引用本文： 胡海殷, 季昭臣, 王虎城, 金鑫瑤, 李楠, 王可儀, 楊豐文, 龐穩泰, 王輝, 李先濤, 張俊華. 基于復雜網絡分析中醫藥治療實熱火毒證的用藥規律. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(2): 186-190. doi: 10.7507/1672-2531.201812091 復制
火熱熾盛證（實熱火毒證），指火熱內盛，以發熱、口渴飲冷、胸腹灼熱、面紅目赤、大便秘結、小便短黃、舌紅苔黃而干、脈數或洪等為常見癥的中醫證候[1]。“熱為火之漸，火為熱之極”，火、熱二者皆陽邪，但火性結聚、熱性彌散；在致病程度上熱邪較輕，火邪較重；火熱加重則為毒，故火、熱和毒在致病程度上有遞進關系[2]。歷代醫家對實熱火毒證治法各不相同，多以臟腑辨證對證治療為主[3]。目前，實熱火毒證辨證用藥的研究范圍局限，缺乏用藥信息的關聯分析和數據挖掘。
復雜網絡是以網絡化建模形式研究復雜現象的一種分析方法，是描述組成復雜系統各元素間關系的表達形式[4]。該技術可用于中醫藥臨床用藥的挖掘分析[5-9]。本研究采用復雜網絡分析方法[10]，基于文獻數據繪制網絡圖譜、構建共現矩陣，分析中醫藥治療實熱火毒證用藥規律，以期為中醫藥治療實熱火毒證的經驗傳承、臨床應用及新藥研發提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 古代醫案
納入標準：① 關于實熱火毒證（實熱、實火、火毒證）的醫案，且報告相關治療方藥；② 治法為清火、瀉熱等治療實熱、實火證的醫案，且報告相關治療方藥。排除標準：① 實熱火毒兼夾其他致病邪氣（夾濕、夾痰、夾瘀等）的醫案；② 虛火、虛熱相關醫案。
1.1.2 現代文獻
納入標準：① 研究類型為隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）；② 患者診斷為實熱火毒證（實火、實熱、火毒證等）；③ 研究報告了治療方藥。排除標準：① 重復發表文獻；② 動物實驗；③ 未報告方藥信息的研究；④ 實熱火毒證兼夾其他致病邪氣（夾濕、夾痰、夾瘀等）的研究。
1.2 文獻檢索和文獻篩選
1.2.1 古代醫案
以“火、熱、毒”為檢索詞，對中華醫典數據庫中的醫案進行檢索。
1.2.2 現代文獻
以“熱證、火證、火毒證、熱毒證、實熱證”為檢索詞，計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP 和 Sinomed 數據庫，檢索時限均為建庫至 2018 年 10 月。以 CNKI 為例，其檢索式如下：SU=（‘熱證’+‘火證’+‘火毒證’+‘熱毒證’+‘實熱證’）。由 2 名研究者（李楠、王可儀）獨立進行文獻篩選，通過 Note Express 查找重復文獻，閱讀題目和摘要，手動查重和排除明顯不符合納入標準的研究并交叉核對，如遇分歧討論解決。2 名研究者（王虎城和金鑫瑤）手工提取納入文獻的方藥。
1.3 資料提取和分析
2 名研究者（胡海殷和季昭臣）參考《中藥大辭典》、《中醫藥-術語-第一部分-中藥材術語》，將提取的中藥（別稱、炮制方式等信息）進行清洗合并［不同炮制的同一中藥，功效有差異予以保留；未記錄的中藥經《中華本草》、《中藥學》教材（新世紀第二版）獲得信息，并按功效歸類］。采用書目共現分析系統（BICOMB 2）對規范后的方藥信息進行分析，生成共現矩陣，識別高頻藥對，繪制列表。以納入的中藥作為節點做關聯分析，采用 Ucinet 6.0 軟件形成以.##h 為擴展名的源文件，將共現矩陣導入 NetDraw 軟件，按中心度排列各中藥名稱，繪制網絡圖譜。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
2.1.1 古代醫案
初檢獲得相關醫案 339 例，排除未報告治療方藥醫案 4 例，最終納入 335 例醫案，提取 335 條方藥信息。
