引用本文： 周迷迷, 胡利君, 陳謙明, 華紅. 羥氯喹及氯喹治療口腔扁平苔蘚有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 430-438. doi: 10.7507/1672-2531.201809118 復制
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種口腔黏膜慢性炎癥性疾病，患病率 0.1%～4.0%，以中年女性多見。OLP 可發生于口腔黏膜的任何部位，臨床表現多樣，可分為網紋型、萎縮型、糜爛型、水皰型和斑塊型等。多數患者患病部位有粗糙、木澀、疼痛等癥狀，嚴重時黏膜可發生糜爛，疼痛加劇，影響患者生活質量。2005 年，WHO 將其列入潛在惡性病變范疇，有報道顯示萎縮糜爛型 OLP 的惡變率為 1.09%[1]。OLP 的發病機制尚不明確，可能與免疫功能失調、內分泌失調、遺傳、感染等多種因素相關[2-4]。目前尚無特效治療方法，局部治療一線藥物為糖皮質激素，全身治療藥物包括糖皮質激素、氯喹（chloroquine，CQ）、羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）、雷公藤、昆明山海棠等[5]。
HCQ 及 CQ 同為 4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，HCQ 在 CQ 基礎上研發，兩者化學結構、作用機制十分相似，但 HCQ 毒性相對較小[6]。兩種藥物具有抗炎、免疫抑制、免疫調節、解熱鎮痛等相似的藥理作用，最早應用于風濕免疫病的治療[7-9]。有研究將 CQ 應用于甲扁平苔蘚治療，取得了較為肯定的臨床療效[10]。自 1993 年，HCQ 和 CQ 開始應用于 OLP 治療，部分研究[11-13]表明其可顯著改善患者臨床癥狀，有效促進糜爛愈合、減少充血、緩解不適癥狀等。2012 年發布的《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》[5]將 HCQ 作為 OLP 全身用藥推薦藥物。但是，其臨床療效和安全性，特別是與傳統中醫藥治療 OLP 相比是否具有優勢尚缺乏足夠的證據。因此，本研究對 HCQ 和 CQ 治療 OLP 的有效性和安全性進行系統評價，并按 PRISMA 規范進行報告[14]，以期為 OLP 的臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據臨床表現或病理學診斷為 OLP 的患者，其年齡、性別或種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服 HCQ 或 CQ，是否伴局部或輔助用藥不限，用藥劑量不限；對照組：口服安慰劑、激素類藥物、免疫抑制類藥物或中藥制劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床有效率，按照中華口腔醫學會關于 OLP 的診斷標準，根據患者口腔黏膜充血、糜爛、白紋減少等臨床病損緩解情況，及患者主觀癥狀如疼痛、粗糙不適的改善情況，將治療結局分為有效、緩解及無效，其中有效和緩解之和為臨床有效。次要結局指標：實驗室指標的改變及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復檢出或重復發表的文獻；③ 未報道結局指標，聯系作者無果且無法計算的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 HCQ 和 CQ 治療 OLP 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月。采用主題詞和自由詞聯合方式進行檢索，英文檢索詞包括：Hydroxychloroquine、Hydroxychlorochin、Oxychlorochin、Oxychloroquine、Plaquenil、Chloroquine、chloroquinum、aralen、quinolinium chloride、Nivaquine B、Antimalarial、Oral lichen planus、OLP；中文檢索詞包括：氯喹、羥氯喹、氯化喹啉、硫酸羥氯喹、紛樂、賽能、抗瘧藥、口腔扁平苔蘚。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 489 篇，經逐層篩選，最后納入 10 個 RCT[13, 15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入研究中 2 個[13, 23]以安慰劑為對照，另 8 個[15-22]以口服中藥為對照。中藥方劑包括苔蘚方、加味苔蘚飲顆粒、活血化瘀方等，各研究基本方藥組成成分見表 2。中醫認為 OLP 為氣滯血瘀、陰血不足、血虛生風產燥而至臟腑功能失調、濕熱蘊結等所致，故多以活血化瘀、滋陰養血類藥物為主要治法[24]，納入研究雖方劑不同，但其辨證及作用機理類似，故本研究將所有中藥合并作為對照組。
