及方案創新性；⑨ 是否考慮藥物研發成本；⑩ 是否包括未滿足的患方意愿等。抗腫瘤藥物價值評價工具的評價條目分為幾方面，包括：近、遠期獲益指標：① 死亡風險比（hazard ratio for death）、② 總生存期（overall survival，OS）、③ 無病生存期（disease free survival，DFS）、④ 無進展生存期（progression free survival，PFS）、⑤ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）、⑥ 腫瘤相關癥狀改善及⑦ 生存質量（quality of life，QoL）等。風險判定標準：不良反應/事件與并發癥的發生頻率、嚴重程度、持續時間及因不良反應/事件與并發癥導致的暫停治療及中止治療比例。個別抗腫瘤藥物價值評價工具還提及治療結束后是否仍有尚未緩解的全身不良反應/事件。費用的評價條目：① 直接醫療費用，如疾病診療相關的直接費用；② 直接非醫療費用，如交通費用；③ 間接費用，包括：生產力的損失等。費用計算多數單獨報告，形式包括：基于經濟學文獻的比較分析、單次藥物費用統計、總療程藥物費用等。各抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度比較見表 2。
表2
抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度比較
2.3.2 證據來源/等級等
pCODR[17]與 NCCN-EB[13]對抗腫瘤藥物價值的評價主要依靠專家意見，而其余三個抗腫瘤藥物價值評價工具 revised ASCO-VF[11, 12]、MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]及 ESMO-MCBS[14, 15]則基于循證證據。絕大多數藥物價值評價工具的證據來源為原始研究，主要為 II 期和 III 期隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCTs），尤其是獲藥品監管部門批準上市的確證性 RCTs。二次研究證據來源主要包括：系統評價（含 Meta 分析）或經濟學評價；其他證據來源包括：觀察性研究、案例報道。僅 NCCN-EB[13]接受生產企業直接遞交的證據資料，但前提為 NCCN 指南已公布。僅 NCCN-EB[13]采用 1～5 級證據推薦等級，逐級增高：最高級別證據為多個設計良好的 RCTs 或 Meta 分析；其次為數個設計良好的 RCTs、低質量 RCTs、無對照的隨機試驗、案例報道或臨床經驗；最低級別證據為“幾乎沒有證據”。多數藥物價值評價工具不采納未發表證據，僅 NCCN-EB[13]接受未發表數據作為證據，但要求該類型證據應在 NCCN 網站公布。抗腫瘤藥物價值評價工具證據來源/分級比較詳見表 3。
表3
抗腫瘤藥物價值評價工具證據來源/分級比較
3 抗腫瘤藥物價值評價工具適用性分析及對中國的啟示
3.1 適用性分析
目前全球藥物價值評價工具均由歐美發達國家發布。自 2017 年起，相繼有應用 ASCO-VF 與 ESMO-MCBS 兩種評價抗腫瘤新藥價值工具的研究發表，其結果提示：部分價格昂貴的新藥確使患者達到預期獲益，但價格與價值不具相關性；歐美兩種評價工具因角度和指標不同，對同一抗腫瘤新藥的價值評價結果不盡相同[20, 21]。故目前國外抗腫瘤藥物價值評價工具及其評價方式仍存在一定局限性。
3.1.1 價值評價維度及證據來源不完全一致
不同價值評價工具的價值評價維度不完全一致，無法區分不同評價維度的導向性和重要性。絕大多數并未交代各評價維度的具體評價方法，以定性描述為主，幾乎未考慮藥品研發創新性。絕大多數藥物價值評價工具的證據為有對照的臨床試驗研究，不適用于無對照的觀察性研究等，忽略了作為不良反應評價的觀察性研究的重要性，嚴重缺乏對“真實世界研究證據是抗腫瘤藥物臨床實踐的重要來源”的認識與理解。
3.1.2 結果形式與評價方法不同