2.1.2 現代文獻
初檢獲得相關文獻 74 725 篇（其中 CNKI 為 6 225 篇，WanFang Data 為 42 264 篇，VIP 為 2 705 篇和 Sinomed 為 23 531 篇），經查重后獲得 59 560 篇，閱讀題目、摘要或全文，排除不符標準的文獻 59 179 篇，最終納入 381 篇，提取方藥信息 381 條。
2.2 古代、現代高頻中藥對比分析
從 335 例古代醫案及 381 篇現代文獻共提取 716 條方藥信息，去重后含 390 味中藥。古代醫案包含中藥 291 味，前 30 味高頻中藥頻次≥33 次，累計頻率 52.49%；現代文獻包含中藥 301 味，前 30 味高頻中藥頻次≥30 次，累計頻率 53.63%。古今來源的前 30 味中藥中共現 17 味；前 10 味中藥中共現 6 味，包括：甘草、梔子、牡丹皮、生地黃、黃連和黃芩。不同的中藥包括：柴胡、赤芍、大黃、白芍、茯苓、連翹、麥冬和知母。
2.3 功效分類與頻次分析
按功效將 390 味中藥歸為 21 類，包括清熱藥（73 味）、補虛藥（47 味）、化痰止咳平喘藥（39 味）、解表藥（27 味）、活血化瘀藥（27 味）、利水滲濕藥（25 味）、止血藥（24 味）、祛風濕藥（19 味）、理氣藥（19 味）、平肝熄風藥（17 味）、收澀藥（14 味）、安神藥（12 味）、瀉下藥（11 味）、化濕藥（7 味）、攻毒殺蟲止癢藥（7 味）、消食藥（7 味）、溫里藥（5 味）、開竅藥（4 味）、拔毒化腐生肌藥（3 味）、涌吐藥（2 味）、驅蟲藥（1 味）。其中，清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥共 159 味，占總藥味數量的 40.77%。
文獻高頻分析獲取的生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮、黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、石膏、赤芍、大黃、茯苓等高頻藥，以清熱藥為主，兼能瀉火、燥濕、解毒、涼血；補虛藥次之，符合火熱日久傷陰、進而傷正氣的特點，且清熱藥性寒趨下、易損正氣，故臨床多配伍補虛藥，扶助正氣，祛邪不傷正；化痰止咳平喘藥位居第三，符合火性炎上的特點，多發病于上焦，肺部升降失宣，發為咳、痰、喘；解表藥位居第四，說明臨床以外感火熱之邪居多，治療時除清熱外，還應解表以助藥力；此外，火邪有燔灼、生風動血等特性，或迫血妄行，或血行不暢，或熱盛動風、筋脈拘急，故活血化瘀藥、止血藥、平肝熄風藥也居于靠前位置。
2.4 文獻可視化網絡圖分析
本研究將古今方藥合并進行網絡圖、頻次、藥對、藥效分析。390 味中藥用藥總頻次為 7 113 次，平均 18.24 次。按頻次排序：5 味≥200 次，9 味在 100～199 次之間，9 味在 60～99 次之間，123 在于 10～59 次之間，剩余 244 味≤9 次。高頻中藥數量相對較少，表明核心中藥較集中；但又因病證差異，配伍用藥呈現多樣性。
將 390 味中藥進行可視化網絡分析，結果顯示度中心值排名前 10 的中藥為甘草、黃芩、生地黃、梔子、牡丹皮、大黃、黃連、知母、連翹、赤芍。度中心值越大表明該中藥的配伍組合能力越強，在網絡中更重要。介數中心值排名前 10 的中藥為甘草、黃芪、生地黃、梔子、牡丹皮、大黃、黃連、連翹、茯苓、知母。介數中心值越大，表明該中藥作為藥物間接聯系橋梁節點的作用越強，在網絡中同樣重要（表 1）。
表1
納入研究中度中心值和介數中心值排名前 20 的中藥
