引用本文： 宋再偉, 黃振城, 趙榮生. 骨肉瘤和血液惡性腫瘤患者對進行大劑量甲氨蝶呤個體化用藥的意愿調查. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(6): 639-644. doi: 10.7507/1672-2531.201901094 復制
1992 年，Gordon Guyatt 教授在 JAMA 上發表了《Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine》一文[1]，標志著循證醫學（Evidence-based medicine，EBM）的正式誕生。1996 年，David Sackett 教授在 BMJ 上將循證醫學定義為“慎重、準確、明智地應用所獲得的最好研究證據來確定個體患者的治療措施”[2]。隨著循證醫學的不斷發展，其含義也不斷補充、完善，循證醫學的核心思想是將臨床研究證據、臨床醫師的技能與經驗以及患者價值觀與偏好（patient values and preferences）三者結合，以便患者及醫務人員做出最佳臨床決策[3]。臨床實踐指南的制定是運用循證醫學方法的實踐過程。2011 年，美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）強調了指南制訂過程中考慮患者價值觀與偏好的重要性[4]。患者價值觀與偏好包括患者對其健康的看法、認知、期望和目標，也包括患者對不同醫療或疾病相關選擇的利弊平衡，比如潛在獲益、傷害、花費及其負擔等[5]。
個體化用藥的廣泛定義是指在整個治療期間，根據患者的需求、喜好和特點為患者“量身裁藥”，以期達到治療效果最大化和毒副作用最小化的新型治療模式[6, 7]。甲氨蝶呤單次靜脈給藥劑量大于 500 mg/m2 時被定義為大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）[8]。大劑量使用甲氨蝶呤是目前治療骨肉瘤和血液惡性腫瘤的常用治療方案。但 HDMTX 方案存在顯著的個體差異[9]，臨床用藥時需進行個體化用藥，甲氨蝶呤相關代謝酶基因檢測與治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是 HDMTX 個體化用藥的主要手段。
由北京大學第三醫院藥劑科發起、經中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會批準制訂的大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南正在制訂中，患者價值觀與意愿調查是指南制訂過程的核心環節之一。目前尚無對 HDMTX 個體化用藥的患者價值觀與偏好調查，本研究通過多中心問卷調研患者對 HDMTX 基因檢測與 TDM 的意愿及影響患者決策的影響因素，探討不同患者對 HDMTX 個體化用藥認知與意愿的差異，為大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南中個體化用藥意見的形成提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
自 2018 年 11 月 12 日至 2018 年 12 月 10 日，在中國 6 個城市共 7 家醫院，計劃納入共 125 例患者。在考慮地域與疾病類型的基礎上，計劃名額分配為北京積水潭醫院 20 例、首都醫科大學附屬北京兒童醫院 30 例、中南大學湘雅二醫院 20 例、海軍軍醫大學附屬長海醫院 10 例、重慶醫科大學附屬第一醫院 15 例、四川大學華西第二醫院 20 例、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 10 例。7 家醫院實施調查者為各醫院藥劑科臨床藥師，由各醫院臨床藥師進行方便抽樣。各醫院在收集到計劃名額時自行終止納入患者，截至 2018 年 12 月 10 日未收集到計劃名額時也自行終止。開展調研前，各醫院臨床藥師均接受問卷調查全流程的統一培訓。
納入標準：① 在上述 7 家醫院兒科、骨腫瘤科、血液內科就診的骨肉瘤或血液惡性腫瘤成年患者或患兒監護人；② 接受 HDMTX 治療；③ 自愿接受意愿調查并簽署知情同意書；④ 年齡、性別、種族不限。
