引用本文： 劉穎, 周春蘭, 趙潔, 區潔霞. 帕利夫明對血液腫瘤患者造血干細胞移植術后口腔黏膜炎及急性移植物抗宿主病影響的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 439-447. doi: 10.7507/1672-2531.201812096 復制
造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是血液腫瘤患者常見的治療方法，通常在患者接受大劑量化療伴或不伴放療之后進行。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是接受 HSCT 治療的血液腫瘤患者最常見、危害較大的并發癥[1]，是患者在預處理過程中放化療藥物作用于口腔黏膜上皮細胞時發生的毒性炎癥反應導致[2]。OM 發生率及其嚴重程度與預處理方案、治療前口腔狀況、潰瘍史等密切相關[3, 4]，有研究表明 70%～80% 接受放療[5, 6]及約 98% 接受全身放療聯合大劑量化療[7]的患者會發生 OM。OM 為血液腫瘤 HSCT 術后患者帶來極大的潛在風險和負擔，可能會導致患者疼痛、影響營養攝入、增加住院時間及增加感染的發生率，嚴重時可導致致死性全身感染的發生[8, 9]。帕利夫明（palifermin）是一種重組人角質細胞生長因子（recombinant human keratinocyte growth factors，RhKGF），被用于預防 HSCT 術后嚴重 OM 的發生，其對急性移植物抗宿主病（acute graft versus hostdisease，aGVHD）也有一定的影響[10]。目前，帕利夫明對 HSCT 術后患者口腔黏膜的保護作用仍存爭議。因此，本研究系統評價帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 術后 aGVHD 及 OM 發生率、嚴重程度及 OM 持續時間的影響，以期為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
① 診斷為血液腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征和非霍奇淋巴瘤；② 預處理方案包括大劑量化療伴或不伴全身放射治療；③ 預處理后進行 HSCT，不考慮移植類型；④ 不限定年齡和性別。
1.1.3 干預措施
① 試驗組和對照組患者均通過靜脈給藥；② 試驗組患者移植前至少 3 天連續使用帕利夫明，對照組在相應時間予以安慰劑；③ 除試驗用藥和安慰劑外，其他預防措施在兩組一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① aGVHD 發生率和嚴重程度；② OM 發生率和嚴重程度；③ OM 持續時間。診斷標準：① aGVHD 嚴重程度根據體格檢查和實驗室血清檢查確定，必要時對受損臟器做活組織檢查確定嚴重程度；② 移植后 2 個月內每周評價 aGVHD 等級，之后每隔一周評價 aGVHD 等級，直至移植后 100 天；③ OM 嚴重程度采用 WHO 制定的統一標準。次要結局指標：負性事件發生率，包括：皮疹、水腫、咳嗽、粒細胞減少性發熱、瘙癢、感染、鎮痛藥、全胃腸外營養、紅斑、味覺改變、味覺喪失、舌頭厚重感、舌頭或嘴巴白膜覆蓋、鼻炎、麻木感、感覺異常。診斷標準：采用 WHO 和美國國立癌癥研究所通用毒副作用評分標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）進行評估。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 結局指標缺失且聯系作者無法獲取；④ 試驗組采用帕利夫明聯合其他藥物。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinicaltrials.gov、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 術后 OM 及 aGVHD 影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 9 月 30 日。英文檢索詞包括：oral mucostits、stomatitis、oral ulceration、mucositis、oral infection、oral ulcer、oral cavity mucositis、oral inflammation、mouth sore、canker sore、mouth ulcer、mucosal barrier injury、mouth mucosa、mouth inflammation、aphthous ulcer、aphthous stomatitis、aphthae、palifermin、fibroblast growth factor 7、keratinocyte growth factor、rHuKGF、KGF、rhKGF、hematopoietic stem cell transplantation、blood stem cell transfusion、HSCT、peripheral blood progenitor cell transplantation、peripheral blood stem cell transplantation、bone marrow transplantation、bone marrow hematopoietic stem cell。中文檢索詞包括：重組人角質細胞生長因子、帕利夫明、造血干細胞移植、口腔黏膜炎、口腔炎、口腔潰瘍。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 366 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個 RCT[7, 11-16]，包括 904 例患者，其中帕利夫明組 568 例，安慰劑組 336 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 aGVHD 發生率