將頻次前 40 味中藥（累計用藥頻次 4 037 次，56.75%）進行可視化網絡分析，結果見圖 1。研究結果顯示：① 生地黃、梔子、黃芩、甘草、牡丹皮、石膏、赤芍、大黃、茯苓、玄參、白術、白茅根的度中心性和中介中心性最大，處于網絡核心地位，表明其配伍組合能力最強，常作為其他中藥間接聯系的橋梁節點，多數治療實熱火毒證的方劑中都選用了此 12 味中藥；② 黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、金銀花、麥冬、黃柏、桑葉、天花粉、淡竹葉、澤瀉、郁金等 13 味中藥度中心性和中介中心性次之，表明其配伍組合能力、橋梁節點作用次于核心中藥，處于中心位置周圍，與核心中藥關聯密切；③ 知母、薄荷、桔梗、陳皮、枳殼、菊花、浙貝母、杏仁、桑白皮、半夏、枳實、川貝母、龍膽草、紫草、土茯苓等 15 味中藥度中心性和中介中心性相對較小，處網絡邊緣位置，配伍能力、橋梁節點作用相對較弱，與核心中藥存在聯系相對較小，關聯不甚緊密。
圖1
頻次前 40 味中藥網絡可視化分析圖
頻次和可視化網絡分析結果顯示，度中心值、介數中心值排名前 20 味中藥與頻次前 40 味中藥的核心中藥較一致，若將甘草作為調和藥排除，生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮、石膏、赤芍、大黃、茯苓、玄參、白術、白茅根是中醫藥治療實熱火毒熱證的常用藥，處于核心地位，其中生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮處于最核心地位。黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、金銀花、麥冬、黃柏、桑葉、天花粉、淡竹葉、澤瀉、郁金等處于次核心地位，而其余中藥處從屬地位。說明中醫治療火熱熾盛證的用藥規律多以生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮等清熱涼血、解毒、燥濕的中藥為主，并隨癥配伍解表、活血化瘀、補虛、利水滲濕、瀉下等功效的中藥。
2.5 高頻中藥頻次和類別
網絡圖分析顯示，核心區域有 25 味中藥，其中度中心值排名和介數中心值排名前 20 的有 18 味。以使用頻次劃分，此 18 味中藥的頻次處于 64～346 次之間；以累計頻次百分比劃分，居于全部中藥的前 39.45%，故本研究將此 18 味中藥作為中醫藥治療實熱火毒證的高頻中藥進行分析。在這 18 味中藥中，前 5 味中藥包括甘草（346 次）、黃芩（255 次）、梔子（241 次）、生地黃（239 次）、牡丹皮（218 次），出現頻次均大于 200 次；隨后 9 味中藥包括黃連（173 次）、柴胡（146 次）、連翹（135 次）、白芍（130 次）、當歸（129 次）、石膏（123 次）、赤芍（117 次）、大黃（116 次）、茯苓（113 次）介于 100～199 次；最后 4 味中藥包括金銀花（96 次）、玄參（83 次）、麥冬（82 次）、黃柏（64 次）頻次在 60～99 次。
按功效分類，中醫藥治療實熱火毒以清熱藥為主（11 味），包括：清熱瀉火藥（2 味）、清熱燥濕藥（3 味）、清熱解毒藥（2 味）、清熱涼血藥（4 味）。其次為補虛藥（4 味）、解表藥（1 味）、瀉下藥（1 味）和利水滲濕藥（1 味）。
2.6 高頻藥對分析
通過共現矩陣統計中藥配伍頻次，選取頻次前 40 位的中藥（共 800 組藥對）進行共現，選取前 43 組（頻數≥50 次）進行分析。
除甘草作為調和藥的配伍，頻次最高的前 10 組藥對為黃芩-梔子（106 次），黃芩-生地黃（93 次），梔子-生地黃（89 次），白芍-甘草（84 次），石膏-牡丹皮（75 次），黃連-梔子（74 次），白芍-梔子（74 次），梔子-牡丹皮（73 次），黃連-黃芩（72 次），白芍-柴胡（70 次）。藥對中涉及最多的單味中藥與獲取的核心中藥吻合，表明 5 味核心中藥配伍的藥對同樣是治療實熱火毒證的核心配伍方式；其次是白芍、石膏、黃連、柴胡、連翹、大黃、金銀花等（表 2）。實熱火毒證用藥雖多，但常用藥相對集中，且高頻中藥之間存在較明顯的相互作用關系，符合相須、相使等配伍原則。
