引用本文： 侯年, 施凱, 李飛, 劉曉菊. 三種劑量的茚達特羅治療中重度 COPD 療效和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(8): 924-931. doi: 10.7507/1672-2531.201902038 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可防治的常見疾病，其特征為持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限，通常與有害顆粒或氣體暴露引起氣道和（或）肺泡異常有關[1]。有研究表明，2007 年中國 40 歲以上人群 COPD 的患病率為 8.2%，2018 年為 13.7%，其患病率增加明顯，已成為僅次于高血壓、糖尿病的中國第三大常見慢性病[2]。持續性的氣流受限嚴重影響了患者的勞動力和生活質量。支氣管擴張劑能改善氣流受限，是治療 COPD 的主要手段。2019 年 COPD 全球倡議（GOLD）指出，COPD 綜合評估 B 級的患者，初始治療推薦選擇一種長效支氣管擴張劑單藥[1]。目前長效 β2-受體激動劑（LABA）或長效抗膽堿能藥物仍是改善其癥狀和減少急性加重的首選治療[1]。
茚達特羅是新一代長效 LABA，每日吸入 1 次，其擴張支氣管的作用可持續 24 h。該藥可改善 COPD 患者呼吸困難癥狀及生活質量，減少急性加重次數[1]。茚達特羅可改善穩定期患者的肺功能及呼吸困難癥狀，在改善生活質量、減少 COPD 急性加重方面療效與沙美特羅、福莫特羅相當[3]。茚達特羅有 75、150 和 300 μg 三種規格，2017 年 GOLD 中茚達特羅的推薦劑量為 75～300 μg[4]。雖然目前已有文獻分別評價了 75、150 和 300 μg 三種劑量的茚達特羅與安慰劑相比治療穩定期 COPD 的療效及安全性，但三種劑量之間直接比較的研究較少，同時，也不明確哪種劑量在療效和安全性上更具優勢。因此，本研究采用網狀 Meta 分析的方法評價 75、150 和 300 μg 三種劑量茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的療效及安全性，并基于當前證據進行排序，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否提及分配隱藏或盲法，發表時間和研究地域不限。
1.1.2 研究對象
根據 GOLD 診斷為穩定的中至重度的 COPD 患者，年齡≥40 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：吸入 75、150 或 300 μg 三種劑量的茚達特羅；對照組：吸入安慰劑。除干預措施外，其他常規內科治療在兩組間一致，療程不少于 2 周。
1.1.4 結局指標
第一秒用力呼氣容積（FEV1）谷值、COPD 急性加重頻次、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分、呼吸困難指數（TDI）、不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象合并哮喘、結核、支氣管擴張；② 重復發表的研究；③ 無結局指標或結局指標無法獲取的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 75、150 和 300 μg 三種劑量茚達特羅治療 COPD 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 12 月 31 日。此外，追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，根據不同數據庫進行適當調整。英文檢索詞包括：pulmonary disease、chronic obstructive、chronic obstructive airway disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive pulmonary disease、COAD、COPD、chronic airflow obstruction、indacaterol、randomized controlled trial、RCT；中文檢索詞包括：肺疾病、慢性阻塞性、慢性氣道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、茚達特羅、隨機、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、患者的平均年齡和疾病情況；③ 干預措施具體細節、療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Corchrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[5]。