排除標準：① 不具備獨立判斷能力者；② 情景假設測試問題回答錯誤者；③ 因各種原因未能完成問卷的患者或其監護人。
1.2 研究方法
1.2.1 研究方案
采用多中心橫斷面調查。本研究已獲得北京大學生物醫學倫理委員會審查批件（IRB00001052-18023）。具體研究流程如下：① 調查人員向患者或其監護人介紹本研究相關信息，包括大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南概況，問卷調查研究目的、方法與內容，參與者的風險與獲益等；② 獲得患者或其監護人知情同意，并簽署知情同意書；③ 收集患者基本信息，包括就診醫院、科室，患者性別、文化程度、來源、醫保類型，調研之前是否進行過甲氨蝶呤相關代謝酶基因型檢測或 TDM，是否存在甲氨蝶呤使用的危險因素（包括甲氨蝶呤藥物不良反應史、腎功能不全、肝功能不全、合并使用有相互作用的藥物和其他危險因素）等；④ 進行情景假設測試，旨在確定患者或其監護人是否具有獨立判斷能力及是否理解臨床藥師所闡述的內容；⑤ 調研人員向患者介紹 HDMTX 個體化用藥相關背景知識，包括甲氨蝶呤相關基因檢測和 TDM 的定義、意義和花費等信息；⑥ 給予患者充足的答題時間，患者獨立填寫問卷，以便患者充分考慮后做出選擇。
1.2.2 統計分析
用 SPSS 24.0 軟件進行分析。對于患者意愿的亞組分析，用 χ2 檢驗，P<0.05 表明不同亞組間意愿存在顯著差異，反之 P>0.05 表明不同亞組間意愿一致。對于患者決策時影響因素的排序分析，用非參數 Kendall 協調系數 W 評價不同患者間影響因素排序的協調程度，并采用 χ2 檢驗對協調程度進行顯著性檢驗，P<0.05 表明協調程度好、影響因素排序一致，反之協調程度較差、影響因素排序不一致。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共納入患者 124 例，患者或其監護人均通過情景假設測試并均完整填寫了問卷。患者來源為北京積水潭醫院 23 例、首都醫科大學附屬北京兒童醫院 30 例、中南大學湘雅二醫院 20 例、海軍軍醫大學附屬長海醫院 6 例、重慶醫科大學附屬第一醫院 15 例、四川大學華西第二醫院 20 例、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 10 例。從疾病類別看，骨肉瘤患者 40 例（32.26%），血液惡性腫瘤患者 84 例（67.74%）；性別比例看，男性 78 例（62.90%），女性 46 例（37.10%）；患者文化程度分布看，高中以下 76 例（61.29%），高中 26 例（20.97%），大學 21 例（16.94%），碩士及以上學歷 1 例（0.81%）；醫保類型看：公費 1 例（0.81%），醫保 47 例（37.9%），新農合 58 例（46.77%），無醫療保險 16 例（12.9%），其他類型 2 例（1.61%）。
2.2 患者行大劑量甲氨蝶呤基因檢測與 TDM 的意愿情況
2.2.1 患者對基因檢測的意愿分析
124 例患者中，106 例（85.48%）患者愿意接受甲氨蝶呤相關基因（MTHFR C677T、MTHFR A1298C、ABCB1 C3435T、RFC1 G80A）檢測，18 例（14.52%）患者不愿意接受甲氨蝶呤相關基因檢測。血液惡性腫瘤患者和骨肉瘤患者中分別有 86.90%（73/84 例）和 82.50%（33/40 例）愿意接受基因檢測，不同腫瘤類型患者意愿沒有顯著差異（P = 0.515）。調研前曾接受與尚未接受過甲氨蝶呤相關基因檢測的患者對進行甲氨蝶呤相關基因檢測的意愿沒有顯著差異（P = 0.099）。不同疾病、性別、教育程度、醫保類型、腎功能、肝功能、是否有甲氨蝶呤不良反應史以及是否存在使用 MTX 的危險因素的患者中均有超過 50% 的患者愿意接受基因檢測，且根據上述分層因素進行亞組分析，不同亞組間均無顯著差異（P >0.05）（表 1）。
表1
患者對進行甲氨蝶呤相關基因檢測意愿的亞組分析結果（例，%）
2.2.2 患者對 TDM 的意愿分析