現有的藥物價值評價工具的評價過程缺乏公眾透明度，如 MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]為交互式計算程序的在線評價工具，結果展示為基于價值評價結果的藥品定價，但公眾并不知曉如何使用該程序，如何運用該工具的各評價維度。不同藥物價值評價工具結果形式不同，不便解讀與比較，且個別藥物價值評價工具仍停留在“概念”階段，缺乏實踐可操作性。如歐洲 ESMO-MCBS[14, 15]以等級 A、B、C 或數字 1-5 展示評價結果，結果供擬上市新藥定價參考；而美國 ASCO-VF[11, 12]卻以凈健康獲益評分作為結果，且費用結果與 NHB 評分結果分開描述，不利于臨床決策采納意見。
3.1.3 評價工具的方法學交代不清楚
納入的抗腫瘤藥物價值評價工并未交待其建立的具體方法與細節，工具開發依賴于專家討論或未明確交代，主觀性較強，存在偏倚風險。在量化評價標準、把握評價過程和輸出結果方面缺乏透明度：大多數藥物價值評價工具未經實證研究“驗證”，絕大多數并未接受公眾反饋。
3.2 對中國的啟示
目前中國尚未發布任何藥物及抗腫瘤藥物價值評價工具，對此，我們建議：① 藥物的臨床價值并非一成不變，受疾病治療進展、證據更新和藥品本身生命周期變化的影響而動態更新，應根據疾病類型、適應癥的差異及亞類患病人群差別予以區分。因此，應賦予藥物價值工具及評價維度更新功能與機制；② 直接照搬歐美抗腫瘤藥物價值評價工具難以滿足我國國情需要，須充分借鑒與參考國外已取得科研成果和實踐經驗，兼顧中國醫療資源與新醫改、藥品政策，盡快研發具有我國自主知識產權、可操作性強的抗腫瘤藥物價值評價工具；③ 克服現有藥物價值評價工具主要采納隨機對照試驗作為證據來源的局限性，補充高質量的長期觀察性研究作為不良反應評價的重要證據來源，拓寬證據適用性，落實“真實世界研究證據是抗腫瘤藥物臨床實踐的重要來源”；④ 充分按照循證醫學方法學及學科的科學決策理念[22]制訂評價工具，強調證據對價值評價的有力支撐；⑤ 基于科學研究結果涵蓋全方位、多層次的價值評價維度、確定各價值維度及指標的重要性、優先性，以增加價值導向的明確性，增強實用性、可行性，最終達成建立針對我國實際需求行之有效的全面、公開、透明、導向清楚、重點明確、可操作性強并可持續更新與改進的抗腫瘤藥物價值評價工具的目標，以輔助抗腫瘤藥物治療實踐、決策與管理。
總之，我們認為，理想的藥物及抗腫瘤藥物價值評價工具應具備以下特征并可實現以下目標[23]，即：① 覆蓋獲益、安全及費用等全方位、多層次的評價維度，賦予目標使用人群自評能力，且結果簡單、清晰；② 促進基于價值的抗腫瘤藥物定價和合理使用；③ 改善醫患溝通，輔助多方決策；④ 推動降低治療支出對患者、家庭及醫保、社會等層面的“經濟毒性”影響；⑤ 打破原研藥的專利年限壁壘，促進仿制藥參與競爭以實現藥品價值最大化；⑥ 樹立以價值為導向的新型藥品綜合評價模式、標準和方法；⑦ 能夠支持醫保支付改革或孕育新的商業醫療保險支付模式；⑧ 激發抗腫瘤新藥研發動力；⑨ 為抗腫瘤藥物拓展適應癥研究注入活力。
疾病負擔增長催生并加速了新藥研發上市，高昂的藥品費用所致“經濟毒性”（financial toxicity）不僅重創個人經濟，也通過損失生產力嚴重制約各國經濟發展[1, 2]，因此應重新審視藥品是否創造了與其價格相符的價值。從哲學意義看，價值是表示客體屬性、功能與主體需要間的一種效用、效益或效應關系，具有普遍性和概括性。價值是醫療服務追求的目標，包括質量價值、數量價值、品種價值及效率價值等，其最終結果體現為患者滿意度、獲得感與“值得支付”之間的平衡。藥物價值可視為對醫療成本、獲益、風險、生存質量改善等多因素的凝練與概括[3]，須具備：① 行業認可的用于評價價值的能力、標準和工具；② 可靠的價值計算方法；③ 簡潔直觀的價值展示結果等。近年，歐美國家開始倡導基于價值的決策、實踐與管理，但我國迄今尚未發布藥物價值評價工具、標準或規范。本文旨在循證評價全球所有藥物價值評價工具的基本特征、主要內容及關鍵要素和技術等，并重點關注抗腫瘤藥物的價值評價，以期為創建我國首個抗腫瘤藥物價值評價工具提供借鑒與參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 全球藥物價值評價工具、標準或方法；② 藥物價值評價工具、標準或方法研究全文，不限適用疾病類型與藥物類別，語種限制為中文與英文；③ 如遇同一機構發布相同主題、多個版本的價值評價工具，僅保留最新版本。
