引用本文： 邵志敏, 陳燕, 張婉君, 姚應水. 硝苯地平聯合阿托伐他汀治療高血壓患者的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(8): 932-938. doi: 10.7507/1672-2531.201902076 復制
中國人群心血管病現患人數已達 2.9 億，在城鄉居民死亡原因中，心血管病占 40% 以上，位居首位。在全球范圍內，其死亡率均呈逐年上升趨勢[1]。高血壓、高血脂是導致動脈粥樣硬化，并最終導致心血管病的重要危險因素[2]。阿托伐他汀可抑制膽固醇的合成、降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白水平[3]，硝苯地平是臨床常用的降壓藥物，二者聯用在穩定降壓的同時可改善血脂水平，有效預防心血管疾病發生。近年來，二者聯合用于調節血壓的臨床報道日益增多，但其療效及安全性尚不確切。為此，本研究全面收集近年相關文獻資料，評價該聯合方案調節血壓的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
高血壓患者診斷符合《中國高血壓防治指南 2010》[4]，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg 和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用硝苯地平聯合阿托伐他汀治療；對照組：采用硝苯地平治療。
1.1.4 結局指標
① SBP；② DBP；③ 不良反應發生率；④ 總有效率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法提取資料或資料不全的文獻；③ 動物實驗；④ 研究對象為繼發性高血壓或合并肝腎損害、嚴重的急慢性疾病及惡性腫瘤等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平比較治療高血壓的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 20 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：nifedipine、atorvastatin calcium、cordipine、atorvastatin、procardia、hypertension、high blood pressure 等；中文檢索詞包括：硝苯地平、阿托伐他汀、高血壓等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[5]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。繪制漏斗圖并結合 Egger’s 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 790 篇，經逐層篩選，最終納入 17 個 RCT[6-22]，包括 1 838 例患者。文獻具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SBP
共納入 13 個 RCT[6-18]，包括 1 416 例患者，其中試驗組 715 例，對照組 701 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀降低 SBP 的療效優于單用硝苯地平，差異有統計學意義［WMD=?8.94，95%CI（?11.91，?5.96），P<0.001］（圖 2）。
圖2
硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平 SBP 比較的 Meta 分析
2.3.2 DBP
共納入 13 個 RCT[6-18]，包括 1 416 例患者，其中試驗組 715 例，對照組 701 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀降低 DBP 的療效優于單用硝苯地平，差異有統計學意義［WMD=?3.70，95%CI（?6.63，?0.78），P=0.013］（圖 3）。
圖3
硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平 DBP 比較的 Meta 分析
2.3.3 總有效率
共納入 5 個 RCT[17, 19-22]，包括 523 例患者，其中試驗組 265 例，有效 238 例；對照組 258 例，有效 189 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀治療高血壓的總有效率高于單用硝苯地平，差異有統計學意義［RR=1.24，95%CI（1.07，1.44），P=0.003］。
2.3.4 不良反應發生率
共有 10 個 RCT[7-10, 13, 14, 16, 18-20]報告了不良反應發生情況，包括面部潮紅、皮膚瘙癢[9, 10, 13, 18-20]、水腫[7, 8, 14, 16, 18]、頭暈和頭痛[8, 14, 16, 18, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率的差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表 3。
表3
兩組不良反應發生率的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對 SBP 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，各研究點左右基本對稱分布（圖 4），但部分研究離群。結合 Egger’s 檢驗結果（P=0.426）提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖4
針對收縮壓結局指標的漏斗圖
3 討論