124 例患者中，117 例（94.35%）愿意接受甲氨蝶呤 TDM。根據患者疾病類型、患者基本特征與甲氨蝶呤相關用藥情況分層進行亞組分析。結果表明，存在使用甲氨蝶呤的危險因素的患者與不存在危險因素的患者對接受 TDM 的意愿有顯著差異（76.19% vs. 95.08%，P=0.003），其余不同亞組間患者意愿的差異均沒有統計學意義（P >0.05）。不同疾病、性別、教育程度、醫保類型、腎功能、肝功能、調研之前是否接受過 TDM、是否有甲氨蝶呤不良反應史的患者中均有超過 50% 的患者愿意接受 TDM（表 2）。
表2
患者對進行甲氨蝶呤治療藥物監測意愿的亞組分析結果（例，%）
2.2.3 患者對基因檢測和 TDM 意愿的影響因素比較與分析
患者作出“愿意進行基因檢測或 TDM 與否”的決策時，還需對作出決策的 4 個因素（治療有效性、安全性、舒適程度與花費）影響程度由大到小進行排序。對于“愿意進行基因檢測與否”，124 例患者作決策時 4 個影響因素排序具有統計學上的一致性（P <0.01）；對于“是否愿意進行 TDM”，124 例患者作決策時 4 個影響因素排序也具有統計學上的一致性（P <0.01），且上述 2 個決策間影響因素的排序一致，影響程度由大到小分別是治療有效性、安全性、舒適程度和花費（表 3）。
表3
患者對基因檢測和治療藥物監測意愿的影響因素比較與分析
3 討論
醫護人員往往認為基于循證醫學的決策比患者自己的看法更科學[10]，而患者作為臨床決策的直接應用者，其價值觀與偏好會因其經歷和背景不同而存在差異。循證醫學強調循證臨床決策的基礎是專業技能與經驗，關鍵是最佳研究證據，且實踐必須考慮患者意愿和臨床決策環境[11]。隨著指南研究領域的發展，WHO 指南制訂手冊強調指南在綜合現有最佳證據的基礎上，必須兼顧患者偏好和價值觀[12]。一項基于隨機對照試驗的系統評價結果也顯示，患者偏好與臨床治療的結局密切相關[13]。指南制訂中充分考慮患者價值觀及意愿，有助于提高患者治療依從性，有利于科學透明地制訂指南并促進指南的傳播與實施[14]。因此，指南制訂者應該在綜合評估最佳證據的基礎上，充分考慮患者意愿，產生最適宜的推薦意見，最大程度地改善患者臨床結局。目前，國內循證指南制訂者越來越重視患者意愿，使患者參與到循證決策的過程。由中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制訂的《中國萬古霉素治療藥物監測指南》與《中國伏立康唑個體化用藥指南》均采用多中心橫斷面調查系統收集了患者偏好與價值觀[15, 16]，為指南推薦意見的形成提供了重要參考。
大劑量甲氨蝶呤個體化用藥主要涉及基因檢測與 TDM 兩部分。一方面，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、還原性葉酸載體 1（RFC1）、多藥耐藥蛋白/P-糖蛋白（P-gp）是人體內與 MTX 分布、代謝相關的重要酶，相關基因多態性的檢測（MTHFR C677T/A1298C、RFC1 G80A、ABCB1 C3435T）是醫院的檢查項目。在 HDMTX 給藥前，臨床醫師與藥師應在必要時根據基因檢測結果適當調整藥物劑量，并提前采取措施以避免嚴重不良反應。目前較多研究[17-19]提示上述基因多態性與 HDMTX 不良反應有關，但基因多態性與治療有效性的相關性尚無定論。另一方面，HDMTX 面臨著較高的用藥風險，排泄延遲可能導致重度骨髓抑制、重度肝損害、重度腎損害等，TDM 可以指導臨床醫師與臨床藥師調整亞葉酸鈣解救方案，最終降低重度不良反應發生率。同時，TDM 也有助于監測患者用藥是否達到目標治療濃度，實現更好的療效。為此，基于用藥安全性與療效的綜合考慮，都有必要進行基因檢測和 TDM。
橫斷面調查是患者偏好調查中常用的研究設計類型之一[20]。本研究采用橫斷面調查，研究結果表明 85.48% 的患者愿意接受甲氨蝶呤相關基因檢測，94.35% 的患者愿意接受甲氨蝶呤 TDM。基于患者疾病類型、患者基本特征與甲氨蝶呤相關用藥情況進行分層的亞組分析提示，不同患者對基因檢測和 TDM 的意愿總體上沒有顯著差異，本調查設置各種分類方法下的任何一類人群都有過半數的患者愿意接受基因檢測或 TDM。但令人意外的是，與存在甲氨蝶呤危險因素的患者相比，不存在危險因素的患者明顯更愿意接受 TDM，值得臨床醫師與臨床藥師加以關注。可能的原因是，相對于伴有肝腎功不全等危險因素的患者，暫未發現危險因素的患者對自身用藥安全相對更加重視，基礎生理狀況相對更優，也更愿意為了確保用藥安全性而接受相關的臨床檢查。臨床醫師與臨床藥師在決策時，應充分了解這類患者的個人意愿，以提高患者依從性。