表1
納入研究的基本特征
表2
中藥基本方藥組成成分
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
2.4.1.1 與安慰劑比較
共納入 2 個 RCT[13, 23]。但因采用的結局指標不同，不能進行合并分析。其中，曹宏康等[13]的研究顯示 CQ 組的有效率（76.92%）顯著優于安慰劑組（10.87%），差異有統計學意義（P<0.05）。Bendas 等[23]的研究以患者臨床病損的面積作為結局指標，顯示 HCQ 組的療效顯著優于安慰劑組（P<0.05）。
2.4.1.2 與口服中藥比較
共納入 8 個 RCT[15-22]。固定效應模型合 Meta 分析結果顯示，HCQ 及 CQ 組臨床有效率顯著劣于口服中藥組［RR=0.75，95%CI（0.69，0.82），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 臨床有效率的 Meta 分析
2.4.2 對實驗室指標的影響
為了探討 HCQ 及 CQ 治療 OLP 的作用機理，納入研究中有 3 個 RCT[16, 17, 19]比較了治療前后患者外周血 T 細胞亞群的改變。Meta 分析結果顯示，患者外周血 CD3+T 細胞數量［MD=–1.99，95%CI（–4.50，0.53），P=0.12］、CD4+T 細胞數量［MD=–0.96，95%CI（–3.04，1.11），P=0.36］、CD8+T 細胞數量［MD=5.19，95%CI（–0.62，11.00），P=0.08］在治療前后的差異均無統計學意義。但患者外周血 CD4+/CD8+ T 細胞比值在治療后顯著升高［MD=0.28，95%CI（0.13，0.44），P=0.000 3］，其差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
HCQ 及 CQ 治療 OLP 前后外周血 CD4+/CD8+T 細胞比值變化的 Meta 分析
2.4.3 不良反應
共納入 7 個 RCT[15-21]。惡心、嘔吐、食欲不振、上腹隱痛等胃腸道不適為 HCQ 及 CQ 治療 OLP 最常見的不良反應。較少見的不良反應包括白細胞減少、耳鳴、視物模糊、頭暈、皮膚瘙癢、皮疹等；口服中藥組報告的不良反應均為胃腸道不適（表 4）。HCQ 及 CQ 組 238 例患者中 91 例出現不良反應，發生率 38.2%。口服中藥組 273 例患者中 3 例出現不良反應，發生率 1.1%。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HCQ 及 CQ 組不良反應發生率顯著多于口服中藥組［RR=11.80，95%CI（4.85，28.68），P<0.000 01］（圖 4）。
表4
HCQ 及 CQ 與口服中藥治療 OLP 不良反應發生情況
圖4
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不良反應發生率的 Meta 分析
2.4.4 亞組分析
對納入的 8 個以口服中藥為對照組的 RCT[15-22]，根據藥物、用藥劑量和臨床分型不同進行亞組分析，結果如下。
2.4.4.1 按藥物不同
納入 8 個 RCT[15-22]中，5 個[16-18, 20, 22]比較了 HCQ 與口服中藥，另 3 個[15, 19, 21]比較了 CQ 與口服中藥。分為兩個亞組進行 Meta 分析，結果顯示 HCQ 及 CQ 治療 OLP 的臨床療效均劣于口服中藥組（圖 5）。
圖5
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不同藥物類型臨床有效率的亞組分析
2.4.4.2 按用藥劑量
按 HCQ 及 CQ 的不同用藥劑量（≥0.40 g/d、≤0.20 g/d）將納入研究分為兩個亞組進行 Meta 分析。結果顯示不同用藥劑量組的臨床有效率仍顯著低于中藥組（圖 6）。