近年來，隨著社會經濟發展、人口老齡化、飲食習慣的改變，高血壓患病率不斷增高，2018 年全國高血壓患者已達 3.3 億以上[1, 23]。高血壓患者的血壓長期處于高水平狀態，容易誘發心血管疾病[24, 25]。在英國-斯堪的納維亞心臟病預后試驗-降脂降低組（ASCOT-LLA）中，高血壓患者可聯合使用氨氯地平和阿托伐他汀藥物治療高膽固醇血癥，以達到預防心血管疾病的目的[26]。臨床上對高血壓患者不僅需要有效控制其血壓，還應重視心血管病變風險，在降壓同時給予降脂藥物，以控制患者的血壓和血脂，降低心血管病變風險。
據報道，低密度脂蛋白對內皮細胞有直接細胞毒性作用，是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素[26]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，具有顯著的降脂作用，可直接對肝臟合成膽固醇的速度進行抑制，增強低密度脂蛋白細胞受體活性，促進低密度脂蛋白膽固醇的吸收和代謝，從而有效降低機體膽固醇水平，改善動脈內血液循環[27-29]。除調脂外，阿托伐他汀還有控制血壓的作用[27, 30]，可通過降低血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體表達，改善內皮功能，降低 AngⅡ引起的血管收縮，從而降低血壓[31]。同時阿托伐他汀還被證實可降低血管內皮素 1（ET-1）水平，升高 NO 水平[32]，ET-1 是強縮血管活性物質[33]，NO 具有舒張血管的作用[34]。此外，阿托伐他汀還可通過抑制血管平滑肌細胞增殖，降低血清 CRP、IL-6 水平等一系列抗炎、抗氧化反應起到降壓作用[35]。硝苯地平是目前臨床上治療高血壓的常用藥物，屬鈣離子拮抗劑，其通過阻斷血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道抑制細胞外鈣離子內流，降低細胞內鈣離子水平，從而使血管松弛，有效降低外周血管阻力，達到降壓效果。同時，其還能通過舒張動脈血管平滑肌細胞，改善血管壁的彈性及順應性，對動脈粥樣硬化起到一定抑制作用[22, 36, 37]。因此，阿托伐他汀聯合阿托伐他汀能有效控制血壓、調節血脂，預防心血管疾病發生。本 Meta 分析結果進一步證明了以上結論，為兩藥聯用治療高血壓的療效和安全性提供了更多的臨床證據。但也有研究[38, 39]指出，與聯合用藥比，單獨用藥依從性更高，患病率反而較前者低，因此建議把硝苯地平和阿托伐他汀做成組合片劑，提高患者依從性。
本研究局限性：① 西方國家多采用氨氯地平與阿托伐他汀聯合用藥[40, 41]，且 RCT 研究實施難度大，故納入研究均為中文文獻且偏倚風險較高，可能影響結果的準確性；② 大部分指標存在異質性，可能與患者基礎疾病、用藥劑量和療程等不一致有關，但由于研究數量有限，無法進行亞組分析，使用結論應謹慎；③ 納入研究以老年患者偏多，不能代表全體人群，影響結論的外推性。
綜上所述，當前證據表明，硝苯地平與阿托伐他汀聯用可明顯提高總有效率、降低 SBP、DBP，且不增加不良反應發生。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
中國人群心血管病現患人數已達 2.9 億，在城鄉居民死亡原因中，心血管病占 40% 以上，位居首位。在全球范圍內，其死亡率均呈逐年上升趨勢[1]。高血壓、高血脂是導致動脈粥樣硬化，并最終導致心血管病的重要危險因素[2]。阿托伐他汀可抑制膽固醇的合成、降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白水平[3]，硝苯地平是臨床常用的降壓藥物，二者聯用在穩定降壓的同時可改善血脂水平，有效預防心血管疾病發生。近年來，二者聯合用于調節血壓的臨床報道日益增多，但其療效及安全性尚不確切。為此，本研究全面收集近年相關文獻資料，評價該聯合方案調節血壓的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
高血壓患者診斷符合《中國高血壓防治指南 2010》[4]，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg 和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用硝苯地平聯合阿托伐他汀治療；對照組：采用硝苯地平治療。
1.1.4 結局指標
① SBP；② DBP；③ 不良反應發生率；④ 總有效率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法提取資料或資料不全的文獻；③ 動物實驗；④ 研究對象為繼發性高血壓或合并肝腎損害、嚴重的急慢性疾病及惡性腫瘤等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平比較治療高血壓的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 11 月 20 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：nifedipine、atorvastatin calcium、cordipine、atorvastatin、procardia、hypertension、high blood pressure 等；中文檢索詞包括：硝苯地平、阿托伐他汀、高血壓等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[5]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。繪制漏斗圖并結合 Egger’s 檢驗評價發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 790 篇，經逐層篩選，最終納入 17 個 RCT[6-22]，包括 1 838 例患者。文獻具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SBP
