引用本文： 王佳, 陳劍鋒, 崔宇, 劉斌. 靜脈注射利多卡因預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(1): 79-86. doi: 10.7507/1672-2531.201903100 復制
羅庫溴銨因起效快、藥效中長、無組胺釋放及心血管作用，廣泛用于臨床麻醉。但在靜脈注射給藥時，羅庫溴銨常誘發患者出現注射痛及縮肢反應。據報道，其不良反應發生率在成人中高達 95%[1]，在兒童中達 82.5%[2]，羅庫溴銨的應用也因此受限。為增加患者圍術期舒適度及保證患者安全，許多學者進行了相關研究，以使用利多卡因預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的研究居多。但目前仍缺乏關于靜脈注射利多卡因對患者羅庫溴銨注射痛/縮肢反應預防效果和安全性的系統評價，此外，羅庫溴銨對不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的預防效果也不明確。因此，本 Meta 分析評價靜脈注射利多卡因預防不同程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的效果和安全性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級的、使用羅庫溴銨進行全身麻醉誘導的行擇期手術患者，年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：預先靜脈注射利多卡因；對照組：安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
① 羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的總發生率；② 不同嚴重程度所致注射痛/縮肢反應的發生率。注射痛嚴重程度采用 Ambesh 四分法評價，0 分：無痛（經詢問未訴疼痛）；1 分：輕度痛（詢問患者時其表示疼痛，無肢體亂動表現）；2 分：中度痛（患者主動表示疼痛，或伴隨肢體亂動）；3 分：重度痛（患者強烈地報告疼痛，伴有回縮注射側手或流淚）。縮肢反應嚴重程度采用 FPS 四級評分法，1 級：無反應；2 級：輕度反應，為僅腕部運動；3 級：中度反應，為手臂運動（肘和肩部）；4 級：重度反應，為全身運動或一個以上肢體運動。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取全文；③ 無結局指標數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集公開發表的有關靜脈注射利多卡因預防羅庫溴銨所致注射痛/縮肢反應的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月 30 日。追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的形式，并限制研究類型為 RCT。中文檢索詞包括：利多卡因、西羅卡因、塞羅卡因、羅庫溴銨、注射痛和縮肢反應等；英文檢索詞包括：lidocaine、lignocaine、rocuronium、injection pain、withdrawal、limb shrink 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 284 篇，經逐層篩選，最終納入 30 個 RCT[1-30]，包括 2 518 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析的結果
2.4.1 羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率
共納入 30 個 RCT[1-30]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：預先靜脈注射利多卡因可減少羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生，［RR=0.43，95%CI（0.36，0.51），P<0.000 01］。考慮異質性來源可能與靜脈給藥時是否采用阻斷靜脈技術有關，故據此進行亞組分析。亞組分析結果顯示：無論阻斷靜脈［RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.000 01］或不阻斷靜脈［RR=0.45，95%CI（0.36，0.57），P<0.000 1］，注射利多卡因均對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應有預防作用（圖 2）。
圖2
靜脈注射利多卡因與對照組預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率比較的 Meta 分析
2.4.2 不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生率
共有 27 個 RCT[2-7,9-15,17-30]報道了預先靜脈注射利多卡因對不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應發生的影響。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：預先靜脈注射利多卡因不能減少輕度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生［RR=0.89，95%CI（0.75，1.06），P=0.19］，但可明顯減少中度［RR=0.38，95%CI（0.31，0.46），P<0.000 01）］和重度［RR=0.23，95%CI（0.18，0.30），P<0.000 01］羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生（表 3）。
表3
靜脈注射利多卡因預防不同程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的 Meta 分析結果
2.5 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方式，對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率進行敏感性分析，結果無明顯變化，表明 Meta 分析結果穩定性較好。