圖6
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不同用藥劑量臨床有效率的亞組分析
2.4.4.3 按臨床分型
按 OLP 的不同臨床分型（糜爛型、未分型）對納入研究進行亞組分析，研究結果仍未發生變化。
2.4.5 敏感性分析
在納入研究中，1 個 RCT[16]以中藥復方甘草酸苷片作為對照，其余研究均為中藥湯劑方，將該研究去除后再進行合并分析，結果改變不明顯。
2.5 發表偏倚
對 HCQ 及 CQ 與口服中藥比較臨床有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示對稱性較差，提示存在發表偏倚的可能性（圖 7）。
圖7
針對 HCQ 及 CQ 與口服中藥比較臨床有效率結局指標的漏斗圖
3 討論
OLP 是一種 T 細胞介導的口腔黏膜慢性炎性疾病，其病情反復、遷延，一般難以自愈。對于 OLP 的治療，國內外診療指南[5, 25, 26]建議根據患者的臨床表現、損害程度等區別用藥。局限且無癥狀者可不用藥，僅觀察隨訪；損害局限但有癥狀者以局部用藥為主；損害較嚴重者應采用局部和全身聯合用藥。全身用藥以免疫調節治療為主，推薦使用潑尼松、硫唑嘌呤、HCQ、沙利度胺等藥物。HCQ 與 CQ 同為 4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，CQ 易溶于水，水溶液呈酸性，口服后 92% 經胃腸道快速吸收，約 1～2 小時血藥濃度達高峰，體內半衰期 5 天[27]；HCQ 的化學結構與 CQ 相似，但毒性相對較小，生物利用度 74%，在肝臟代謝，經腎臟排泄[28]。HCQ 和 CQ 的藥理作用相似，均可穩定溶酶體，減少溶酶體酶的釋放，抑制前列腺素的合成而發揮抗炎作用；通過抑制細胞免疫，使淋巴細胞轉化率下降發揮免疫抑制作用，此外還有光屏作用、抗感染、抗血栓形成及抗高血脂癥等藥理作用[27, 29, 30]。有研究報道[31-33]，OLP 患者 CD8+T 細胞數量上升，導致 CD4+/CD8+T 細胞比值下降，機體細胞免疫功能處于免疫抑制狀態。經 HCQ 及 CQ 治療后，OLP 患者 CD4+/CD8+T 細胞比值可逐漸升高而恢復到正常范圍。本研究對比治療前后患者外周血 CD4+/CD8+T 細胞比值，得到相似結論，提示 HCQ 及 CQ 可能通過調節機體的細胞免疫而發揮免疫調節及抗炎作用。
HCQ 和 CQ 治療 OLP 的臨床療效已經得到公認，并被臨床實踐指南[5, 25, 26]推薦。本研究結果也顯示 HCQ 的臨床療效顯著優于安慰劑組。但值得注意的是，本研究發現，HCQ 和 CQ 治療 OLP 的臨床療效顯著劣于口服中藥組，進一步按照不同藥物、用藥劑量及臨床分型進行亞組分析，結果仍然未發生變化。與此同時，中藥治療的不良反應發生率明顯低于 HCQ 和 CQ，且僅為較輕微的胃腸道反應，提示中藥治療 OLP 是值得臨床重點關注和嘗試的治療方法。中藥個性化治療的特點決定了同一疾病不同患者使用方劑的差別較大。本研究納入 RCT 中也包含了苔蘚方、加味苔蘚飲顆粒、活血化瘀方等不同方劑。但由于其辨證及作用機理類似，故本研究將其合并作為對照組，合并分析時異質性較低，進行的亞組分析、敏感性分析結果穩定，但存在發表偏倚。
在口腔黏膜科的臨床診治中，B 族維生素（B1、B6）、復合維生素 B 通常作為輔助用藥，其可調節口腔上皮角化、參與人體生物氧化等[34]。但其不是國際及國內診治指南中的推薦用藥，也未發現該類藥物對 OLP 的治療有相關作用。復方氯己定含漱液是口腔局部含漱類藥物，屬于消炎、防腐類藥物，可減少口腔菌群數量，促進口腔局部病損如糜爛、潰瘍等愈合，常作為 OLP 的輔助藥物，用于改善局部癥狀，但對 OLP 整體病程并無顯著作用。本研究中有 3 個 RCT 使用了這兩類輔助用藥，未發現其對研究結果產生顯著影響。
本研究的局限性：① 部分研究未報告隨機分組的方法，可能存在選擇偏倚；② 部分研究因用藥劑量或劑型不同，無法采用盲法，實施、測量等偏倚無法避免；③ 納入研究中 HCQ 和 CQ 的使用劑量和用藥時間均不完全相同，但由于研究數量較少，無法進行更加細致的亞組分析，可能影響結果的準確性；④ 如前所述，不同研究使用的中藥方劑不盡相同，可能帶來臨床異質性。