對于“愿意進行基因檢測與否”、“愿意進行 TDM 與否”決策時 4 個影響因素排序，患者整體均較為一致，且作出上述兩個決策的 4 個因素影響程度排序也相同，從高到低依次是治療有效性、安全性、舒適程度和花費。骨肉瘤、急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤的治療難度均較高，因此這類患者比較關注化療的療效。同時，由于甲氨蝶呤屬于細胞毒類化療藥，大劑量使用時更易導致嚴重不良反應，因此患者也比較關注用藥安全性。由于基因檢測和 TDM 過程中都需要采血，所以舒適程度也是影響患者決策的重要因素。對于基因檢測和 TDM 的花費，目前醫保可報銷基因檢測的部分費用，TDM 費用則可以全額報銷，所以相對于基因檢測和 TDM 可能帶來的獲益，花費是患者決策時較弱的影響因素。
總之，本研究發現骨肉瘤和血液惡性腫瘤患者對大劑量甲氨蝶呤相關基因檢測和 TDM 的總體接受度均較好。不同人群對進行甲氨蝶呤相關基因多態性檢測的意愿不存在明顯差異，但存在甲氨蝶呤危險因素與尚未發現危險因素的患者對是否進行甲氨蝶呤 TDM 存在明顯差異，此因素可能影響臨床醫師與臨床藥師的臨床決策。在形成指南推薦意見和臨床實踐過程中應充分考慮患者的偏好和價值觀。
致謝 感謝首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部趙立波、李英，北京積水潭醫院骨腫瘤科牛曉輝、黃真，中南大學湘雅二醫院藥學部張畢奎、顏苗，海軍軍醫大學附屬長海醫院藥學部王卓、王學彬，重慶醫科大學附屬第一醫院藥學部邱峰、宋捷，四川大學華西第二醫院藥學部張伶俐、楊春松，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部董梅和劉鐸等老師協助納入多中心患者，為大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南制訂工作提供支持。
1992 年，Gordon Guyatt 教授在 JAMA 上發表了《Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine》一文[1]，標志著循證醫學（Evidence-based medicine，EBM）的正式誕生。1996 年，David Sackett 教授在 BMJ 上將循證醫學定義為“慎重、準確、明智地應用所獲得的最好研究證據來確定個體患者的治療措施”[2]。隨著循證醫學的不斷發展，其含義也不斷補充、完善，循證醫學的核心思想是將臨床研究證據、臨床醫師的技能與經驗以及患者價值觀與偏好（patient values and preferences）三者結合，以便患者及醫務人員做出最佳臨床決策[3]。臨床實踐指南的制定是運用循證醫學方法的實踐過程。2011 年，美國醫學科學院（Institution of Medicine，IOM）強調了指南制訂過程中考慮患者價值觀與偏好的重要性[4]。患者價值觀與偏好包括患者對其健康的看法、認知、期望和目標，也包括患者對不同醫療或疾病相關選擇的利弊平衡，比如潛在獲益、傷害、花費及其負擔等[5]。
個體化用藥的廣泛定義是指在整個治療期間，根據患者的需求、喜好和特點為患者“量身裁藥”，以期達到治療效果最大化和毒副作用最小化的新型治療模式[6, 7]。甲氨蝶呤單次靜脈給藥劑量大于 500 mg/m2 時被定義為大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）[8]。大劑量使用甲氨蝶呤是目前治療骨肉瘤和血液惡性腫瘤的常用治療方案。但 HDMTX 方案存在顯著的個體差異[9]，臨床用藥時需進行個體化用藥，甲氨蝶呤相關代謝酶基因檢測與治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是 HDMTX 個體化用藥的主要手段。