3 討論
羅庫溴銨在靜脈注射后 60～90 秒起效，相當或僅次于去極化神經肌肉阻滯劑琥珀酰膽堿[31]，但沒有琥珀酰膽堿減慢心率、升高血鉀或誘發肌顫等[32]副作用，常用于快速順序麻醉誘導。但在靜脈注射時，患者常發生注射痛，即使麻醉誘導后患者失去意識，仍發生不自主地肢體回縮反應。近來有研究[33]發現，患者蘇醒期躁動與誘導期羅庫溴銨縮肢反應的發生也有聯系，是影響患者麻醉體驗及麻醉安全的潛在危險因素，使羅庫溴銨的應用受限。
本研究采用 Meta 分析的方法，評價預防注射利多卡因對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的預防效果。結果顯示，預先注射利多卡因可有效降低羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生率，這與已有研究結果一致[34, 35]，但現有研究均未進一步探討預先靜脈注射利多卡因對于不同程度注射痛/縮肢反應的預防效果。本研究顯示，預先靜脈注射利多卡因對于中度及重度的注射痛/縮肢反應有明顯的預防效果，但對于輕度注射痛/縮肢反應預防效果不明顯。其原因可能是輕度注射痛/縮肢反應相對于中度及重度而言，患者感知或反應不夠強烈，故對評定造成了一定干擾。另外，亦可能是利多卡因降低了注射痛/縮肢反應的嚴重程度，從而使輕度注射痛/縮肢反應的發生相對增加，造成利多卡因組與對照組在輕度注射痛/縮肢反應方面無差異。納入研究均未報道靜脈注射利多卡因相關的不良反應，亦未發現局部皮膚出現病損情況。
羅庫溴銨導致注射痛/縮肢反應發生的具體機制目前尚未完全明確。有學者認為是羅庫溴銨中的高酸性介質刺激血管壁導致了縮肢反應[36]，也有研究認為是羅庫溴銨直接刺激血管壁的致痛神經末梢[37]，或抑制 NO 的產生及增強前列腺素 E2 合成，從而引起血管內皮細胞產生炎癥介質（如 5-HT、緩激肽等）[38]所致。目前有許多研究試圖預防羅庫溴銨這一不良反應，比如與碳酸氫鈉混合給藥[39]、注射部位局部加溫[40]、預先給阿片類藥物[41]、NSAIDS 類藥物[42]或 5-HT 受體拮抗劑[43]等，但都不能完全阻止其發生。利多卡因在臨床上主要用于局部麻醉和抗心律失常[44]，麻醉誘導前預注射利多卡因，可同時預防氣管插管刺激所致的心律失常[45]或劇烈循環波動[46]，亦可減少阿片類藥物誘發的嗆咳反射[47]。
本文納入研究綜合評價靜脈注射利多卡因預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率時，納入研究間存在一定異質性。按照注射利多卡因時是否阻斷靜脈進行亞組分析，亞組內仍存在一定的異質性。異質性可能與各研究間使用利多卡因劑量、推注速度、是否在誘導后進行試驗和評估、納入人群種族不同等多個因素有關，尚需要多中心、大樣本的臨床試驗予以驗證。
本研究的局限性：① 本研究僅納入中英文文獻和公開發表的文獻，可能存在語言和發表偏倚；② 納入研究中有部分未報道隨機分配方法、未實施盲法或分配隱藏，可能存在實施、測量等偏倚；③ 如前所述，納入研究的研究對象、給藥血管、藥物劑量、注射速度等不完全一致，但因相關研究數量較少，無法進行亞組分析，可能會對結果準確性造成影響。
綜上所述，現有證據表明，無論給藥時是否阻斷靜脈，預先注射利多卡因均可減少患者羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生，尤其對中度及重度注射痛/縮肢反應預防效果明顯。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
羅庫溴銨因起效快、藥效中長、無組胺釋放及心血管作用，廣泛用于臨床麻醉。但在靜脈注射給藥時，羅庫溴銨常誘發患者出現注射痛及縮肢反應。據報道，其不良反應發生率在成人中高達 95%[1]，在兒童中達 82.5%[2]，羅庫溴銨的應用也因此受限。為增加患者圍術期舒適度及保證患者安全，許多學者進行了相關研究，以使用利多卡因預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的研究居多。但目前仍缺乏關于靜脈注射利多卡因對患者羅庫溴銨注射痛/縮肢反應預防效果和安全性的系統評價，此外，羅庫溴銨對不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的預防效果也不明確。因此，本 Meta 分析評價靜脈注射利多卡因預防不同程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的效果和安全性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級的、使用羅庫溴銨進行全身麻醉誘導的行擇期手術患者，年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：預先靜脈注射利多卡因；對照組：安慰劑或空白對照。
1.1.4 結局指標
① 羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的總發生率；② 不同嚴重程度所致注射痛/縮肢反應的發生率。注射痛嚴重程度采用 Ambesh 四分法評價，0 分：無痛（經詢問未訴疼痛）；1 分：輕度痛（詢問患者時其表示疼痛，無肢體亂動表現）；2 分：中度痛（患者主動表示疼痛，或伴隨肢體亂動）；3 分：重度痛（患者強烈地報告疼痛，伴有回縮注射側手或流淚）。縮肢反應嚴重程度采用 FPS 四級評分法，1 級：無反應；2 級：輕度反應，為僅腕部運動；3 級：中度反應，為手臂運動（肘和肩部）；4 級：重度反應，為全身運動或一個以上肢體運動。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取全文；③ 無結局指標數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集公開發表的有關靜脈注射利多卡因預防羅庫溴銨所致注射痛/縮肢反應的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月 30 日。追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的形式，并限制研究類型為 RCT。中文檢索詞包括：利多卡因、西羅卡因、塞羅卡因、羅庫溴銨、注射痛和縮肢反應等；英文檢索詞包括：lidocaine、lignocaine、rocuronium、injection pain、withdrawal、limb shrink 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 284 篇，經逐層篩選，最終納入 30 個 RCT[1-30]，包括 2 518 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析的結果