綜上所述，當前證據顯示，HCQ 及 CQ 治療 OLP 的療效優于安慰劑，其治療作用可能是通過調節 CD4+/CD8+T 細胞比值，改善機體的細胞免疫功能而發揮。HCQ 目前仍是國內治療 OLP 的常用藥物，但其療效及安全性均劣于口服中藥，值得臨床實踐關注。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種口腔黏膜慢性炎癥性疾病，患病率 0.1%～4.0%，以中年女性多見。OLP 可發生于口腔黏膜的任何部位，臨床表現多樣，可分為網紋型、萎縮型、糜爛型、水皰型和斑塊型等。多數患者患病部位有粗糙、木澀、疼痛等癥狀，嚴重時黏膜可發生糜爛，疼痛加劇，影響患者生活質量。2005 年，WHO 將其列入潛在惡性病變范疇，有報道顯示萎縮糜爛型 OLP 的惡變率為 1.09%[1]。OLP 的發病機制尚不明確，可能與免疫功能失調、內分泌失調、遺傳、感染等多種因素相關[2-4]。目前尚無特效治療方法，局部治療一線藥物為糖皮質激素，全身治療藥物包括糖皮質激素、氯喹（chloroquine，CQ）、羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）、雷公藤、昆明山海棠等[5]。
HCQ 及 CQ 同為 4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，HCQ 在 CQ 基礎上研發，兩者化學結構、作用機制十分相似，但 HCQ 毒性相對較小[6]。兩種藥物具有抗炎、免疫抑制、免疫調節、解熱鎮痛等相似的藥理作用，最早應用于風濕免疫病的治療[7-9]。有研究將 CQ 應用于甲扁平苔蘚治療，取得了較為肯定的臨床療效[10]。自 1993 年，HCQ 和 CQ 開始應用于 OLP 治療，部分研究[11-13]表明其可顯著改善患者臨床癥狀，有效促進糜爛愈合、減少充血、緩解不適癥狀等。2012 年發布的《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》[5]將 HCQ 作為 OLP 全身用藥推薦藥物。但是，其臨床療效和安全性，特別是與傳統中醫藥治療 OLP 相比是否具有優勢尚缺乏足夠的證據。因此，本研究對 HCQ 和 CQ 治療 OLP 的有效性和安全性進行系統評價，并按 PRISMA 規范進行報告[14]，以期為 OLP 的臨床合理用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據臨床表現或病理學診斷為 OLP 的患者，其年齡、性別或種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：口服 HCQ 或 CQ，是否伴局部或輔助用藥不限，用藥劑量不限；對照組：口服安慰劑、激素類藥物、免疫抑制類藥物或中藥制劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床有效率，按照中華口腔醫學會關于 OLP 的診斷標準，根據患者口腔黏膜充血、糜爛、白紋減少等臨床病損緩解情況，及患者主觀癥狀如疼痛、粗糙不適的改善情況，將治療結局分為有效、緩解及無效，其中有效和緩解之和為臨床有效。次要結局指標：實驗室指標的改變及不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復檢出或重復發表的文獻；③ 未報道結局指標，聯系作者無果且無法計算的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 HCQ 和 CQ 治療 OLP 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月。采用主題詞和自由詞聯合方式進行檢索，英文檢索詞包括：Hydroxychloroquine、Hydroxychlorochin、Oxychlorochin、Oxychloroquine、Plaquenil、Chloroquine、chloroquinum、aralen、quinolinium chloride、Nivaquine B、Antimalarial、Oral lichen planus、OLP；中文檢索詞包括：氯喹、羥氯喹、氯化喹啉、硫酸羥氯喹、紛樂、賽能、抗瘧藥、口腔扁平苔蘚。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 489 篇，經逐層篩選，最后納入 10 個 RCT[13, 15-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入研究中 2 個[13, 23]以安慰劑為對照，另 8 個[15-22]以口服中藥為對照。中藥方劑包括苔蘚方、加味苔蘚飲顆粒、活血化瘀方等，各研究基本方藥組成成分見表 2。中醫認為 OLP 為氣滯血瘀、陰血不足、血虛生風產燥而至臟腑功能失調、濕熱蘊結等所致，故多以活血化瘀、滋陰養血類藥物為主要治法[24]，納入研究雖方劑不同，但其辨證及作用機理類似，故本研究將所有中藥合并作為對照組。