共納入 3 個 RCT[11, 13, 16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 aGVHD 分級 2～4［RR=1.29，95%CI（0.95，1.75），P=0.11］、aGVHD 分級 3～4［RR=0.99，95%CI（0.55，1.77），P=0.97］發生率的差異均無統計學意義（圖 2）。
圖2
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 aGVHD 發生率影響的 Meta 分析
2.3.2 OM 發生率
分別有 5 個[11-15]和 7 個[7, 11-16]RCT 報告了 OM 分級 2～4 和 3～4 的發生情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 OM 分級 2～4［RR=0.86，95%CI（0.72，1.03），P=0.11］及 3～4［RR=0.82，95%CI（0.65，1.03），P=0.08］發生率的差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 OM 發生率影響的 Meta 分析
2.3.3 OM 持續時間
有 4 個 RCT[12-15]報告了 OM 分級 2～4 持續時間情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 OM 分級 2～4 持續時間［MD=?4.21，95%CI（?7.83，?0.58），P=0.02］的差異有統計學意義（圖 4）。有 6 個 RCT[7, 12-16]報告了 OM 分級 3～4 持續時間情況，其中有 2 篇[7, 14]僅報告了中位數、極大值和極小值，在聯系原文作者無果的情況下，利用中位數、極差和樣本量估算均數、標準差的方法[17]進行參數轉換之后進行 Meta 分析，結果顯示兩組患者 OM 分級 3～4 持續時間［MD=?2.54，95%CI（?4.61，?0.46），P=0.02］差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 OM 持續時間影響的 Meta 分析
2.3.4 不良事件發生率
納入的 7 個 RCT[7, 11-16]共報道了 16 種不良事件的發生率。Meta 分析結果顯示：試驗組口腔紅斑［RR=1.49，95%CI（1.06，2.09），P=0.02］、感覺異常［RR=4.24，95%CI（1.24，14.56），P=0.02］發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義，其余不良事件的發生率兩組間差異無統計學意義（表 3）。
表3
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后負性事件發生率影響的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對不良事件發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，本結果顯示：各研究點分布較對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
針對不良事件發生率的漏斗圖
3 討論
既往有多項原始研究結果顯示帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的發生率及其嚴重程度無影響[11, 13, 18, 19]，與本 Meta 分析結果一致；僅有少數研究表明帕利夫明可能降低 aGVHD 發生率[10]。未來帕利夫明是否可降低血液腫瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的發生率及其嚴重程度需要更多大樣本臨床隨機對照研究進一步明確。
本 Meta 分析結果顯示帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 OM 發生率無影響，但可顯著縮短 OM 分級 2～4 及 OM 分級 3～4 持續時間。Spielberger 等[7]研究表明帕利夫明可降低以分次全身放射治療（fractionated total body irradiation，FTBI）為預處理方案的自體移植患者 OM 發生率及其嚴重程度；有多項研究表明帕利夫明可以降低自體移植患者 OM 的嚴重程度，縮短其持續時間[20-22]，但對異體移植患者 OM 的影響尚需進一步研究證實[20]。2007 年，MASCC/ISOO 發布的指南[23]建議僅在接受全身放射治療（total body irradiation，TBI）為預處理方案的自體移植患者中使用帕利夫明，不建議將其用于異體移植患者。但是，有研究表明帕利夫明可顯著降低以 TBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 發生率及其嚴重程度，對以化療為預處理方案的患者無影響[11, 18]；而最新的一項前瞻性多中心隨機對照試驗[16]則顯示帕利夫明可降低以 TBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 發生率，但是兩組差異無統計學意義。另外，有研究表明帕利夫明可降低接受無關供者異體移植患者 OM 分級 2～4 的發生率，減輕其嚴重程度，縮短持續時間，但是對 OM 分級 3～4 無影響[19]，而另一項回顧性研究則表明帕利夫明可降低以 FTBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 分級 3～4 發生率，對其持續時間無顯著影響[24]。由此可見，帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 OM 的影響受移植類型、供者來源及預處理方案影響。因此，臨床中在使用帕利夫明前應充分考慮患者移植類型、供者來源及預處理方案。