1.5 統計分析
本研究采用貝葉斯等級模型，使用 ADDIS 1.16.8 軟件對結局指標進行網狀 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用均數差（mean difference，MD），區間估計采用 95%CI 作為效應量指標。以 P<0.05 作為有統計學差異的標準。采用 χ2 檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為 α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若異質性較小，直接進行網狀 Meta 分析；若異質性較大，則先分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后再進行網狀 Meta 分析；當異質性無法解釋時，則僅進行描述性分析。使用節點分析模型進行一致性檢驗，若 P>0.05，則直接與間接比較之間差異無統計學意義，二者結果一致，選用一致性模型；反之，則選用不一致性模型[6]。在多種干預措施進行比較后，采用排序概率表排列干預措施優劣（其數值表示干預措施在第 n 位的概率）。使用 Stata 15.1 軟件繪制各干預措施的網狀關系圖，呈現各干預措施之間的直接和間接比較。繪制漏斗圖對發表偏倚進行定性判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 871 篇，經逐層篩選，最終納入 13 個 RCT[7-19]，其中英文文獻 10 篇[7-16]，中文文獻 3 篇[17-19]，包括 5 476 例患者。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
納入的 13 個 RCT[7-19]包括 2 個茚達特羅 75 μg 與安慰劑比較的研究[12, 13]，5 個茚達特羅 150 μg 與安慰劑比較的研究[7, 11, 17-19]，2 個茚達特羅 300 μg 與安慰劑比較的研究[9, 15]，4 個茚達特羅 150 μg、茚達特羅 300 μg 與安慰劑比較的研究[8, 10, 14, 16]。各干預措施的網狀關系見圖 2。
圖2
網狀 Meta 分析干預措施關系圖
2.3.1 FEV1 谷值
共納入 10 個 RCT[7-16]，包括 4 888 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義（P=0.62）。網狀 Meta 分析結果顯示：三種劑量的茚達特羅在改善 FEV1 谷值方面均優于安慰劑，但三種劑量的兩兩比較差異無統計學意義（表 3）。進一步應用貝葉斯方法對三種劑量的茚達特羅進行概率排序，結果顯示：300 μg>150 μg>75 μg（表 4）。
表3
不同劑量茚達特羅療效及安全性各結局指標的 Meta 分析結果
表4
不同劑量茚達特羅療效及安全性各結局指標的等級概率排序（概率）
2.3.2 COPD 急性加重頻次
共納入 8 個 RCT[7-10, 12, 13, 18, 19]，包括 3 896 例患者。節點分析模型結果提示直接比較和間接比較結果一致（P=0.34）。網狀 Meta 分析結果顯示：150 μg 和 300 μg 茚達特羅在減少 COPD 急性加重頻次方面優于安慰劑，但 75 μg 茚達特羅與安慰劑及三種劑量間差異無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：150 μg>300 μg>75 μg（表 4）。
2.3.3 SGRQ 評分
SGRQ 評分的臨床最小重要性差值（minimal clinical important difference，MCID）為 4 分，SGRQ 評分降低超過 4 分才具有臨床意義[20]。共有 6 個 RCT 報道了 SGRQ 評分[7-9, 12, 13, 16]，包括 2 661 例患者。一致性檢驗提示差異無統計學意義（P=0.15）。網狀 Meta 分析結果顯示：三種劑量的茚達特羅 SGRQ 評分均低于安慰劑，但三種劑量間無統計學差異，僅 300 μg 茚達特羅降低 SGRQ 評分超過了 4 分（表 3）。等級概率排序結果顯示：300 μg>75 μg>150 μg（表 4）。
2.3.4 TDI
TDI 的 MCID 為 1 分，即 TDI 改善超過 1 分才具有臨床意義[21]。共納入 5 個 RCT[7, 10, 12, 13, 16]，包括 2 706 例患者。網狀 Meta 結果顯示：三種劑量的茚達特羅改善 TDI 均優于安慰劑，但三種劑量間無統計學差異，僅 300 μg 茚達特羅改善 TDI 超過了 1 分（表 3）。等級概率排序結果顯示：300 μg>75 μg>150 μg（表 4）。
2.3.5 不良反應的發生率
