引用本文： 朱潔云, 羅毅灃, 李柏成, 王霄玲, 張劍鋒. 埃索美拉唑與奧美拉唑治療急性非靜脈曲張性消化道出血療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(8): 939-945. doi: 10.7507/1672-2531.201902047 復制
上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是臨床上常見的急危重癥，而 80%～90% 的 UGIB 為非靜脈曲張性[1]。急性非靜脈曲張性 UGIB（acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）的年發病率為 19.4～57.0/10 萬，死亡率為 8.6%[2]。目前臨床治療 ANVUGIB 的方法主要有藥物治療及內鏡下治療，而質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是藥物治療的首選[3]。
臨床上常用的 PPI 有埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等。埃索美拉唑（又名：艾司奧美拉唑、耐信）是奧美拉唑單一的 S-異構體，其胃內抗酸能力強于其他 PPI[4]。近年來有研究顯示，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上止血迅速、效果顯著、不良反應更少。但單個研究樣本量較小，各個研究報道結果也不完全一致，目前尚無埃索美拉唑與奧美拉唑對比治療 ANVUGIB 療效與安全性的系統評價。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的埃索美拉唑與奧美拉唑治療 ANVUGIB 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，探討埃索美拉唑治療 ANVUGIB 的療效和安全性，以期為 ANVUGIB 患者治療措施的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
臨床表現為嘔血、黑便等消化道出血，同時在 48 小時內經胃鏡檢查證實出血原因為非靜脈曲張破裂的 ANVUGIB 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用埃索美拉唑；對照組：使用奧美拉唑。兩組的給藥劑量、給藥途徑和療程不限。
1.1.4 結局指標
① 臨床總有效率：根據治療效果將患者預后分為顯效、有效、無效，療程結束時已止血為顯效或有效，療程結束仍有活動性出血為無效，總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；② 不良反應發生率：包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、白細胞減少、轉氨酶升高等；③ 止血時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標或數據缺失的研究；④ 非成年、生命體征不穩定、血液系統疾病、血管畸形或腫瘤性疾病患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集埃索美拉唑與奧美拉唑比較治療 ANVUGIB 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 1 月。同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據不同數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：埃索美拉唑、艾司奧美拉唑、耐信、奧美拉唑、出血；英文檢索詞包括：esomeprazole、esomeprazol、omeprazole、bleeding、hemorrhage、randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[5]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。如有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 480 篇，經逐層篩選后，最終納入 17 個 RCT[3, 6-21]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 總有效率
共納入 17 個 RCT[3, 6-21]，包括埃索美拉唑組 1 055 例，奧美拉唑組 1 031 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑總有效率高于奧美拉唑［RR=1.09，95%CI（1.04，1.14），P=0.000 6］，差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 總有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 不良反應發生率
共納入 14 個 RCT[3, 8, 10-21]。王承志[16]的研究僅提及不良反應，無詳細數據。對其余 13 個 RCT 進行 Meta 分析，固定效應模型結果顯示：埃索美拉唑不良反應發生率低于奧美拉唑［OR=0.27，95%CI（0.18，0.40），P<0.000 01］，差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.4.3 止血時間
共納入 5 個 RCT[3, 7, 9, 14, 19]，包括埃索美拉唑組 221 例，奧美拉唑組 218 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑組止血時間短于奧美拉唑組［MD=?0.64，95%CI（?0.94，?0.34），P<0.000 1］，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 止血時間比較的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對埃索美拉唑與奧美拉唑治療 ANVUGIB 總有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 5）。
圖5