以往的研究表明，使用帕利夫明常見的副作用有皮疹、瘙癢、口腔或舌頭不適以及味覺改變等[7, 25]，本項 Meta 分析表明口腔紅斑和感覺異常也是帕利夫明普遍存在的副作用，其發生率顯著高于安慰劑組。除此之外，帕利夫明組患者整體負性事件發生率也高于安慰劑組。
2017 年，Mozaffari 等[26]發表了一篇納入 6 個 RCT 的 Meta 分析，但存在以下不足：① 統一采用隨機效應模型進行數據分析，未充分考慮各研究間的異質性；② 該研究未充分挖掘各項研究的數據，忽略了部分可進行 Meta 分析整合的數據，如 OM 持續時間、鼻炎及麻木感發生率等；③ 研究中存在部分數據提取錯誤，雖然對數據分析結果無本質影響，但存在誤導讀者的可能。本研究新增一項于 2018 年 2 月發表的 RCT[16]，該 RCT 表明帕利夫明可顯著降低以 TBI 為預處理方案的患者自體移植后早期（30 天內）aGVHD 分級 2～4 發生率；可降低患者 OM 分級 3～4 的發生率及其持續時間，且整體不良事件平均發生例數低于對照組，但是差異均無統計學意義。Mozaffari 等[26]的 Meta 分析未考慮患者的預處理方案及移植類型，結果顯示帕利夫明對 aGVHD 分級 2～4、3～4、OM 分級 2～4 及 3～4 的發生率均無顯著影響，但是整體不良事件發生率高于對照組。值得注意的是，兩項研究所涉及的不良事件種類及統計方法相差較大，因此，2 個研究不良事件發生情況不具有可比性。
本研究的局限性：① 所納入的原始研究中僅有 2 個詳細描述了 aGVHD 和 OM 各個分級的發生率[11, 12]，其余均以 aGVHD 分級 2～4、aGVHD 分級 3～4、OM 分級 2～4 和 OM 分級 3～4 發生率表示，因此無法評價帕利夫明對不同分級 aGVHD 和 OM 的影響；② 部分研究間異質性較高，但由于原始研究較少，對異質性產生原因的分析受限；③ 有 1 個研究采用了兩種劑量的帕利夫明[11]，可能影響結果的準確性；④ 有一個研究[12]帕利夫明用藥時機被隨機分成兩組，一組預處理前和移植后均使用試驗藥，另一種僅在預處理前使用，可能導致一定的臨床異質性；⑤ 部分研究所設置的負性事件結局指標不夠全面。
綜上所述，帕利夫明可顯著降低 OM 分級 2～4、3～4 持續時間，但是對 aGVHD 分級 2～4、3～4、OM 分級 2～4 及 3～4 發生率無影響，且感覺異常、口腔紅斑的發生率較高，臨床中應謹慎使用。
造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是血液腫瘤患者常見的治療方法，通常在患者接受大劑量化療伴或不伴放療之后進行。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是接受 HSCT 治療的血液腫瘤患者最常見、危害較大的并發癥[1]，是患者在預處理過程中放化療藥物作用于口腔黏膜上皮細胞時發生的毒性炎癥反應導致[2]。OM 發生率及其嚴重程度與預處理方案、治療前口腔狀況、潰瘍史等密切相關[3, 4]，有研究表明 70%～80% 接受放療[5, 6]及約 98% 接受全身放療聯合大劑量化療[7]的患者會發生 OM。OM 為血液腫瘤 HSCT 術后患者帶來極大的潛在風險和負擔，可能會導致患者疼痛、影響營養攝入、增加住院時間及增加感染的發生率，嚴重時可導致致死性全身感染的發生[8, 9]。帕利夫明（palifermin）是一種重組人角質細胞生長因子（recombinant human keratinocyte growth factors，RhKGF），被用于預防 HSCT 術后嚴重 OM 的發生，其對急性移植物抗宿主病（acute graft versus hostdisease，aGVHD）也有一定的影響[10]。目前，帕利夫明對 HSCT 術后患者口腔黏膜的保護作用仍存爭議。因此，本研究系統評價帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 術后 aGVHD 及 OM 發生率、嚴重程度及 OM 持續時間的影響，以期為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
① 診斷為血液腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征和非霍奇淋巴瘤；② 預處理方案包括大劑量化療伴或不伴全身放射治療；③ 預處理后進行 HSCT，不考慮移植類型；④ 不限定年齡和性別。
1.1.3 干預措施