茚達特羅的不良反應包括心悸、頭痛、高血糖、低血鉀、肌震顫、QT 間期延長等。共納入 13 個 RCT[7-19]，共 5 476 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義（P=0.31）。網狀 Meta 分析結果顯示：各組間不良反應發生率的差異無統計學意義（表 3）。
2.4 發表偏倚
針對 FEV1 谷值這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果表明納入研究在漏斗圖兩側分布大致對稱，可以認為存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
針對 FEV1 谷值結局指標的漏斗圖
3 討論
目前已上市的茚達特羅有 75、150 和 300 μg 三種劑量，但哪種劑量的療效和安全性更具優勢仍不明確。本研究采用網狀 Meta 分析的方法探討這一問題，不僅彌補了傳統 Meta 分析的不足，而且納入了目前為止最新的相關研究，從 5 個結局指標比較了三種劑量茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的療效及安全性，為臨床治療方案的選擇提供了更多的參考依據，具有一定的臨床指導意義。
網狀 Meta 分析結果顯示，在改善 FEV1 谷值方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，且隨茚達特羅劑量的增加，FEV1 谷值的改善有逐漸升高趨勢。在改善 COPD 急性加重頻次方面，150 μg 和 300 μg 茚達特羅優于安慰劑組，而 75 μg 茚達特羅與安慰劑比較差異無統計學意義。在降低 SGRQ 評分方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，300 μg 茚達特羅降低 SGRQ 評分超過 MCID。在改善 TDI 方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，300 μg 茚達特羅改善 TDI 超過 MCID。在不良反應發生率方面，三種劑量的茚達特羅均不增加不良反應發生率。盡管在改善 FEV1 谷值、減少 COPD 急性加重頻次、降低 SGRQ 評分以及改善 TDI 方面，三種劑量的茚達特羅間無統計學差異，但等級概率排序表結果顯示，300 μg 茚達特羅在改善 FEV1 谷值、降低 SGRQ 評分和改善 TDI 方面療效最好的可能性最大，在減少 COPD 急性加重頻次方面僅次于 150 μg 茚達特羅。在綜合比較上述結果后，發現 300 μg 茚達特羅在治療穩定期中重度 COPD 的療效優于其他兩種劑量。
COPD 患者多為老年人，且多伴有合并癥，包括心血管疾病、高血壓及糖尿病等[22]。臨床研究表明 LABA 可增加因哮喘惡化所致的住院率及死亡率[23]。基于以上原因，COPD 治療在選擇劑量時需充分考慮到茚達特羅的安全性。Donohue 等[24]對 11 個茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的 RCT 進行匯總分析，結果表明 75、150、300 和 600 μg 四種劑量的茚達特羅與安慰劑相比均可減少 COPD 急性加重發生率，且均不增加主要的心血管事件發生率；150、300 和 600 μg 三種劑量的茚達特羅均不增加 COPD 患者病死率。Geake 等[3]進行了一項 75、150、300 和 600 μg 四種劑量的茚達特羅與安慰劑、其他 LABA 相比較的 Meta 分析，但未采用間接比較或網狀 Meta 分析的方法評價四種劑量的茚達特羅治療 COPD 的療效及安全性。所得結果表明，與安慰劑相比，四種劑量的茚達特羅均不增加 COPD 患者嚴重不良反應發生率及死亡率。本研究也獲得相似結果，與安慰劑比較，茚達特羅 150 μg 和 300 μg 不僅均可減少 COPD 急性加重頻次，而且均不增加 COPD 患者總的不良反應發生率。
本研究局限性包括：① 納入的文獻中有 2 篇[18, 19]未采用正確的分配隱藏，可能會造成選擇性偏倚；② 本研究僅納入了 2 篇[12, 13]75 μg 茚達特羅的研究進行分析，且來自同一研究機構，2 篇研究的基本特征相似、方法學完全一樣，可能存在發表偏倚，這可能也是在改善 TDI 方面，75 μg 茚達特羅與安慰劑相比異質性較高的原因；③ 納入研究的療程長短不一（2 周至 52 周），我們未能根據療程的長短進行細致的亞組分析，可能影響 Meta 分析結果的可靠性；④ 由于未檢索到經濟學評價指標，未能進行成本-效益分析，因此未來的研究可進一步進行分析。