表1
納入研究的基本特征
表2
中藥基本方藥組成成分
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
2.4.1.1 與安慰劑比較
共納入 2 個 RCT[13, 23]。但因采用的結局指標不同，不能進行合并分析。其中，曹宏康等[13]的研究顯示 CQ 組的有效率（76.92%）顯著優于安慰劑組（10.87%），差異有統計學意義（P<0.05）。Bendas 等[23]的研究以患者臨床病損的面積作為結局指標，顯示 HCQ 組的療效顯著優于安慰劑組（P<0.05）。
2.4.1.2 與口服中藥比較
共納入 8 個 RCT[15-22]。固定效應模型合 Meta 分析結果顯示，HCQ 及 CQ 組臨床有效率顯著劣于口服中藥組［RR=0.75，95%CI（0.69，0.82），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 臨床有效率的 Meta 分析
2.4.2 對實驗室指標的影響
為了探討 HCQ 及 CQ 治療 OLP 的作用機理，納入研究中有 3 個 RCT[16, 17, 19]比較了治療前后患者外周血 T 細胞亞群的改變。Meta 分析結果顯示，患者外周血 CD3+T 細胞數量［MD=–1.99，95%CI（–4.50，0.53），P=0.12］、CD4+T 細胞數量［MD=–0.96，95%CI（–3.04，1.11），P=0.36］、CD8+T 細胞數量［MD=5.19，95%CI（–0.62，11.00），P=0.08］在治療前后的差異均無統計學意義。但患者外周血 CD4+/CD8+ T 細胞比值在治療后顯著升高［MD=0.28，95%CI（0.13，0.44），P=0.000 3］，其差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
HCQ 及 CQ 治療 OLP 前后外周血 CD4+/CD8+T 細胞比值變化的 Meta 分析
2.4.3 不良反應
共納入 7 個 RCT[15-21]。惡心、嘔吐、食欲不振、上腹隱痛等胃腸道不適為 HCQ 及 CQ 治療 OLP 最常見的不良反應。較少見的不良反應包括白細胞減少、耳鳴、視物模糊、頭暈、皮膚瘙癢、皮疹等；口服中藥組報告的不良反應均為胃腸道不適（表 4）。HCQ 及 CQ 組 238 例患者中 91 例出現不良反應，發生率 38.2%。口服中藥組 273 例患者中 3 例出現不良反應，發生率 1.1%。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，HCQ 及 CQ 組不良反應發生率顯著多于口服中藥組［RR=11.80，95%CI（4.85，28.68），P<0.000 01］（圖 4）。
表4
HCQ 及 CQ 與口服中藥治療 OLP 不良反應發生情況
圖4
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不良反應發生率的 Meta 分析
2.4.4 亞組分析
對納入的 8 個以口服中藥為對照組的 RCT[15-22]，根據藥物、用藥劑量和臨床分型不同進行亞組分析，結果如下。
2.4.4.1 按藥物不同
納入 8 個 RCT[15-22]中，5 個[16-18, 20, 22]比較了 HCQ 與口服中藥，另 3 個[15, 19, 21]比較了 CQ 與口服中藥。分為兩個亞組進行 Meta 分析，結果顯示 HCQ 及 CQ 治療 OLP 的臨床療效均劣于口服中藥組（圖 5）。
圖5
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不同藥物類型臨床有效率的亞組分析
2.4.4.2 按用藥劑量
按 HCQ 及 CQ 的不同用藥劑量（≥0.40 g/d、≤0.20 g/d）將納入研究分為兩個亞組進行 Meta 分析。結果顯示不同用藥劑量組的臨床有效率仍顯著低于中藥組（圖 6）。
圖6
HCQ 及 CQ 與口服中藥比較治療 OLP 不同用藥劑量臨床有效率的亞組分析
