引用本文： 周莉, 歐陽文偉, 李庚, 劉澳林, 溫澤淮. 中國登記研究的現狀分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(6): 702-707. doi: 10.7507/1672-2531.201811126 復制
登記研究（registry study）是一個有組織的系統，利用觀察性研究的方法搜集臨床和其他來源的數據，評價特定疾病、特定健康狀況和暴露人群的臨床結局，從而達到一個或多個預設的科學、臨床和政策目標[1]。“registry”中文翻譯為注冊或登記，因此有學者也稱之為“注冊研究”或“注冊登記研究”。登記研究可歸屬真實世界研究（real-world study，RWS）的范疇，在醫院信息系統（hospital information systems，HIS）、臨床研究電子采集系統（electronic data capture system，EDC）和大數據技術蓬勃發展的背景下，近年來逐漸成為研究熱點。楊星月等[2]總結了國際上登記研究的應用狀況，發現登記研究數量呈逐年增長的趨勢。美國醫療保健研究與質量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于 2007 年首先發布了《評估患者結局的登記研究指南》，隨后在 2010 和 2014 年又正式出版了《評估患者結局的登記研究指南（第 2 版和第 3 版）》，就如何設計、實施和評估登記研究進行了詳細說明。這些指導性文件為登記研究的應用和開展起到了良好的推動作用。
隨著多個醫學研究中心的先后建立，國內已有不少大型登記研究開始實施，諸如國家消化系統疾病臨床醫學研究中心開展的中國消化系統早癌登記隨訪數據平臺的研究[3]，國家神經系統疾病臨床醫學研究與依托單位北京天壇醫院搭建了包括顱內外動脈狹窄合并顱內動脈瘤登記研究平臺、煙霧病登記研究平臺、頸動脈狹窄登記研究平臺、中國卒中登記研究平臺在內的 4 個國家級腦血管病登記研究平臺[4]。本文旨在調查、總結和分析目前國內登記研究的現狀，以期為下一步研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入在各大臨床研究注冊平臺上注冊的中國大陸境內實施的登記研究，包括病例-對照、病例系列、隊列研究、橫斷面調查和自身前后對照研究等。
1.2 研究檢索策略
計算機檢索世界衛生組織（WHO）臨床試驗注冊平臺（http://www.who.int/ictrp/en/），特別是中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn）、美國臨床試驗注冊平臺（https://clinicaltrials.gov）、香港大學臨床試驗注冊網站（http://www.hkuctr.com/）、ISRCTN regisrtry 平臺（http://www.isrctn.com/）和 The Research Registry 平臺（https://www.researchregistry.com）。中文檢索詞包括：注冊登記、注冊、登記；英文檢索詞包括：register、registry、registration、registered、registering。檢索時間為注冊平臺建立到 2018 年 7 月 31 日。
1.3 研究篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立采用預先制訂的數據提取表收集符合條件的所有登記研究的信息，包括：研究題目、注冊時間、承擔單位、研究疾病、研究設計、實施地點、樣本量、研究中心數目、基金支持等。核對無誤后錄入 Excel 軟件進行整理。
1.4 統計分析
錄入數據按照研究數量、研究設計、樣本量、研究類別、研究疾病、研究應用、基金來源、研究注冊單位和發起地等分類整理，采用 SPSS 18.0 軟件進行描述性統計分析，報告各個分類情況。使用 Python 3.5（開源軟件，https://opensource.org/）中的 python-igraph 程序包繪制研究設計、研究發起地與研究疾病的網絡關系圖。
2 結果
2.1 研究篩選流程及結果
初檢共獲得已注冊的登記研究方案信息 1 069 條，經逐層篩選，最終獲得 247 條，其中英文 168 條、中文 79 條。具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
登記研究篩選流程及結果
*所檢索的注冊平臺及檢出研究數具體如下：中國臨床試驗注冊中心（
2.2 登記研究注冊的時間分布
登記研究注冊數從 2009 年開始呈穩步增長趨勢，到 2017 年呈現快速增長（圖 2）。
圖2
登記研究注冊時間分布
2.3 網絡關系圖
2.3.1 研究設計和研究疾病系統的網絡關系