針對總有效率結局指標的漏斗圖
3 討論
ANVUGIB 是指屈氏韌帶以上消化道的非靜脈曲張性病變引起的出血，也包括胰膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口附近疾患引起的出血[22]。消化性潰瘍是 ANVUGIB 的主要原因（50%～70%）[10]，其他原因包括胃十二指腸糜爛、糜爛性食管炎、胃竇血管擴張及上消化道腫瘤等[22, 23]。消化性潰瘍出血主要因為胃黏膜屏障破壞和酸性環境對正常止血機制的影響，而抑酸藥能提高胃內 pH 值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍[22]，因此抑酸藥物對 ANVUGIB 的止血具有重要作用。
常用的抑酸藥有 PPI 和 H2 受體阻滯劑（H2RA）。一個包含 47 個研究 9 528 例研究對象的 Meta 分析[24]指出，使用 H2RA 治療的上消化道出血患者的再出血風險、全因死亡率增加，且患者平均住院時間更長，輸血量也更多，因此不推薦 H2RA 用于消化道出血患者。而 PPI 作為長效抑酸劑，起效快并可顯著降低再出血的發生率[22, 25]，在治療消化道出血上明顯優于 H2RA[26]。常用的 PPI 有：埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。多項研究表明，與傳統質子泵抑制劑（奧美拉唑）相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上療效更好，安全性更高[3, 10, 21]。這可能與其代謝率低、血漿濃度高、抑酸作用更強有關。研究表明，在等劑量和給藥方式相同的情況下，埃索美拉唑的藥代動力學曲線升高幅度大于奧美拉唑；且埃索美拉唑為左旋異構體，主要通過 CYP 3A4 代謝，其他光學異構體（右旋奧美拉唑）幾乎都由 CYP 2C19 代謝，而 CYP 3A4 代謝較慢，因此埃索美拉唑在體內的清除較少，生物利用度較高，從而抑酸作用更強、更持久，止血效果更確切[4]。
本 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑總有效率高于奧美拉唑；不良反應發生率低于奧美拉唑。本研究報道的不良反應包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、白細胞減少、轉氨酶升高等；兩藥均未報道嚴重不良反應發生。在止血時間方面，埃索美拉唑的止血時間短于奧美拉唑。逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，說明本研究結果較為穩定。
本研究的局限性：① 納入研究雖都提及隨機分配，但很多研究未報道具體隨機方法，大多研究未進行分配隱藏和采用盲法，偏倚風險較高，降低了結果的可靠性和穩定性；② 本研究檢索雖不限語種，但納入研究均為中文文獻，存在語言偏倚，且漏斗圖結果顯示結果存在發表偏倚，有夸大藥物療效的可能性；③ 各納入研究的結局評估標準不統一，如對顯效、有效和無效的判斷標準不統一，各研究的療程也不同，可能影響分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上止血迅速、效果更好、不良反應更少，但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
利益沖突聲明 本文無利益沖突。
上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是臨床上常見的急危重癥，而 80%～90% 的 UGIB 為非靜脈曲張性[1]。急性非靜脈曲張性 UGIB（acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）的年發病率為 19.4～57.0/10 萬，死亡率為 8.6%[2]。目前臨床治療 ANVUGIB 的方法主要有藥物治療及內鏡下治療，而質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是藥物治療的首選[3]。
臨床上常用的 PPI 有埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等。埃索美拉唑（又名：艾司奧美拉唑、耐信）是奧美拉唑單一的 S-異構體，其胃內抗酸能力強于其他 PPI[4]。近年來有研究顯示，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上止血迅速、效果顯著、不良反應更少。但單個研究樣本量較小，各個研究報道結果也不完全一致，目前尚無埃索美拉唑與奧美拉唑對比治療 ANVUGIB 療效與安全性的系統評價。因此，本研究對近年來國內外已公開發表的埃索美拉唑與奧美拉唑治療 ANVUGIB 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，探討埃索美拉唑治療 ANVUGIB 的療效和安全性，以期為 ANVUGIB 患者治療措施的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
臨床表現為嘔血、黑便等消化道出血，同時在 48 小時內經胃鏡檢查證實出血原因為非靜脈曲張破裂的 ANVUGIB 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用埃索美拉唑；對照組：使用奧美拉唑。兩組的給藥劑量、給藥途徑和療程不限。
1.1.4 結局指標
① 臨床總有效率：根據治療效果將患者預后分為顯效、有效、無效，療程結束時已止血為顯效或有效，療程結束仍有活動性出血為無效，總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；② 不良反應發生率：包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、白細胞減少、轉氨酶升高等；③ 止血時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道的文獻；③ 無相關結局指標或數據缺失的研究；④ 非成年、生命體征不穩定、血液系統疾病、血管畸形或腫瘤性疾病患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集埃索美拉唑與奧美拉唑比較治療 ANVUGIB 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 1 月。