① 試驗組和對照組患者均通過靜脈給藥；② 試驗組患者移植前至少 3 天連續使用帕利夫明，對照組在相應時間予以安慰劑；③ 除試驗用藥和安慰劑外，其他預防措施在兩組一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① aGVHD 發生率和嚴重程度；② OM 發生率和嚴重程度；③ OM 持續時間。診斷標準：① aGVHD 嚴重程度根據體格檢查和實驗室血清檢查確定，必要時對受損臟器做活組織檢查確定嚴重程度；② 移植后 2 個月內每周評價 aGVHD 等級，之后每隔一周評價 aGVHD 等級，直至移植后 100 天；③ OM 嚴重程度采用 WHO 制定的統一標準。次要結局指標：負性事件發生率，包括：皮疹、水腫、咳嗽、粒細胞減少性發熱、瘙癢、感染、鎮痛藥、全胃腸外營養、紅斑、味覺改變、味覺喪失、舌頭厚重感、舌頭或嘴巴白膜覆蓋、鼻炎、麻木感、感覺異常。診斷標準：采用 WHO 和美國國立癌癥研究所通用毒副作用評分標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）進行評估。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 結局指標缺失且聯系作者無法獲取；④ 試驗組采用帕利夫明聯合其他藥物。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinicaltrials.gov、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 術后 OM 及 aGVHD 影響的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 9 月 30 日。英文檢索詞包括：oral mucostits、stomatitis、oral ulceration、mucositis、oral infection、oral ulcer、oral cavity mucositis、oral inflammation、mouth sore、canker sore、mouth ulcer、mucosal barrier injury、mouth mucosa、mouth inflammation、aphthous ulcer、aphthous stomatitis、aphthae、palifermin、fibroblast growth factor 7、keratinocyte growth factor、rHuKGF、KGF、rhKGF、hematopoietic stem cell transplantation、blood stem cell transfusion、HSCT、peripheral blood progenitor cell transplantation、peripheral blood stem cell transplantation、bone marrow transplantation、bone marrow hematopoietic stem cell。中文檢索詞包括：重組人角質細胞生長因子、帕利夫明、造血干細胞移植、口腔黏膜炎、口腔炎、口腔潰瘍。以 PubMed 數據庫為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 366 篇，經逐層篩選，最終納入 7 個 RCT[7, 11-16]，包括 904 例患者，其中帕利夫明組 568 例，安慰劑組 336 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 aGVHD 發生率
共納入 3 個 RCT[11, 13, 16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 aGVHD 分級 2～4［RR=1.29，95%CI（0.95，1.75），P=0.11］、aGVHD 分級 3～4［RR=0.99，95%CI（0.55，1.77），P=0.97］發生率的差異均無統計學意義（圖 2）。
圖2
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 aGVHD 發生率影響的 Meta 分析
2.3.2 OM 發生率
分別有 5 個[11-15]和 7 個[7, 11-16]RCT 報告了 OM 分級 2～4 和 3～4 的發生情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 OM 分級 2～4［RR=0.86，95%CI（0.72，1.03），P=0.11］及 3～4［RR=0.82，95%CI（0.65，1.03），P=0.08］發生率的差異均無統計學意義（圖 3）。
圖3
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 OM 發生率影響的 Meta 分析
2.3.3 OM 持續時間
有 4 個 RCT[12-15]報告了 OM 分級 2～4 持續時間情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 OM 分級 2～4 持續時間［MD=?4.21，95%CI（?7.83，?0.58），P=0.02］的差異有統計學意義（圖 4）。有 6 個 RCT[7, 12-16]報告了 OM 分級 3～4 持續時間情況，其中有 2 篇[7, 14]僅報告了中位數、極大值和極小值，在聯系原文作者無果的情況下，利用中位數、極差和樣本量估算均數、標準差的方法[17]進行參數轉換之后進行 Meta 分析，結果顯示兩組患者 OM 分級 3～4 持續時間［MD=?2.54，95%CI（?4.61，?0.46），P=0.02］差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后 OM 持續時間影響的 Meta 分析
2.3.4 不良事件發生率