1.1.2 排除標準
① 對某特定腫瘤類型和/或某類（種）藥物的價值評價研究；② 關于藥物價值評價工具的綜述、系統評價、個案報道、摘要或會議摘要、述評、廣告、新聞和其他文體；③ 涉及藥物評價的其他研究，如衛生技術評估（health technology assessment，HTA）；④ 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，同步檢索 19 個相關機構與學會網站，搜集關于全球藥物價值評價工具、標準或方法研究，檢索時限為各數據庫建庫至 2018 年 12 月 31 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：value、clinical benefit、cost-effectiveness、framework、scale、approach；中文檢索詞包括：價值、框架、工具、方法、標準、量表。19 個相關機構與學會網站檢索資源包括：① 英國、瑞典、加拿大、日本和中國等不同國家的 15 個衛生技術評估網站；② 4 個學會網站，即美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）與國際藥物經濟學與產出研究會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員（胡志強、劉輝）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 基本特征：發布機構、年份、國家、適用的疾病類型與藥物類別、結果展示形式等；② 藥物價值評價工具關鍵要素和技術：價值評價維度、證據來源/分級、工具形成方法與過程。
1.4 統計分析
采用定性分析，描述其發布機構、年份、國家、適用疾病類型與藥物類別、結果形式等基本特征；重點描述價值評價維度、證據來源/分級、工具形成方法與過程等關鍵要素、技術。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 394 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個藥物價值評價工具[4-19]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 全球藥物價值評價工具概述
全球迄今共有藥物價值評價工具 12 個[4-19]，發布于 2010～2018 年，全部來自歐洲、北美洲：美國 6 個；愛爾蘭、葡萄牙、比利時等歐洲國家共 5 個；加拿大 1 個。發布機構涉及多個國際、國家組織或行業協會。
2014 年，美國心臟病學院理事會和美國心臟協會科學咨詢和協調委員會（American College of Cardiology Board of Trustees & American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee，ACC/AHA）聯合發布了全球第一個心血管系統藥物的成本-價值聲明[4, 5]，并建議將價值評價納入臨床實踐指南（clinical practice guidelines，CPG）。隨著對藥物價值及其評價模式的廣泛關注，價值評價工具的發布數量也呈逐年上漲趨勢，僅 2015～2018 年就發布了價值工具 10 個（圖 2）。
圖2
全球藥物價值評價工具發布年份和數量
2.2.1 普適性的藥物價值評價工具