2.4.1 羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率
共納入 30 個 RCT[1-30]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：預先靜脈注射利多卡因可減少羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生，［RR=0.43，95%CI（0.36，0.51），P<0.000 01］。考慮異質性來源可能與靜脈給藥時是否采用阻斷靜脈技術有關，故據此進行亞組分析。亞組分析結果顯示：無論阻斷靜脈［RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.000 01］或不阻斷靜脈［RR=0.45，95%CI（0.36，0.57），P<0.000 1］，注射利多卡因均對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應有預防作用（圖 2）。
圖2
靜脈注射利多卡因與對照組預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率比較的 Meta 分析
2.4.2 不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生率
共有 27 個 RCT[2-7,9-15,17-30]報道了預先靜脈注射利多卡因對不同嚴重程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應發生的影響。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：預先靜脈注射利多卡因不能減少輕度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生［RR=0.89，95%CI（0.75，1.06），P=0.19］，但可明顯減少中度［RR=0.38，95%CI（0.31，0.46），P<0.000 01）］和重度［RR=0.23，95%CI（0.18，0.30），P<0.000 01］羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生（表 3）。
表3
靜脈注射利多卡因預防不同程度羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的 Meta 分析結果
2.5 敏感性分析
通過逐一剔除單個研究的方式，對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率進行敏感性分析，結果無明顯變化，表明 Meta 分析結果穩定性較好。
3 討論
羅庫溴銨在靜脈注射后 60～90 秒起效，相當或僅次于去極化神經肌肉阻滯劑琥珀酰膽堿[31]，但沒有琥珀酰膽堿減慢心率、升高血鉀或誘發肌顫等[32]副作用，常用于快速順序麻醉誘導。但在靜脈注射時，患者常發生注射痛，即使麻醉誘導后患者失去意識，仍發生不自主地肢體回縮反應。近來有研究[33]發現，患者蘇醒期躁動與誘導期羅庫溴銨縮肢反應的發生也有聯系，是影響患者麻醉體驗及麻醉安全的潛在危險因素，使羅庫溴銨的應用受限。
本研究采用 Meta 分析的方法，評價預防注射利多卡因對羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的預防效果。結果顯示，預先注射利多卡因可有效降低羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生率，這與已有研究結果一致[34, 35]，但現有研究均未進一步探討預先靜脈注射利多卡因對于不同程度注射痛/縮肢反應的預防效果。本研究顯示，預先靜脈注射利多卡因對于中度及重度的注射痛/縮肢反應有明顯的預防效果，但對于輕度注射痛/縮肢反應預防效果不明顯。其原因可能是輕度注射痛/縮肢反應相對于中度及重度而言，患者感知或反應不夠強烈，故對評定造成了一定干擾。另外，亦可能是利多卡因降低了注射痛/縮肢反應的嚴重程度，從而使輕度注射痛/縮肢反應的發生相對增加，造成利多卡因組與對照組在輕度注射痛/縮肢反應方面無差異。納入研究均未報道靜脈注射利多卡因相關的不良反應，亦未發現局部皮膚出現病損情況。
羅庫溴銨導致注射痛/縮肢反應發生的具體機制目前尚未完全明確。有學者認為是羅庫溴銨中的高酸性介質刺激血管壁導致了縮肢反應[36]，也有研究認為是羅庫溴銨直接刺激血管壁的致痛神經末梢[37]，或抑制 NO 的產生及增強前列腺素 E2 合成，從而引起血管內皮細胞產生炎癥介質（如 5-HT、緩激肽等）[38]所致。目前有許多研究試圖預防羅庫溴銨這一不良反應，比如與碳酸氫鈉混合給藥[39]、注射部位局部加溫[40]、預先給阿片類藥物[41]、NSAIDS 類藥物[42]或 5-HT 受體拮抗劑[43]等，但都不能完全阻止其發生。利多卡因在臨床上主要用于局部麻醉和抗心律失常[44]，麻醉誘導前預注射利多卡因，可同時預防氣管插管刺激所致的心律失常[45]或劇烈循環波動[46]，亦可減少阿片類藥物誘發的嗆咳反射[47]。
本文納入研究綜合評價靜脈注射利多卡因預防羅庫溴銨注射痛/縮肢反應總發生率時，納入研究間存在一定異質性。按照注射利多卡因時是否阻斷靜脈進行亞組分析，亞組內仍存在一定的異質性。異質性可能與各研究間使用利多卡因劑量、推注速度、是否在誘導后進行試驗和評估、納入人群種族不同等多個因素有關，尚需要多中心、大樣本的臨床試驗予以驗證。
本研究的局限性：① 本研究僅納入中英文文獻和公開發表的文獻，可能存在語言和發表偏倚；② 納入研究中有部分未報道隨機分配方法、未實施盲法或分配隱藏，可能存在實施、測量等偏倚；③ 如前所述，納入研究的研究對象、給藥血管、藥物劑量、注射速度等不完全一致，但因相關研究數量較少，無法進行亞組分析，可能會對結果準確性造成影響。
綜上所述，現有證據表明，無論給藥時是否阻斷靜脈，預先注射利多卡因均可減少患者羅庫溴銨注射痛/縮肢反應的發生，尤其對中度及重度注射痛/縮肢反應預防效果明顯。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