由北京大學第三醫院藥劑科發起、經中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會批準制訂的大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南正在制訂中，患者價值觀與意愿調查是指南制訂過程的核心環節之一。目前尚無對 HDMTX 個體化用藥的患者價值觀與偏好調查，本研究通過多中心問卷調研患者對 HDMTX 基因檢測與 TDM 的意愿及影響患者決策的影響因素，探討不同患者對 HDMTX 個體化用藥認知與意愿的差異，為大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南中個體化用藥意見的形成提供依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
自 2018 年 11 月 12 日至 2018 年 12 月 10 日，在中國 6 個城市共 7 家醫院，計劃納入共 125 例患者。在考慮地域與疾病類型的基礎上，計劃名額分配為北京積水潭醫院 20 例、首都醫科大學附屬北京兒童醫院 30 例、中南大學湘雅二醫院 20 例、海軍軍醫大學附屬長海醫院 10 例、重慶醫科大學附屬第一醫院 15 例、四川大學華西第二醫院 20 例、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 10 例。7 家醫院實施調查者為各醫院藥劑科臨床藥師，由各醫院臨床藥師進行方便抽樣。各醫院在收集到計劃名額時自行終止納入患者，截至 2018 年 12 月 10 日未收集到計劃名額時也自行終止。開展調研前，各醫院臨床藥師均接受問卷調查全流程的統一培訓。
納入標準：① 在上述 7 家醫院兒科、骨腫瘤科、血液內科就診的骨肉瘤或血液惡性腫瘤成年患者或患兒監護人；② 接受 HDMTX 治療；③ 自愿接受意愿調查并簽署知情同意書；④ 年齡、性別、種族不限。
排除標準：① 不具備獨立判斷能力者；② 情景假設測試問題回答錯誤者；③ 因各種原因未能完成問卷的患者或其監護人。
1.2 研究方法
1.2.1 研究方案
采用多中心橫斷面調查。本研究已獲得北京大學生物醫學倫理委員會審查批件（IRB00001052-18023）。具體研究流程如下：① 調查人員向患者或其監護人介紹本研究相關信息，包括大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南概況，問卷調查研究目的、方法與內容，參與者的風險與獲益等；② 獲得患者或其監護人知情同意，并簽署知情同意書；③ 收集患者基本信息，包括就診醫院、科室，患者性別、文化程度、來源、醫保類型，調研之前是否進行過甲氨蝶呤相關代謝酶基因型檢測或 TDM，是否存在甲氨蝶呤使用的危險因素（包括甲氨蝶呤藥物不良反應史、腎功能不全、肝功能不全、合并使用有相互作用的藥物和其他危險因素）等；④ 進行情景假設測試，旨在確定患者或其監護人是否具有獨立判斷能力及是否理解臨床藥師所闡述的內容；⑤ 調研人員向患者介紹 HDMTX 個體化用藥相關背景知識，包括甲氨蝶呤相關基因檢測和 TDM 的定義、意義和花費等信息；⑥ 給予患者充足的答題時間，患者獨立填寫問卷，以便患者充分考慮后做出選擇。
1.2.2 統計分析
用 SPSS 24.0 軟件進行分析。對于患者意愿的亞組分析，用 χ2 檢驗，P<0.05 表明不同亞組間意愿存在顯著差異，反之 P>0.05 表明不同亞組間意愿一致。對于患者決策時影響因素的排序分析，用非參數 Kendall 協調系數 W 評價不同患者間影響因素排序的協調程度，并采用 χ2 檢驗對協調程度進行顯著性檢驗，P<0.05 表明協調程度好、影響因素排序一致，反之協調程度較差、影響因素排序不一致。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共納入患者 124 例，患者或其監護人均通過情景假設測試并均完整填寫了問卷。患者來源為北京積水潭醫院 23 例、首都醫科大學附屬北京兒童醫院 30 例、中南大學湘雅二醫院 20 例、海軍軍醫大學附屬長海醫院 6 例、重慶醫科大學附屬第一醫院 15 例、四川大學華西第二醫院 20 例、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 10 例。