2.4.4.3 按臨床分型
按 OLP 的不同臨床分型（糜爛型、未分型）對納入研究進行亞組分析，研究結果仍未發生變化。
2.4.5 敏感性分析
在納入研究中，1 個 RCT[16]以中藥復方甘草酸苷片作為對照，其余研究均為中藥湯劑方，將該研究去除后再進行合并分析，結果改變不明顯。
2.5 發表偏倚
對 HCQ 及 CQ 與口服中藥比較臨床有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示對稱性較差，提示存在發表偏倚的可能性（圖 7）。
圖7
針對 HCQ 及 CQ 與口服中藥比較臨床有效率結局指標的漏斗圖
3 討論
OLP 是一種 T 細胞介導的口腔黏膜慢性炎性疾病，其病情反復、遷延，一般難以自愈。對于 OLP 的治療，國內外診療指南[5, 25, 26]建議根據患者的臨床表現、損害程度等區別用藥。局限且無癥狀者可不用藥，僅觀察隨訪；損害局限但有癥狀者以局部用藥為主；損害較嚴重者應采用局部和全身聯合用藥。全身用藥以免疫調節治療為主，推薦使用潑尼松、硫唑嘌呤、HCQ、沙利度胺等藥物。HCQ 與 CQ 同為 4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，CQ 易溶于水，水溶液呈酸性，口服后 92% 經胃腸道快速吸收，約 1～2 小時血藥濃度達高峰，體內半衰期 5 天[27]；HCQ 的化學結構與 CQ 相似，但毒性相對較小，生物利用度 74%，在肝臟代謝，經腎臟排泄[28]。HCQ 和 CQ 的藥理作用相似，均可穩定溶酶體，減少溶酶體酶的釋放，抑制前列腺素的合成而發揮抗炎作用；通過抑制細胞免疫，使淋巴細胞轉化率下降發揮免疫抑制作用，此外還有光屏作用、抗感染、抗血栓形成及抗高血脂癥等藥理作用[27, 29, 30]。有研究報道[31-33]，OLP 患者 CD8+T 細胞數量上升，導致 CD4+/CD8+T 細胞比值下降，機體細胞免疫功能處于免疫抑制狀態。經 HCQ 及 CQ 治療后，OLP 患者 CD4+/CD8+T 細胞比值可逐漸升高而恢復到正常范圍。本研究對比治療前后患者外周血 CD4+/CD8+T 細胞比值，得到相似結論，提示 HCQ 及 CQ 可能通過調節機體的細胞免疫而發揮免疫調節及抗炎作用。
HCQ 和 CQ 治療 OLP 的臨床療效已經得到公認，并被臨床實踐指南[5, 25, 26]推薦。本研究結果也顯示 HCQ 的臨床療效顯著優于安慰劑組。但值得注意的是，本研究發現，HCQ 和 CQ 治療 OLP 的臨床療效顯著劣于口服中藥組，進一步按照不同藥物、用藥劑量及臨床分型進行亞組分析，結果仍然未發生變化。與此同時，中藥治療的不良反應發生率明顯低于 HCQ 和 CQ，且僅為較輕微的胃腸道反應，提示中藥治療 OLP 是值得臨床重點關注和嘗試的治療方法。中藥個性化治療的特點決定了同一疾病不同患者使用方劑的差別較大。本研究納入 RCT 中也包含了苔蘚方、加味苔蘚飲顆粒、活血化瘀方等不同方劑。但由于其辨證及作用機理類似，故本研究將其合并作為對照組，合并分析時異質性較低，進行的亞組分析、敏感性分析結果穩定，但存在發表偏倚。
在口腔黏膜科的臨床診治中，B 族維生素（B1、B6）、復合維生素 B 通常作為輔助用藥，其可調節口腔上皮角化、參與人體生物氧化等[34]。但其不是國際及國內診治指南中的推薦用藥，也未發現該類藥物對 OLP 的治療有相關作用。復方氯己定含漱液是口腔局部含漱類藥物，屬于消炎、防腐類藥物，可減少口腔菌群數量，促進口腔局部病損如糜爛、潰瘍等愈合，常作為 OLP 的輔助藥物，用于改善局部癥狀，但對 OLP 整體病程并無顯著作用。本研究中有 3 個 RCT 使用了這兩類輔助用藥，未發現其對研究結果產生顯著影響。
本研究的局限性：① 部分研究未報告隨機分組的方法，可能存在選擇偏倚；② 部分研究因用藥劑量或劑型不同，無法采用盲法，實施、測量等偏倚無法避免；③ 納入研究中 HCQ 和 CQ 的使用劑量和用藥時間均不完全相同，但由于研究數量較少，無法進行更加細致的亞組分析，可能影響結果的準確性；④ 如前所述，不同研究使用的中藥方劑不盡相同，可能帶來臨床異質性。
綜上所述，當前證據顯示，HCQ 及 CQ 治療 OLP 的療效優于安慰劑，其治療作用可能是通過調節 CD4+/CD8+T 細胞比值，改善機體的細胞免疫功能而發揮。HCQ 目前仍是國內治療 OLP 的常用藥物，但其療效及安全性均劣于口服中藥，值得臨床實踐關注。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