表2
實熱火毒證常用中藥配伍（次）
3 討論
本研究獲取的高頻用藥信息較清晰地反映了中醫藥治療實熱火毒證的臨床用藥規律，且與經典方、中成藥的配伍組成具有較好的關聯性。
從度中心性、中介中心性及用藥頻次方面分析，甘草、黃芩、梔子、生地黃、牡丹皮、黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、石膏、赤芍、大黃、茯苓、金銀花、玄參、麥冬、黃柏等 18 味中藥在古、今中醫藥治療實熱火毒證中較為重要。
從方劑角度分析高頻中藥，黃連、黃芩、黃柏、梔子是黃連解毒湯的組方成分；石膏、知母、甘草等是白虎湯的主要成分；石膏、麥冬、甘草等是竹葉石膏湯的主要成分；黃連、當歸、黃芩、梔子、甘草、連翹等是黃連內疏湯的主要成分；黃芩、當歸、赤芍、生地黃、連翹等是黃芩清肺飲的主要成分；當歸、生地、牡丹皮、梔子、黃芩、甘草等是清肝引經湯的主要成分。
從中成藥角度分析高頻中藥，黃連、黃芩、黃柏、梔子、金銀花、當歸、大黃、赤芍、甘草是黃連解毒丸的主要成分；金銀花、連翹等為銀翹解毒丸的主要成分；黃芩、大黃、甘草等是黃疸茵陳顆粒的主要成分；生地、當歸、黃連、牡丹皮等是清胃散的主要成分。
10 組高頻藥對（除去甘草作為調和藥的配伍）分析，黃芩-生地黃、梔子-生地黃、白芍-梔子相須為用，清熱涼血，清瀉三焦血熱而不傷陰；白芍-甘草，酸甘化陰、滋陰養血、緩急止痛；石膏-牡丹皮、梔子-牡丹皮相須為用，氣血兩清；黃芩-梔子、黃連-梔子、黃連-黃芩均能清利濕熱、清心肝肺、瀉火解毒；白芍-柴胡，疏肝清熱養陰。10 組藥對各有特色，從功效和治法中體現了火熱之邪彌散、充斥三焦、耗氣傷陰、動血耗血的特點。文獻挖掘分析也顯示實熱火毒證治療用藥種類繁多，組方差異大，但仍遵循配伍規律。
綜上所述，本研究利用文獻計量學方法、信息可視化分析、詞頻分析、共現矩陣分析等，采用兩種可視化軟件對現有古今文獻中有關實熱火毒證的組方用藥進行梳理、總結和分析，挖掘中醫以證候為綱的用藥規律，以期為中醫藥傳承創新，臨床實熱火毒證診療，證候類中藥的研發提供參考。
火熱熾盛證（實熱火毒證），指火熱內盛，以發熱、口渴飲冷、胸腹灼熱、面紅目赤、大便秘結、小便短黃、舌紅苔黃而干、脈數或洪等為常見癥的中醫證候[1]。“熱為火之漸，火為熱之極”，火、熱二者皆陽邪，但火性結聚、熱性彌散；在致病程度上熱邪較輕，火邪較重；火熱加重則為毒，故火、熱和毒在致病程度上有遞進關系[2]。歷代醫家對實熱火毒證治法各不相同，多以臟腑辨證對證治療為主[3]。目前，實熱火毒證辨證用藥的研究范圍局限，缺乏用藥信息的關聯分析和數據挖掘。
復雜網絡是以網絡化建模形式研究復雜現象的一種分析方法，是描述組成復雜系統各元素間關系的表達形式[4]。該技術可用于中醫藥臨床用藥的挖掘分析[5-9]。本研究采用復雜網絡分析方法[10]，基于文獻數據繪制網絡圖譜、構建共現矩陣，分析中醫藥治療實熱火毒證用藥規律，以期為中醫藥治療實熱火毒證的經驗傳承、臨床應用及新藥研發提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 古代醫案
納入標準：① 關于實熱火毒證（實熱、實火、火毒證）的醫案，且報告相關治療方藥；② 治法為清火、瀉熱等治療實熱、實火證的醫案，且報告相關治療方藥。排除標準：① 實熱火毒兼夾其他致病邪氣（夾濕、夾痰、夾瘀等）的醫案；② 虛火、虛熱相關醫案。
1.1.2 現代文獻
納入標準：① 研究類型為隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）；② 患者診斷為實熱火毒證（實火、實熱、火毒證等）；③ 研究報告了治療方藥。排除標準：① 重復發表文獻；② 動物實驗；③ 未報告方藥信息的研究；④ 實熱火毒證兼夾其他致病邪氣（夾濕、夾痰、夾瘀等）的研究。