從疾病類別看，骨肉瘤患者 40 例（32.26%），血液惡性腫瘤患者 84 例（67.74%）；性別比例看，男性 78 例（62.90%），女性 46 例（37.10%）；患者文化程度分布看，高中以下 76 例（61.29%），高中 26 例（20.97%），大學 21 例（16.94%），碩士及以上學歷 1 例（0.81%）；醫保類型看：公費 1 例（0.81%），醫保 47 例（37.9%），新農合 58 例（46.77%），無醫療保險 16 例（12.9%），其他類型 2 例（1.61%）。
2.2 患者行大劑量甲氨蝶呤基因檢測與 TDM 的意愿情況
2.2.1 患者對基因檢測的意愿分析
124 例患者中，106 例（85.48%）患者愿意接受甲氨蝶呤相關基因（MTHFR C677T、MTHFR A1298C、ABCB1 C3435T、RFC1 G80A）檢測，18 例（14.52%）患者不愿意接受甲氨蝶呤相關基因檢測。血液惡性腫瘤患者和骨肉瘤患者中分別有 86.90%（73/84 例）和 82.50%（33/40 例）愿意接受基因檢測，不同腫瘤類型患者意愿沒有顯著差異（P = 0.515）。調研前曾接受與尚未接受過甲氨蝶呤相關基因檢測的患者對進行甲氨蝶呤相關基因檢測的意愿沒有顯著差異（P = 0.099）。不同疾病、性別、教育程度、醫保類型、腎功能、肝功能、是否有甲氨蝶呤不良反應史以及是否存在使用 MTX 的危險因素的患者中均有超過 50% 的患者愿意接受基因檢測，且根據上述分層因素進行亞組分析，不同亞組間均無顯著差異（P >0.05）（表 1）。
表1
患者對進行甲氨蝶呤相關基因檢測意愿的亞組分析結果（例，%）
2.2.2 患者對 TDM 的意愿分析
124 例患者中，117 例（94.35%）愿意接受甲氨蝶呤 TDM。根據患者疾病類型、患者基本特征與甲氨蝶呤相關用藥情況分層進行亞組分析。結果表明，存在使用甲氨蝶呤的危險因素的患者與不存在危險因素的患者對接受 TDM 的意愿有顯著差異（76.19% vs. 95.08%，P=0.003），其余不同亞組間患者意愿的差異均沒有統計學意義（P >0.05）。不同疾病、性別、教育程度、醫保類型、腎功能、肝功能、調研之前是否接受過 TDM、是否有甲氨蝶呤不良反應史的患者中均有超過 50% 的患者愿意接受 TDM（表 2）。
表2
患者對進行甲氨蝶呤治療藥物監測意愿的亞組分析結果（例，%）
2.2.3 患者對基因檢測和 TDM 意愿的影響因素比較與分析
患者作出“愿意進行基因檢測或 TDM 與否”的決策時，還需對作出決策的 4 個因素（治療有效性、安全性、舒適程度與花費）影響程度由大到小進行排序。對于“愿意進行基因檢測與否”，124 例患者作決策時 4 個影響因素排序具有統計學上的一致性（P <0.01）；對于“是否愿意進行 TDM”，124 例患者作決策時 4 個影響因素排序也具有統計學上的一致性（P <0.01），且上述 2 個決策間影響因素的排序一致，影響程度由大到小分別是治療有效性、安全性、舒適程度和花費（表 3）。
表3
患者對基因檢測和治療藥物監測意愿的影響因素比較與分析
3 討論
醫護人員往往認為基于循證醫學的決策比患者自己的看法更科學[10]，而患者作為臨床決策的直接應用者，其價值觀與偏好會因其經歷和背景不同而存在差異。循證醫學強調循證臨床決策的基礎是專業技能與經驗，關鍵是最佳研究證據，且實踐必須考慮患者意愿和臨床決策環境[11]。隨著指南研究領域的發展，WHO 指南制訂手冊強調指南在綜合現有最佳證據的基礎上，必須兼顧患者偏好和價值觀[12]。一項基于隨機對照試驗的系統評價結果也顯示，患者偏好與臨床治療的結局密切相關[13]。指南制訂中充分考慮患者價值觀及意愿，有助于提高患者治療依從性，有利于科學透明地制訂指南并促進指南的傳播與實施[14]。因此，指南制訂者應該在綜合評估最佳證據的基礎上，充分考慮患者意愿，產生最適宜的推薦意見，最大程度地改善患者臨床結局。目前，國內循證指南制訂者越來越重視患者意愿，使患者參與到循證決策的過程。由中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會制訂的《中國萬古霉素治療藥物監測指南》與《中國伏立康唑個體化用藥指南》均采用多中心橫斷面調查系統收集了患者偏好與價值觀[15, 16]，為指南推薦意見的形成提供了重要參考。