綜上所述，在綜合比較了 5 個結局指標的網狀 Meta 分析及排序結果后，治療穩定期中重度 COPD 患者，臨床上應優先推薦 300 μg 茚達特羅。受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。可開展三種劑量的茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 患者直接比較的 RCT，彌補間接比較的缺陷。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可防治的常見疾病，其特征為持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限，通常與有害顆粒或氣體暴露引起氣道和（或）肺泡異常有關[1]。有研究表明，2007 年中國 40 歲以上人群 COPD 的患病率為 8.2%，2018 年為 13.7%，其患病率增加明顯，已成為僅次于高血壓、糖尿病的中國第三大常見慢性病[2]。持續性的氣流受限嚴重影響了患者的勞動力和生活質量。支氣管擴張劑能改善氣流受限，是治療 COPD 的主要手段。2019 年 COPD 全球倡議（GOLD）指出，COPD 綜合評估 B 級的患者，初始治療推薦選擇一種長效支氣管擴張劑單藥[1]。目前長效 β2-受體激動劑（LABA）或長效抗膽堿能藥物仍是改善其癥狀和減少急性加重的首選治療[1]。
茚達特羅是新一代長效 LABA，每日吸入 1 次，其擴張支氣管的作用可持續 24 h。該藥可改善 COPD 患者呼吸困難癥狀及生活質量，減少急性加重次數[1]。茚達特羅可改善穩定期患者的肺功能及呼吸困難癥狀，在改善生活質量、減少 COPD 急性加重方面療效與沙美特羅、福莫特羅相當[3]。茚達特羅有 75、150 和 300 μg 三種規格，2017 年 GOLD 中茚達特羅的推薦劑量為 75～300 μg[4]。雖然目前已有文獻分別評價了 75、150 和 300 μg 三種劑量的茚達特羅與安慰劑相比治療穩定期 COPD 的療效及安全性，但三種劑量之間直接比較的研究較少，同時，也不明確哪種劑量在療效和安全性上更具優勢。因此，本研究采用網狀 Meta 分析的方法評價 75、150 和 300 μg 三種劑量茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的療效及安全性，并基于當前證據進行排序，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否提及分配隱藏或盲法，發表時間和研究地域不限。
1.1.2 研究對象
根據 GOLD 診斷為穩定的中至重度的 COPD 患者，年齡≥40 歲。
1.1.3 干預措施
試驗組：吸入 75、150 或 300 μg 三種劑量的茚達特羅；對照組：吸入安慰劑。除干預措施外，其他常規內科治療在兩組間一致，療程不少于 2 周。
1.1.4 結局指標
第一秒用力呼氣容積（FEV1）谷值、COPD 急性加重頻次、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分、呼吸困難指數（TDI）、不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 研究對象合并哮喘、結核、支氣管擴張；② 重復發表的研究；③ 無結局指標或結局指標無法獲取的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 75、150 和 300 μg 三種劑量茚達特羅治療 COPD 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 12 月 31 日。此外，追溯已發表研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，根據不同數據庫進行適當調整。英文檢索詞包括：pulmonary disease、chronic obstructive、chronic obstructive airway disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive pulmonary disease、COAD、COPD、chronic airflow obstruction、indacaterol、randomized controlled trial、RCT；中文檢索詞包括：肺疾病、慢性阻塞性、慢性氣道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、茚達特羅、隨機、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、患者的平均年齡和疾病情況；③ 干預措施具體細節、療程；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Corchrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[5]。
1.5 統計分析