1.2 文獻檢索和文獻篩選
1.2.1 古代醫案
以“火、熱、毒”為檢索詞，對中華醫典數據庫中的醫案進行檢索。
1.2.2 現代文獻
以“熱證、火證、火毒證、熱毒證、實熱證”為檢索詞，計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP 和 Sinomed 數據庫，檢索時限均為建庫至 2018 年 10 月。以 CNKI 為例，其檢索式如下：SU=（‘熱證’+‘火證’+‘火毒證’+‘熱毒證’+‘實熱證’）。由 2 名研究者（李楠、王可儀）獨立進行文獻篩選，通過 Note Express 查找重復文獻，閱讀題目和摘要，手動查重和排除明顯不符合納入標準的研究并交叉核對，如遇分歧討論解決。2 名研究者（王虎城和金鑫瑤）手工提取納入文獻的方藥。
1.3 資料提取和分析
2 名研究者（胡海殷和季昭臣）參考《中藥大辭典》、《中醫藥-術語-第一部分-中藥材術語》，將提取的中藥（別稱、炮制方式等信息）進行清洗合并［不同炮制的同一中藥，功效有差異予以保留；未記錄的中藥經《中華本草》、《中藥學》教材（新世紀第二版）獲得信息，并按功效歸類］。采用書目共現分析系統（BICOMB 2）對規范后的方藥信息進行分析，生成共現矩陣，識別高頻藥對，繪制列表。以納入的中藥作為節點做關聯分析，采用 Ucinet 6.0 軟件形成以.##h 為擴展名的源文件，將共現矩陣導入 NetDraw 軟件，按中心度排列各中藥名稱，繪制網絡圖譜。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
2.1.1 古代醫案
初檢獲得相關醫案 339 例，排除未報告治療方藥醫案 4 例，最終納入 335 例醫案，提取 335 條方藥信息。
2.1.2 現代文獻
初檢獲得相關文獻 74 725 篇（其中 CNKI 為 6 225 篇，WanFang Data 為 42 264 篇，VIP 為 2 705 篇和 Sinomed 為 23 531 篇），經查重后獲得 59 560 篇，閱讀題目、摘要或全文，排除不符標準的文獻 59 179 篇，最終納入 381 篇，提取方藥信息 381 條。
2.2 古代、現代高頻中藥對比分析
從 335 例古代醫案及 381 篇現代文獻共提取 716 條方藥信息，去重后含 390 味中藥。古代醫案包含中藥 291 味，前 30 味高頻中藥頻次≥33 次，累計頻率 52.49%；現代文獻包含中藥 301 味，前 30 味高頻中藥頻次≥30 次，累計頻率 53.63%。古今來源的前 30 味中藥中共現 17 味；前 10 味中藥中共現 6 味，包括：甘草、梔子、牡丹皮、生地黃、黃連和黃芩。不同的中藥包括：柴胡、赤芍、大黃、白芍、茯苓、連翹、麥冬和知母。
2.3 功效分類與頻次分析
按功效將 390 味中藥歸為 21 類，包括清熱藥（73 味）、補虛藥（47 味）、化痰止咳平喘藥（39 味）、解表藥（27 味）、活血化瘀藥（27 味）、利水滲濕藥（25 味）、止血藥（24 味）、祛風濕藥（19 味）、理氣藥（19 味）、平肝熄風藥（17 味）、收澀藥（14 味）、安神藥（12 味）、瀉下藥（11 味）、化濕藥（7 味）、攻毒殺蟲止癢藥（7 味）、消食藥（7 味）、溫里藥（5 味）、開竅藥（4 味）、拔毒化腐生肌藥（3 味）、涌吐藥（2 味）、驅蟲藥（1 味）。其中，清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥共 159 味，占總藥味數量的 40.77%。