納入的 7 個 RCT[7, 11-16]共報道了 16 種不良事件的發生率。Meta 分析結果顯示：試驗組口腔紅斑［RR=1.49，95%CI（1.06，2.09），P=0.02］、感覺異常［RR=4.24，95%CI（1.24，14.56），P=0.02］發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義，其余不良事件的發生率兩組間差異無統計學意義（表 3）。
表3
帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 移植后負性事件發生率影響的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對不良事件發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，本結果顯示：各研究點分布較對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
針對不良事件發生率的漏斗圖
3 討論
既往有多項原始研究結果顯示帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的發生率及其嚴重程度無影響[11, 13, 18, 19]，與本 Meta 分析結果一致；僅有少數研究表明帕利夫明可能降低 aGVHD 發生率[10]。未來帕利夫明是否可降低血液腫瘤患者 HSCT 后 aGVHD 的發生率及其嚴重程度需要更多大樣本臨床隨機對照研究進一步明確。
本 Meta 分析結果顯示帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 OM 發生率無影響，但可顯著縮短 OM 分級 2～4 及 OM 分級 3～4 持續時間。Spielberger 等[7]研究表明帕利夫明可降低以分次全身放射治療（fractionated total body irradiation，FTBI）為預處理方案的自體移植患者 OM 發生率及其嚴重程度；有多項研究表明帕利夫明可以降低自體移植患者 OM 的嚴重程度，縮短其持續時間[20-22]，但對異體移植患者 OM 的影響尚需進一步研究證實[20]。2007 年，MASCC/ISOO 發布的指南[23]建議僅在接受全身放射治療（total body irradiation，TBI）為預處理方案的自體移植患者中使用帕利夫明，不建議將其用于異體移植患者。但是，有研究表明帕利夫明可顯著降低以 TBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 發生率及其嚴重程度，對以化療為預處理方案的患者無影響[11, 18]；而最新的一項前瞻性多中心隨機對照試驗[16]則顯示帕利夫明可降低以 TBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 發生率，但是兩組差異無統計學意義。另外，有研究表明帕利夫明可降低接受無關供者異體移植患者 OM 分級 2～4 的發生率，減輕其嚴重程度，縮短持續時間，但是對 OM 分級 3～4 無影響[19]，而另一項回顧性研究則表明帕利夫明可降低以 FTBI 為預處理方案的異體移植患者 OM 分級 3～4 發生率，對其持續時間無顯著影響[24]。由此可見，帕利夫明對血液腫瘤患者 HSCT 后 OM 的影響受移植類型、供者來源及預處理方案影響。因此，臨床中在使用帕利夫明前應充分考慮患者移植類型、供者來源及預處理方案。
以往的研究表明，使用帕利夫明常見的副作用有皮疹、瘙癢、口腔或舌頭不適以及味覺改變等[7, 25]，本項 Meta 分析表明口腔紅斑和感覺異常也是帕利夫明普遍存在的副作用，其發生率顯著高于安慰劑組。除此之外，帕利夫明組患者整體負性事件發生率也高于安慰劑組。
2017 年，Mozaffari 等[26]發表了一篇納入 6 個 RCT 的 Meta 分析，但存在以下不足：① 統一采用隨機效應模型進行數據分析，未充分考慮各研究間的異質性；② 該研究未充分挖掘各項研究的數據，忽略了部分可進行 Meta 分析整合的數據，如 OM 持續時間、鼻炎及麻木感發生率等；③ 研究中存在部分數據提取錯誤，雖然對數據分析結果無本質影響，但存在誤導讀者的可能。本研究新增一項于 2018 年 2 月發表的 RCT[16]，該 RCT 表明帕利夫明可顯著降低以 TBI 為預處理方案的患者自體移植后早期（30 天內）aGVHD 分級 2～4 發生率；可降低患者 OM 分級 3～4 的發生率及其持續時間，且整體不良事件平均發生例數低于對照組，但是差異均無統計學意義。Mozaffari 等[26]的 Meta 分析未考慮患者的預處理方案及移植類型，結果顯示帕利夫明對 aGVHD 分級 2～4、3～4、OM 分級 2～4 及 3～4 的發生率均無顯著影響，但是整體不良事件發生率高于對照組。值得注意的是，兩項研究所涉及的不良事件種類及統計方法相差較大，因此，2 個研究不良事件發生情況不具有可比性。
本研究的局限性：① 所納入的原始研究中僅有 2 個詳細描述了 aGVHD 和 OM 各個分級的發生率[11, 12]，其余均以 aGVHD 分級 2～4、aGVHD 分級 3～4、OM 分級 2～4 和 OM 分級 3～4 發生率表示，因此無法評價帕利夫明對不同分級 aGVHD 和 OM 的影響；② 部分研究間異質性較高，但由于原始研究較少，對異質性產生原因的分析受限；③ 有 1 個研究采用了兩種劑量的帕利夫明[11]，可能影響結果的準確性；④ 有一個研究[12]帕利夫明用藥時機被隨機分成兩組，一組預處理前和移植后均使用試驗藥，另一種僅在預處理前使用，可能導致一定的臨床異質性；⑤ 部分研究所設置的負性事件結局指標不夠全面。
綜上所述，帕利夫明可顯著降低 OM 分級 2～4、3～4 持續時間，但是對 aGVHD 分級 2～4、3～4、OM 分級 2～4 及 3～4 發生率無影響，且感覺異常、口腔紅斑的發生率較高，臨床中應謹慎使用。