本研究采用貝葉斯等級模型，使用 ADDIS 1.16.8 軟件對結局指標進行網狀 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用均數差（mean difference，MD），區間估計采用 95%CI 作為效應量指標。以 P<0.05 作為有統計學差異的標準。采用 χ2 檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為 α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若異質性較小，直接進行網狀 Meta 分析；若異質性較大，則先分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后再進行網狀 Meta 分析；當異質性無法解釋時，則僅進行描述性分析。使用節點分析模型進行一致性檢驗，若 P>0.05，則直接與間接比較之間差異無統計學意義，二者結果一致，選用一致性模型；反之，則選用不一致性模型[6]。在多種干預措施進行比較后，采用排序概率表排列干預措施優劣（其數值表示干預措施在第 n 位的概率）。使用 Stata 15.1 軟件繪制各干預措施的網狀關系圖，呈現各干預措施之間的直接和間接比較。繪制漏斗圖對發表偏倚進行定性判斷。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 871 篇，經逐層篩選，最終納入 13 個 RCT[7-19]，其中英文文獻 10 篇[7-16]，中文文獻 3 篇[17-19]，包括 5 476 例患者。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
納入的 13 個 RCT[7-19]包括 2 個茚達特羅 75 μg 與安慰劑比較的研究[12, 13]，5 個茚達特羅 150 μg 與安慰劑比較的研究[7, 11, 17-19]，2 個茚達特羅 300 μg 與安慰劑比較的研究[9, 15]，4 個茚達特羅 150 μg、茚達特羅 300 μg 與安慰劑比較的研究[8, 10, 14, 16]。各干預措施的網狀關系見圖 2。
圖2
網狀 Meta 分析干預措施關系圖
2.3.1 FEV1 谷值
共納入 10 個 RCT[7-16]，包括 4 888 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義（P=0.62）。網狀 Meta 分析結果顯示：三種劑量的茚達特羅在改善 FEV1 谷值方面均優于安慰劑，但三種劑量的兩兩比較差異無統計學意義（表 3）。進一步應用貝葉斯方法對三種劑量的茚達特羅進行概率排序，結果顯示：300 μg>150 μg>75 μg（表 4）。
表3
不同劑量茚達特羅療效及安全性各結局指標的 Meta 分析結果
表4
不同劑量茚達特羅療效及安全性各結局指標的等級概率排序（概率）
2.3.2 COPD 急性加重頻次
共納入 8 個 RCT[7-10, 12, 13, 18, 19]，包括 3 896 例患者。節點分析模型結果提示直接比較和間接比較結果一致（P=0.34）。網狀 Meta 分析結果顯示：150 μg 和 300 μg 茚達特羅在減少 COPD 急性加重頻次方面優于安慰劑，但 75 μg 茚達特羅與安慰劑及三種劑量間差異無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：150 μg>300 μg>75 μg（表 4）。
2.3.3 SGRQ 評分
SGRQ 評分的臨床最小重要性差值（minimal clinical important difference，MCID）為 4 分，SGRQ 評分降低超過 4 分才具有臨床意義[20]。共有 6 個 RCT 報道了 SGRQ 評分[7-9, 12, 13, 16]，包括 2 661 例患者。一致性檢驗提示差異無統計學意義（P=0.15）。網狀 Meta 分析結果顯示：三種劑量的茚達特羅 SGRQ 評分均低于安慰劑，但三種劑量間無統計學差異，僅 300 μg 茚達特羅降低 SGRQ 評分超過了 4 分（表 3）。等級概率排序結果顯示：300 μg>75 μg>150 μg（表 4）。
2.3.4 TDI
TDI 的 MCID 為 1 分，即 TDI 改善超過 1 分才具有臨床意義[21]。共納入 5 個 RCT[7, 10, 12, 13, 16]，包括 2 706 例患者。網狀 Meta 結果顯示：三種劑量的茚達特羅改善 TDI 均優于安慰劑，但三種劑量間無統計學差異，僅 300 μg 茚達特羅改善 TDI 超過了 1 分（表 3）。等級概率排序結果顯示：300 μg>75 μg>150 μg（表 4）。
2.3.5 不良反應的發生率