不限疾病類型與藥物類別，具有普適性的藥物價值評價工具共 4 個：① 2015 年，美國臨床和經濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）發布了 Evidence Rating Matrix（ICER-ERM）[6, 7]，重點關注新藥但不限于藥物價值評價，還涵蓋評價醫療設備、診斷等新技術價值等內容；② 2016 年，葡萄牙腫瘤學研究所（Portuguese Institute of Oncology）發布了 Cancer Value Label（CAVAL）[8]，適用于所有疾病類型且不限藥物類別，但以評價抗腫瘤藥物為主；③ 2017 年，美國患者視角價值框架指導委員會（Patient Perspective Value Framework Steering Committee）發布 Patient-Perspective Value Framework（PPVF）[9]，不僅適用于評價藥物，還可用于評價醫療設備、診斷等技術的價值；④ 2017 年，英國衛生政策和醫學技術研究組（Department of Health Policy and Medical Technology Research Group）發布了 Multiple Criteria Decision Analysis-Advance Value Framework（MCDA）[10]。
2.2.2 抗腫瘤藥物專用價值評價工具
共納入專用于評價抗腫瘤藥物的 5 個。① 2015 年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布了 American Society of Clinical Oncology Value Framework（ASCO-VF），并于 2016 年更新[11, 12]，區分了可手術治療腫瘤與晚期腫瘤，涵蓋臨床獲益、毒副作用和經濟負擔共 3 個維度，以凈健康獲益（Net Health Benefit，NHB）評分高低作為抗腫瘤藥物價值評價依據，提供了科學、快速、透明、高質量及無偏倚的要素結構化評價方案，該工具適用于醫師、患者，注重確保患者清楚理解治療決策，增進醫患之間的溝通透明度與有效性。② 2015 年，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布了 NCCN Evidence Blocks（NCCN-EB）[13]，要求藥物價值評價結果隨 NCCN 指南更新而更新。③ 2015 年，歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）發布了抗腫瘤藥物價值評價工具 European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）[14, 15]，涵蓋總生存期、生存質量與潛在毒性共 3 個維度，重點關注擬上市的抗腫瘤新藥的價值評價，并采用等級推薦方式展示價值評價結果，適用于醫師、患者及公共衛生決策者，傾向于價值評價結果用于評估新藥上市及定價。④ 2016 年，美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）開發了抗腫瘤藥物價值評價工具 MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]，為交互式計算程序，可在線評價抗腫瘤藥物價值，適用于醫師、患者、公共衛生決策者及醫保支付方。⑤ 2018 年，泛加拿大腫瘤藥物評審專家評審委員會（The pan-Canadian Oncology Drug Review Expert Review Committee，pCODRERC）發布了 pan-Canadian Oncology Drug Review（pCODR）[17]，適用于衛生/癌癥機構、醫師及公共衛生決策者。
2.2.3 其他藥物價值評價工具