大劑量甲氨蝶呤個體化用藥主要涉及基因檢測與 TDM 兩部分。一方面，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、還原性葉酸載體 1（RFC1）、多藥耐藥蛋白/P-糖蛋白（P-gp）是人體內與 MTX 分布、代謝相關的重要酶，相關基因多態性的檢測（MTHFR C677T/A1298C、RFC1 G80A、ABCB1 C3435T）是醫院的檢查項目。在 HDMTX 給藥前，臨床醫師與藥師應在必要時根據基因檢測結果適當調整藥物劑量，并提前采取措施以避免嚴重不良反應。目前較多研究[17-19]提示上述基因多態性與 HDMTX 不良反應有關，但基因多態性與治療有效性的相關性尚無定論。另一方面，HDMTX 面臨著較高的用藥風險，排泄延遲可能導致重度骨髓抑制、重度肝損害、重度腎損害等，TDM 可以指導臨床醫師與臨床藥師調整亞葉酸鈣解救方案，最終降低重度不良反應發生率。同時，TDM 也有助于監測患者用藥是否達到目標治療濃度，實現更好的療效。為此，基于用藥安全性與療效的綜合考慮，都有必要進行基因檢測和 TDM。
橫斷面調查是患者偏好調查中常用的研究設計類型之一[20]。本研究采用橫斷面調查，研究結果表明 85.48% 的患者愿意接受甲氨蝶呤相關基因檢測，94.35% 的患者愿意接受甲氨蝶呤 TDM。基于患者疾病類型、患者基本特征與甲氨蝶呤相關用藥情況進行分層的亞組分析提示，不同患者對基因檢測和 TDM 的意愿總體上沒有顯著差異，本調查設置各種分類方法下的任何一類人群都有過半數的患者愿意接受基因檢測或 TDM。但令人意外的是，與存在甲氨蝶呤危險因素的患者相比，不存在危險因素的患者明顯更愿意接受 TDM，值得臨床醫師與臨床藥師加以關注。可能的原因是，相對于伴有肝腎功不全等危險因素的患者，暫未發現危險因素的患者對自身用藥安全相對更加重視，基礎生理狀況相對更優，也更愿意為了確保用藥安全性而接受相關的臨床檢查。臨床醫師與臨床藥師在決策時，應充分了解這類患者的個人意愿，以提高患者依從性。
對于“愿意進行基因檢測與否”、“愿意進行 TDM 與否”決策時 4 個影響因素排序，患者整體均較為一致，且作出上述兩個決策的 4 個因素影響程度排序也相同，從高到低依次是治療有效性、安全性、舒適程度和花費。骨肉瘤、急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤的治療難度均較高，因此這類患者比較關注化療的療效。同時，由于甲氨蝶呤屬于細胞毒類化療藥，大劑量使用時更易導致嚴重不良反應，因此患者也比較關注用藥安全性。由于基因檢測和 TDM 過程中都需要采血，所以舒適程度也是影響患者決策的重要因素。對于基因檢測和 TDM 的花費，目前醫保可報銷基因檢測的部分費用，TDM 費用則可以全額報銷，所以相對于基因檢測和 TDM 可能帶來的獲益，花費是患者決策時較弱的影響因素。
總之，本研究發現骨肉瘤和血液惡性腫瘤患者對大劑量甲氨蝶呤相關基因檢測和 TDM 的總體接受度均較好。不同人群對進行甲氨蝶呤相關基因多態性檢測的意愿不存在明顯差異，但存在甲氨蝶呤危險因素與尚未發現危險因素的患者對是否進行甲氨蝶呤 TDM 存在明顯差異，此因素可能影響臨床醫師與臨床藥師的臨床決策。在形成指南推薦意見和臨床實踐過程中應充分考慮患者的偏好和價值觀。
致謝 感謝首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部趙立波、李英，北京積水潭醫院骨腫瘤科牛曉輝、黃真，中南大學湘雅二醫院藥學部張畢奎、顏苗，海軍軍醫大學附屬長海醫院藥學部王卓、王學彬，重慶醫科大學附屬第一醫院藥學部邱峰、宋捷，四川大學華西第二醫院藥學部張伶俐、楊春松，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部董梅和劉鐸等老師協助納入多中心患者，為大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南制訂工作提供支持。