茚達特羅的不良反應包括心悸、頭痛、高血糖、低血鉀、肌震顫、QT 間期延長等。共納入 13 個 RCT[7-19]，共 5 476 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義（P=0.31）。網狀 Meta 分析結果顯示：各組間不良反應發生率的差異無統計學意義（表 3）。
2.4 發表偏倚
針對 FEV1 谷值這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果表明納入研究在漏斗圖兩側分布大致對稱，可以認為存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
針對 FEV1 谷值結局指標的漏斗圖
3 討論
目前已上市的茚達特羅有 75、150 和 300 μg 三種劑量，但哪種劑量的療效和安全性更具優勢仍不明確。本研究采用網狀 Meta 分析的方法探討這一問題，不僅彌補了傳統 Meta 分析的不足，而且納入了目前為止最新的相關研究，從 5 個結局指標比較了三種劑量茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的療效及安全性，為臨床治療方案的選擇提供了更多的參考依據，具有一定的臨床指導意義。
網狀 Meta 分析結果顯示，在改善 FEV1 谷值方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，且隨茚達特羅劑量的增加，FEV1 谷值的改善有逐漸升高趨勢。在改善 COPD 急性加重頻次方面，150 μg 和 300 μg 茚達特羅優于安慰劑組，而 75 μg 茚達特羅與安慰劑比較差異無統計學意義。在降低 SGRQ 評分方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，300 μg 茚達特羅降低 SGRQ 評分超過 MCID。在改善 TDI 方面，三種劑量的茚達特羅均優于安慰劑，300 μg 茚達特羅改善 TDI 超過 MCID。在不良反應發生率方面，三種劑量的茚達特羅均不增加不良反應發生率。盡管在改善 FEV1 谷值、減少 COPD 急性加重頻次、降低 SGRQ 評分以及改善 TDI 方面，三種劑量的茚達特羅間無統計學差異，但等級概率排序表結果顯示，300 μg 茚達特羅在改善 FEV1 谷值、降低 SGRQ 評分和改善 TDI 方面療效最好的可能性最大，在減少 COPD 急性加重頻次方面僅次于 150 μg 茚達特羅。在綜合比較上述結果后，發現 300 μg 茚達特羅在治療穩定期中重度 COPD 的療效優于其他兩種劑量。
COPD 患者多為老年人，且多伴有合并癥，包括心血管疾病、高血壓及糖尿病等[22]。臨床研究表明 LABA 可增加因哮喘惡化所致的住院率及死亡率[23]。基于以上原因，COPD 治療在選擇劑量時需充分考慮到茚達特羅的安全性。Donohue 等[24]對 11 個茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 的 RCT 進行匯總分析，結果表明 75、150、300 和 600 μg 四種劑量的茚達特羅與安慰劑相比均可減少 COPD 急性加重發生率，且均不增加主要的心血管事件發生率；150、300 和 600 μg 三種劑量的茚達特羅均不增加 COPD 患者病死率。Geake 等[3]進行了一項 75、150、300 和 600 μg 四種劑量的茚達特羅與安慰劑、其他 LABA 相比較的 Meta 分析，但未采用間接比較或網狀 Meta 分析的方法評價四種劑量的茚達特羅治療 COPD 的療效及安全性。所得結果表明，與安慰劑相比，四種劑量的茚達特羅均不增加 COPD 患者嚴重不良反應發生率及死亡率。本研究也獲得相似結果，與安慰劑比較，茚達特羅 150 μg 和 300 μg 不僅均可減少 COPD 急性加重頻次，而且均不增加 COPD 患者總的不良反應發生率。
本研究局限性包括：① 納入的文獻中有 2 篇[18, 19]未采用正確的分配隱藏，可能會造成選擇性偏倚；② 本研究僅納入了 2 篇[12, 13]75 μg 茚達特羅的研究進行分析，且來自同一研究機構，2 篇研究的基本特征相似、方法學完全一樣，可能存在發表偏倚，這可能也是在改善 TDI 方面，75 μg 茚達特羅與安慰劑相比異質性較高的原因；③ 納入研究的療程長短不一（2 周至 52 周），我們未能根據療程的長短進行細致的亞組分析，可能影響 Meta 分析結果的可靠性；④ 由于未檢索到經濟學評價指標，未能進行成本-效益分析，因此未來的研究可進一步進行分析。
綜上所述，在綜合比較了 5 個結局指標的網狀 Meta 分析及排序結果后，治療穩定期中重度 COPD 患者，臨床上應優先推薦 300 μg 茚達特羅。受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。可開展三種劑量的茚達特羅治療穩定期中重度 COPD 患者直接比較的 RCT，彌補間接比較的缺陷。