共納入 3 個藥物價值評價工具，分別適用于罕見病/孤兒藥、心血管藥物及血友病。① 2010 年，由比利時發起，歐洲多國組成協調出入機制工作組（Working Group on Mechanisms of Coordinated Access）創建了全球首個半定量的藥物價值評價工具—Orphan Medicinal Products Transparent Value Framework（OMP-TVF） 用于評價治療罕見病的孤兒藥價值，后于 2013 年更新[18]。② 2014 年，美國心臟病學院理事會和美國心臟協會科學咨詢和協調委員會聯合發布了全球第一個心血管系統藥物的成本-價值聲明，即 ACC/AHA Cost/Value Methodology[4, 5]。③ 2018 年，愛爾蘭國際血友病準入策略委員會（The International Haemophilia Access Strategy Council）發布了 Patient-centred Value Framework for Haemophilia 用于評價治療血友病藥物的價值[19]。
全球藥物價值評價工具的基本特征見表 1。
表1
全球藥物價值評價工具概況
2.3 抗腫瘤藥物價值評價工具比較
2.3.1 價值評價維度
抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度涵蓋：① 獲益；② 風險；③ 費用；④ 是否考慮疾病負擔；⑤ 是否考慮患者價值觀；⑥ 是否包含以患者為中心的自訴結果；⑦ 是否包括間接獲益如生產力提高；⑧ 是否考慮藥物及方案創新性；⑨ 是否考慮藥物研發成本；⑩ 是否包括未滿足的患方意愿等。抗腫瘤藥物價值評價工具的評價條目分為幾方面，包括：近、遠期獲益指標：① 死亡風險比（hazard ratio for death）、② 總生存期（overall survival，OS）、③ 無病生存期（disease free survival，DFS）、④ 無進展生存期（progression free survival，PFS）、⑤ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）、⑥ 腫瘤相關癥狀改善及⑦ 生存質量（quality of life，QoL）等。風險判定標準：不良反應/事件與并發癥的發生頻率、嚴重程度、持續時間及因不良反應/事件與并發癥導致的暫停治療及中止治療比例。個別抗腫瘤藥物價值評價工具還提及治療結束后是否仍有尚未緩解的全身不良反應/事件。費用的評價條目：① 直接醫療費用，如疾病診療相關的直接費用；② 直接非醫療費用，如交通費用；③ 間接費用，包括：生產力的損失等。費用計算多數單獨報告，形式包括：基于經濟學文獻的比較分析、單次藥物費用統計、總療程藥物費用等。各抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度比較見表 2。
表2
抗腫瘤藥物價值評價工具的評價維度比較
2.3.2 證據來源/等級等
pCODR[17]與 NCCN-EB[13]對抗腫瘤藥物價值的評價主要依靠專家意見，而其余三個抗腫瘤藥物價值評價工具 revised ASCO-VF[11, 12]、MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]及 ESMO-MCBS[14, 15]則基于循證證據。絕大多數藥物價值評價工具的證據來源為原始研究，主要為 II 期和 III 期隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCTs），尤其是獲藥品監管部門批準上市的確證性 RCTs。二次研究證據來源主要包括：系統評價（含 Meta 分析）或經濟學評價；其他證據來源包括：觀察性研究、案例報道。僅 NCCN-EB[13]接受生產企業直接遞交的證據資料，但前提為 NCCN 指南已公布。僅 NCCN-EB[13]采用 1～5 級證據推薦等級，逐級增高：最高級別證據為多個設計良好的 RCTs 或 Meta 分析；其次為數個設計良好的 RCTs、低質量 RCTs、無對照的隨機試驗、案例報道或臨床經驗；最低級別證據為“幾乎沒有證據”。多數藥物價值評價工具不采納未發表證據，僅 NCCN-EB[13]接受未發表數據作為證據，但要求該類型證據應在 NCCN 網站公布。抗腫瘤藥物價值評價工具證據來源/分級比較詳見表 3。
表3
抗腫瘤藥物價值評價工具證據來源/分級比較