共納入 13 個 RCT[6-18]，包括 1 416 例患者，其中試驗組 715 例，對照組 701 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀降低 SBP 的療效優于單用硝苯地平，差異有統計學意義［WMD=?8.94，95%CI（?11.91，?5.96），P<0.001］（圖 2）。
圖2
硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平 SBP 比較的 Meta 分析
2.3.2 DBP
共納入 13 個 RCT[6-18]，包括 1 416 例患者，其中試驗組 715 例，對照組 701 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀降低 DBP 的療效優于單用硝苯地平，差異有統計學意義［WMD=?3.70，95%CI（?6.63，?0.78），P=0.013］（圖 3）。
圖3
硝苯地平聯合阿托伐他汀與單用硝苯地平 DBP 比較的 Meta 分析
2.3.3 總有效率
共納入 5 個 RCT[17, 19-22]，包括 523 例患者，其中試驗組 265 例，有效 238 例；對照組 258 例，有效 189 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，硝苯地平聯合阿托伐他汀治療高血壓的總有效率高于單用硝苯地平，差異有統計學意義［RR=1.24，95%CI（1.07，1.44），P=0.003］。
2.3.4 不良反應發生率
共有 10 個 RCT[7-10, 13, 14, 16, 18-20]報告了不良反應發生情況，包括面部潮紅、皮膚瘙癢[9, 10, 13, 18-20]、水腫[7, 8, 14, 16, 18]、頭暈和頭痛[8, 14, 16, 18, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率的差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表 3。
表3
兩組不良反應發生率的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對 SBP 這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，各研究點左右基本對稱分布（圖 4），但部分研究離群。結合 Egger’s 檢驗結果（P=0.426）提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖4
針對收縮壓結局指標的漏斗圖
3 討論
近年來，隨著社會經濟發展、人口老齡化、飲食習慣的改變，高血壓患病率不斷增高，2018 年全國高血壓患者已達 3.3 億以上[1, 23]。高血壓患者的血壓長期處于高水平狀態，容易誘發心血管疾病[24, 25]。在英國-斯堪的納維亞心臟病預后試驗-降脂降低組（ASCOT-LLA）中，高血壓患者可聯合使用氨氯地平和阿托伐他汀藥物治療高膽固醇血癥，以達到預防心血管疾病的目的[26]。臨床上對高血壓患者不僅需要有效控制其血壓，還應重視心血管病變風險，在降壓同時給予降脂藥物，以控制患者的血壓和血脂，降低心血管病變風險。
據報道，低密度脂蛋白對內皮細胞有直接細胞毒性作用，是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素[26]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，具有顯著的降脂作用，可直接對肝臟合成膽固醇的速度進行抑制，增強低密度脂蛋白細胞受體活性，促進低密度脂蛋白膽固醇的吸收和代謝，從而有效降低機體膽固醇水平，改善動脈內血液循環[27-29]。除調脂外，阿托伐他汀還有控制血壓的作用[27, 30]，可通過降低血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體表達，改善內皮功能，降低 AngⅡ引起的血管收縮，從而降低血壓[31]。同時阿托伐他汀還被證實可降低血管內皮素 1（ET-1）水平，升高 NO 水平[32]，ET-1 是強縮血管活性物質[33]，NO 具有舒張血管的作用[34]。此外，阿托伐他汀還可通過抑制血管平滑肌細胞增殖，降低血清 CRP、IL-6 水平等一系列抗炎、抗氧化反應起到降壓作用[35]。硝苯地平是目前臨床上治療高血壓的常用藥物，屬鈣離子拮抗劑，其通過阻斷血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道抑制細胞外鈣離子內流，降低細胞內鈣離子水平，從而使血管松弛，有效降低外周血管阻力，達到降壓效果。同時，其還能通過舒張動脈血管平滑肌細胞，改善血管壁的彈性及順應性，對動脈粥樣硬化起到一定抑制作用[22, 36, 37]。因此，阿托伐他汀聯合阿托伐他汀能有效控制血壓、調節血脂，預防心血管疾病發生。本 Meta 分析結果進一步證明了以上結論，為兩藥聯用治療高血壓的療效和安全性提供了更多的臨床證據。但也有研究[38, 39]指出，與聯合用藥比，單獨用藥依從性更高，患病率反而較前者低，因此建議把硝苯地平和阿托伐他汀做成組合片劑，提高患者依從性。
本研究局限性：① 西方國家多采用氨氯地平與阿托伐他汀聯合用藥[40, 41]，且 RCT 研究實施難度大，故納入研究均為中文文獻且偏倚風險較高，可能影響結果的準確性；② 大部分指標存在異質性，可能與患者基礎疾病、用藥劑量和療程等不一致有關，但由于研究數量有限，無法進行亞組分析，使用結論應謹慎；③ 納入研究以老年患者偏多，不能代表全體人群，影響結論的外推性。
綜上所述，當前證據表明，硝苯地平與阿托伐他汀聯用可明顯提高總有效率、降低 SBP、DBP，且不增加不良反應發生。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