文獻高頻分析獲取的生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮、黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、石膏、赤芍、大黃、茯苓等高頻藥，以清熱藥為主，兼能瀉火、燥濕、解毒、涼血；補虛藥次之，符合火熱日久傷陰、進而傷正氣的特點，且清熱藥性寒趨下、易損正氣，故臨床多配伍補虛藥，扶助正氣，祛邪不傷正；化痰止咳平喘藥位居第三，符合火性炎上的特點，多發病于上焦，肺部升降失宣，發為咳、痰、喘；解表藥位居第四，說明臨床以外感火熱之邪居多，治療時除清熱外，還應解表以助藥力；此外，火邪有燔灼、生風動血等特性，或迫血妄行，或血行不暢，或熱盛動風、筋脈拘急，故活血化瘀藥、止血藥、平肝熄風藥也居于靠前位置。
2.4 文獻可視化網絡圖分析
本研究將古今方藥合并進行網絡圖、頻次、藥對、藥效分析。390 味中藥用藥總頻次為 7 113 次，平均 18.24 次。按頻次排序：5 味≥200 次，9 味在 100～199 次之間，9 味在 60～99 次之間，123 在于 10～59 次之間，剩余 244 味≤9 次。高頻中藥數量相對較少，表明核心中藥較集中；但又因病證差異，配伍用藥呈現多樣性。
將 390 味中藥進行可視化網絡分析，結果顯示度中心值排名前 10 的中藥為甘草、黃芩、生地黃、梔子、牡丹皮、大黃、黃連、知母、連翹、赤芍。度中心值越大表明該中藥的配伍組合能力越強，在網絡中更重要。介數中心值排名前 10 的中藥為甘草、黃芪、生地黃、梔子、牡丹皮、大黃、黃連、連翹、茯苓、知母。介數中心值越大，表明該中藥作為藥物間接聯系橋梁節點的作用越強，在網絡中同樣重要（表 1）。
表1
納入研究中度中心值和介數中心值排名前 20 的中藥
將頻次前 40 味中藥（累計用藥頻次 4 037 次，56.75%）進行可視化網絡分析，結果見圖 1。研究結果顯示：① 生地黃、梔子、黃芩、甘草、牡丹皮、石膏、赤芍、大黃、茯苓、玄參、白術、白茅根的度中心性和中介中心性最大，處于網絡核心地位，表明其配伍組合能力最強，常作為其他中藥間接聯系的橋梁節點，多數治療實熱火毒證的方劑中都選用了此 12 味中藥；② 黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、金銀花、麥冬、黃柏、桑葉、天花粉、淡竹葉、澤瀉、郁金等 13 味中藥度中心性和中介中心性次之，表明其配伍組合能力、橋梁節點作用次于核心中藥，處于中心位置周圍，與核心中藥關聯密切；③ 知母、薄荷、桔梗、陳皮、枳殼、菊花、浙貝母、杏仁、桑白皮、半夏、枳實、川貝母、龍膽草、紫草、土茯苓等 15 味中藥度中心性和中介中心性相對較小，處網絡邊緣位置，配伍能力、橋梁節點作用相對較弱，與核心中藥存在聯系相對較小，關聯不甚緊密。
圖1
頻次前 40 味中藥網絡可視化分析圖
頻次和可視化網絡分析結果顯示，度中心值、介數中心值排名前 20 味中藥與頻次前 40 味中藥的核心中藥較一致，若將甘草作為調和藥排除，生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮、石膏、赤芍、大黃、茯苓、玄參、白術、白茅根是中醫藥治療實熱火毒熱證的常用藥，處于核心地位，其中生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮處于最核心地位。黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、金銀花、麥冬、黃柏、桑葉、天花粉、淡竹葉、澤瀉、郁金等處于次核心地位，而其余中藥處從屬地位。說明中醫治療火熱熾盛證的用藥規律多以生地黃、梔子、黃芩、牡丹皮等清熱涼血、解毒、燥濕的中藥為主，并隨癥配伍解表、活血化瘀、補虛、利水滲濕、瀉下等功效的中藥。
2.5 高頻中藥頻次和類別