3 抗腫瘤藥物價值評價工具適用性分析及對中國的啟示
3.1 適用性分析
目前全球藥物價值評價工具均由歐美發達國家發布。自 2017 年起，相繼有應用 ASCO-VF 與 ESMO-MCBS 兩種評價抗腫瘤新藥價值工具的研究發表，其結果提示：部分價格昂貴的新藥確使患者達到預期獲益，但價格與價值不具相關性；歐美兩種評價工具因角度和指標不同，對同一抗腫瘤新藥的價值評價結果不盡相同[20, 21]。故目前國外抗腫瘤藥物價值評價工具及其評價方式仍存在一定局限性。
3.1.1 價值評價維度及證據來源不完全一致
不同價值評價工具的價值評價維度不完全一致，無法區分不同評價維度的導向性和重要性。絕大多數并未交代各評價維度的具體評價方法，以定性描述為主，幾乎未考慮藥品研發創新性。絕大多數藥物價值評價工具的證據為有對照的臨床試驗研究，不適用于無對照的觀察性研究等，忽略了作為不良反應評價的觀察性研究的重要性，嚴重缺乏對“真實世界研究證據是抗腫瘤藥物臨床實踐的重要來源”的認識與理解。
3.1.2 結果形式與評價方法不同
現有的藥物價值評價工具的評價過程缺乏公眾透明度，如 MSKCC-DrugAbacus/Drug Pricing Lab[16]為交互式計算程序的在線評價工具，結果展示為基于價值評價結果的藥品定價，但公眾并不知曉如何使用該程序，如何運用該工具的各評價維度。不同藥物價值評價工具結果形式不同，不便解讀與比較，且個別藥物價值評價工具仍停留在“概念”階段，缺乏實踐可操作性。如歐洲 ESMO-MCBS[14, 15]以等級 A、B、C 或數字 1-5 展示評價結果，結果供擬上市新藥定價參考；而美國 ASCO-VF[11, 12]卻以凈健康獲益評分作為結果，且費用結果與 NHB 評分結果分開描述，不利于臨床決策采納意見。
3.1.3 評價工具的方法學交代不清楚
納入的抗腫瘤藥物價值評價工并未交待其建立的具體方法與細節，工具開發依賴于專家討論或未明確交代，主觀性較強，存在偏倚風險。在量化評價標準、把握評價過程和輸出結果方面缺乏透明度：大多數藥物價值評價工具未經實證研究“驗證”，絕大多數并未接受公眾反饋。
3.2 對中國的啟示
目前中國尚未發布任何藥物及抗腫瘤藥物價值評價工具，對此，我們建議：① 藥物的臨床價值并非一成不變，受疾病治療進展、證據更新和藥品本身生命周期變化的影響而動態更新，應根據疾病類型、適應癥的差異及亞類患病人群差別予以區分。因此，應賦予藥物價值工具及評價維度更新功能與機制；② 直接照搬歐美抗腫瘤藥物價值評價工具難以滿足我國國情需要，須充分借鑒與參考國外已取得科研成果和實踐經驗，兼顧中國醫療資源與新醫改、藥品政策，盡快研發具有我國自主知識產權、可操作性強的抗腫瘤藥物價值評價工具；③ 克服現有藥物價值評價工具主要采納隨機對照試驗作為證據來源的局限性，補充高質量的長期觀察性研究作為不良反應評價的重要證據來源，拓寬證據適用性，落實“真實世界研究證據是抗腫瘤藥物臨床實踐的重要來源”；④ 充分按照循證醫學方法學及學科的科學決策理念[22]制訂評價工具，強調證據對價值評價的有力支撐；⑤ 基于科學研究結果涵蓋全方位、多層次的價值評價維度、確定各價值維度及指標的重要性、優先性，以增加價值導向的明確性，增強實用性、可行性，最終達成建立針對我國實際需求行之有效的全面、公開、透明、導向清楚、重點明確、可操作性強并可持續更新與改進的抗腫瘤藥物價值評價工具的目標，以輔助抗腫瘤藥物治療實踐、決策與管理。
總之，我們認為，理想的藥物及抗腫瘤藥物價值評價工具應具備以下特征并可實現以下目標[23]，即：① 覆蓋獲益、安全及費用等全方位、多層次的評價維度，賦予目標使用人群自評能力，且結果簡單、清晰；② 促進基于價值的抗腫瘤藥物定價和合理使用；③ 改善醫患溝通，輔助多方決策；④ 推動降低治療支出對患者、家庭及醫保、社會等層面的“經濟毒性”影響；⑤ 打破原研藥的專利年限壁壘，促進仿制藥參與競爭以實現藥品價值最大化；⑥ 樹立以價值為導向的新型藥品綜合評價模式、標準和方法；⑦ 能夠支持醫保支付改革或孕育新的商業醫療保險支付模式；⑧ 激發抗腫瘤新藥研發動力；⑨ 為抗腫瘤藥物拓展適應癥研究注入活力。