同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據不同數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：埃索美拉唑、艾司奧美拉唑、耐信、奧美拉唑、出血；英文檢索詞包括：esomeprazole、esomeprazol、omeprazole、bleeding、hemorrhage、randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[5]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。如有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 480 篇，經逐層篩選后，最終納入 17 個 RCT[3, 6-21]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 總有效率
共納入 17 個 RCT[3, 6-21]，包括埃索美拉唑組 1 055 例，奧美拉唑組 1 031 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑總有效率高于奧美拉唑［RR=1.09，95%CI（1.04，1.14），P=0.000 6］，差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 總有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 不良反應發生率
共納入 14 個 RCT[3, 8, 10-21]。王承志[16]的研究僅提及不良反應，無詳細數據。對其余 13 個 RCT 進行 Meta 分析，固定效應模型結果顯示：埃索美拉唑不良反應發生率低于奧美拉唑［OR=0.27，95%CI（0.18，0.40），P<0.000 01］，差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.4.3 止血時間
共納入 5 個 RCT[3, 7, 9, 14, 19]，包括埃索美拉唑組 221 例，奧美拉唑組 218 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑組止血時間短于奧美拉唑組［MD=?0.64，95%CI（?0.94，?0.34），P<0.000 1］，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
埃索美拉唑 vs. 奧美拉唑治療 ANVUGIB 止血時間比較的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。
2.5 發表偏倚
針對埃索美拉唑與奧美拉唑治療 ANVUGIB 總有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 5）。
圖5
針對總有效率結局指標的漏斗圖
3 討論
ANVUGIB 是指屈氏韌帶以上消化道的非靜脈曲張性病變引起的出血，也包括胰膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口附近疾患引起的出血[22]。消化性潰瘍是 ANVUGIB 的主要原因（50%～70%）[10]，其他原因包括胃十二指腸糜爛、糜爛性食管炎、胃竇血管擴張及上消化道腫瘤等[22, 23]。消化性潰瘍出血主要因為胃黏膜屏障破壞和酸性環境對正常止血機制的影響，而抑酸藥能提高胃內 pH 值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍[22]，因此抑酸藥物對 ANVUGIB 的止血具有重要作用。
常用的抑酸藥有 PPI 和 H2 受體阻滯劑（H2RA）。一個包含 47 個研究 9 528 例研究對象的 Meta 分析[24]指出，使用 H2RA 治療的上消化道出血患者的再出血風險、全因死亡率增加，且患者平均住院時間更長，輸血量也更多，因此不推薦 H2RA 用于消化道出血患者。而 PPI 作為長效抑酸劑，起效快并可顯著降低再出血的發生率[22, 25]，在治療消化道出血上明顯優于 H2RA[26]。常用的 PPI 有：埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。多項研究表明，與傳統質子泵抑制劑（奧美拉唑）相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上療效更好，安全性更高[3, 10, 21]。這可能與其代謝率低、血漿濃度高、抑酸作用更強有關。研究表明，在等劑量和給藥方式相同的情況下，埃索美拉唑的藥代動力學曲線升高幅度大于奧美拉唑；且埃索美拉唑為左旋異構體，主要通過 CYP 3A4 代謝，其他光學異構體（右旋奧美拉唑）幾乎都由 CYP 2C19 代謝，而 CYP 3A4 代謝較慢，因此埃索美拉唑在體內的清除較少，生物利用度較高，從而抑酸作用更強、更持久，止血效果更確切[4]。
本 Meta 分析結果顯示：埃索美拉唑總有效率高于奧美拉唑；不良反應發生率低于奧美拉唑。本研究報道的不良反應包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、白細胞減少、轉氨酶升高等；兩藥均未報道嚴重不良反應發生。在止血時間方面，埃索美拉唑的止血時間短于奧美拉唑。逐一剔除每項研究后進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，說明本研究結果較為穩定。
本研究的局限性：① 納入研究雖都提及隨機分配，但很多研究未報道具體隨機方法，大多研究未進行分配隱藏和采用盲法，偏倚風險較高，降低了結果的可靠性和穩定性；② 本研究檢索雖不限語種，但納入研究均為中文文獻，存在語言偏倚，且漏斗圖結果顯示結果存在發表偏倚，有夸大藥物療效的可能性；③ 各納入研究的結局評估標準不統一，如對顯效、有效和無效的判斷標準不統一，各研究的療程也不同，可能影響分析結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑在治療 ANVUGIB 上止血迅速、效果更好、不良反應更少，但受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
利益沖突聲明 本文無利益沖突。