網絡圖分析顯示，核心區域有 25 味中藥，其中度中心值排名和介數中心值排名前 20 的有 18 味。以使用頻次劃分，此 18 味中藥的頻次處于 64～346 次之間；以累計頻次百分比劃分，居于全部中藥的前 39.45%，故本研究將此 18 味中藥作為中醫藥治療實熱火毒證的高頻中藥進行分析。在這 18 味中藥中，前 5 味中藥包括甘草（346 次）、黃芩（255 次）、梔子（241 次）、生地黃（239 次）、牡丹皮（218 次），出現頻次均大于 200 次；隨后 9 味中藥包括黃連（173 次）、柴胡（146 次）、連翹（135 次）、白芍（130 次）、當歸（129 次）、石膏（123 次）、赤芍（117 次）、大黃（116 次）、茯苓（113 次）介于 100～199 次；最后 4 味中藥包括金銀花（96 次）、玄參（83 次）、麥冬（82 次）、黃柏（64 次）頻次在 60～99 次。
按功效分類，中醫藥治療實熱火毒以清熱藥為主（11 味），包括：清熱瀉火藥（2 味）、清熱燥濕藥（3 味）、清熱解毒藥（2 味）、清熱涼血藥（4 味）。其次為補虛藥（4 味）、解表藥（1 味）、瀉下藥（1 味）和利水滲濕藥（1 味）。
2.6 高頻藥對分析
通過共現矩陣統計中藥配伍頻次，選取頻次前 40 位的中藥（共 800 組藥對）進行共現，選取前 43 組（頻數≥50 次）進行分析。
除甘草作為調和藥的配伍，頻次最高的前 10 組藥對為黃芩-梔子（106 次），黃芩-生地黃（93 次），梔子-生地黃（89 次），白芍-甘草（84 次），石膏-牡丹皮（75 次），黃連-梔子（74 次），白芍-梔子（74 次），梔子-牡丹皮（73 次），黃連-黃芩（72 次），白芍-柴胡（70 次）。藥對中涉及最多的單味中藥與獲取的核心中藥吻合，表明 5 味核心中藥配伍的藥對同樣是治療實熱火毒證的核心配伍方式；其次是白芍、石膏、黃連、柴胡、連翹、大黃、金銀花等（表 2）。實熱火毒證用藥雖多，但常用藥相對集中，且高頻中藥之間存在較明顯的相互作用關系，符合相須、相使等配伍原則。
表2
實熱火毒證常用中藥配伍（次）
3 討論
本研究獲取的高頻用藥信息較清晰地反映了中醫藥治療實熱火毒證的臨床用藥規律，且與經典方、中成藥的配伍組成具有較好的關聯性。
從度中心性、中介中心性及用藥頻次方面分析，甘草、黃芩、梔子、生地黃、牡丹皮、黃連、柴胡、連翹、白芍、當歸、石膏、赤芍、大黃、茯苓、金銀花、玄參、麥冬、黃柏等 18 味中藥在古、今中醫藥治療實熱火毒證中較為重要。
從方劑角度分析高頻中藥，黃連、黃芩、黃柏、梔子是黃連解毒湯的組方成分；石膏、知母、甘草等是白虎湯的主要成分；石膏、麥冬、甘草等是竹葉石膏湯的主要成分；黃連、當歸、黃芩、梔子、甘草、連翹等是黃連內疏湯的主要成分；黃芩、當歸、赤芍、生地黃、連翹等是黃芩清肺飲的主要成分；當歸、生地、牡丹皮、梔子、黃芩、甘草等是清肝引經湯的主要成分。
從中成藥角度分析高頻中藥，黃連、黃芩、黃柏、梔子、金銀花、當歸、大黃、赤芍、甘草是黃連解毒丸的主要成分；金銀花、連翹等為銀翹解毒丸的主要成分；黃芩、大黃、甘草等是黃疸茵陳顆粒的主要成分；生地、當歸、黃連、牡丹皮等是清胃散的主要成分。
10 組高頻藥對（除去甘草作為調和藥的配伍）分析，黃芩-生地黃、梔子-生地黃、白芍-梔子相須為用，清熱涼血，清瀉三焦血熱而不傷陰；白芍-甘草，酸甘化陰、滋陰養血、緩急止痛；石膏-牡丹皮、梔子-牡丹皮相須為用，氣血兩清；黃芩-梔子、黃連-梔子、黃連-黃芩均能清利濕熱、清心肝肺、瀉火解毒；白芍-柴胡，疏肝清熱養陰。10 組藥對各有特色，從功效和治法中體現了火熱之邪彌散、充斥三焦、耗氣傷陰、動血耗血的特點。文獻挖掘分析也顯示實熱火毒證治療用藥種類繁多，組方差異大，但仍遵循配伍規律。
綜上所述，本研究利用文獻計量學方法、信息可視化分析、詞頻分析、共現矩陣分析等，采用兩種可視化軟件對現有古今文獻中有關實熱火毒證的組方用藥進行梳理、總結和分析，挖掘中醫以證候為綱的用藥規律，以期為中醫藥傳承創新，臨床實熱火毒證診療，證候類中藥的研發提供參考。