登記研究采用觀察性研究方法，可根據研究目的、研究特點及研究需要達到的精確程度確定研究設計的細節，既可以作前瞻性研究也可以作歷史性研究[5]。主要的研究設計類型有：傳統的隊列研究、病例系列研究、病例-對照研究和病例-隊列研究及適應性設計，但最常見的還是前瞻性隊列研究。我國登記研究的設計類型中隊列研究和病例系列研究應用較多（表 1）。
表1
登記研究的設計類型
從登記研究的目標疾病看，循環系統和神經系統疾病所占比例較大，比例分別為 29.6% 和 24.3%。心腦血管病是目前我國居民第一位死因，發病呈現明顯的持續上升和年輕化趨勢[6]，登記研究的目標與此相符。根據研究設計和研究疾病的關系繪制網絡關系圖，發現隊列研究設計和各疾病的關聯度最高，其中以神經系統和循環系統疾病相對較高；其次是病例系列研究與各疾病系統關聯度較高（圖 3）。
圖3
研究設計和研究疾病系統關系圖
2.3.2 研究發起地和研究疾病的網絡關系
研究發起地主要集中于北京（124，50.2%）、上海（19，11.7%）和廣東（25，10.1%），與我國經濟發達區域吻合。根據研究發起地和研究疾病系統的關系繪制網絡關系圖，顯示北京的研究疾病以循環和神經系統疾病為主，消化系統疾病也較多；上海則以研究循環系統疾病為主；廣東以神經系統和泌尿系統疾病居多（圖 4）。
圖4
研究發起地和研究疾病系統關系圖
2.4 研究的樣本量
研究的樣本量一般是根據研究目的、研究設計、疾病發生風險或結局指標預測值和統計學要求等估算。由于考慮到研究結論的外推性，登記研究通常需要較大的樣本量。本研究納入的登記研究樣本量從最小 10 例到最大 100 萬例不等，中位數 1 600 例，根據研究疾病發病率或患病率的不同，樣本量的大小也不盡相同（表 2）。例如北京大學第三醫院發起的嚴重營養不良的登記研究，只計劃納入 80 例，而由重慶太極醫藥研究院有限公司發起的感冒治療登記研究，擬納入 100 萬例之多。另外，也有學者指出，根據研究目的不同，登記研究不一定需要進行樣本量的估算[7]，例如，當建立患者登記數據庫的目的是醫療管理時，進行樣本量的計算可能就沒有必要。
表2
研究的樣本量及分布
2.5 研究分類
登記研究根據研究定義的人群特點進行分類，主要包括產品登記、健康服務登記和疾病登記三大類[2]。疾病登記和產品登記研究是應用范圍較廣的兩種類型。本研究發現，國內的登記研究主要是疾病登記研究（228 個，92.3%），有少量的產品登記研究（16 個，6.5%）。
2.6 應用領域
已檢索到的 247 個登記研究中，最早的是 2006 年由國家癌癥研究所發起的食管癌、胃癌、肺癌等癌癥相關疾病的研究[8-10]；其后有國內知名的研究，包括由中國醫學科學院阜外醫院牽頭開展的中國肺動脈高壓登記研究、中國冠心病醫療質量改善研究、中國急性心肌梗死登記研究、中國心衰登記研究[11, 12]。另外，比較大型的研究是 2010 年由北京大學人民醫院發起的 2 型糖尿病研究[13]。在中醫藥領域，共檢索到 27 項登記研究，早期主要是中國中醫科學院基礎醫學研究所發起的中藥注射劑上市后評價研究，如熱毒寧注射液、痰熱清注射液、苦碟子注射液等 10 個品種[14-16]。2017 年，由北京 302 醫院牽頭開展了中成藥引起早期肝損傷的藥物警戒研究。中國中醫科學院針灸研究所開展了針灸治療腰痛、卵巢低反應、卵巢儲備功能下降和早發性卵巢功能不全的研究[17]。中醫藥領域正在逐步關注登記研究，但是研究數量遠遠少于西醫領域，仍有進一步拓展應用的空間。
2.7 其他
足夠的基金支持是登記研究實施的必要條件和重要保障，本研究顯示：來源于政府、醫院和企業支持的項目較多，研究的注冊單位也主要以醫院為主（圖 5）。
圖5
研究的基金來源和注冊單位
3 討論
本研究發現我國實施的登記研究日益增多，主要以疾病登記和產品登記為主。研究設計類型是以隊列研究和病例系列研究為主，研究方向集中于心腦血管等慢性疾病，研究地點主要集中于經濟發達的北京、上海、廣州區域。網絡關系圖表明隊列研究設計和各研究疾病系統的關聯度最高，北京以研究循環和神經系統疾病為主，上海以研究循環系統疾病為主，廣東以研究神經系統和泌尿系統疾病相對較多。
本研究發現隊列研究在各系統疾病的應用最多見，但每個地區對不同系統疾病的關注不同。
登記研究的實施通常在真實臨床實踐環境下，使用相對寬泛的納入標準，以患者為中心，以患者意愿和病情變化及所具備的醫療資源給予干預措施，綜合觀察多個結局指標，結果更貼近日常的診療實際情況。因此，疾病登記研究可更加深入了解疾病信息和疾病的預后信息，在此基礎上還可以開展效果比較研究和安全性監測，比較同類特征患者不同干預措施的效果以及干預措施的安全性，可與隨機對照試驗的結果互為補充[18]，也可為臨床醫生在進行診療決策、衛生政策制訂時提供更全面、更切合實際的科學證據。產品登記研究的觀察對象是使用某種醫藥產品的病例，重點在于產品的上市后評價，觀察其不同適應證的效果或監測不良反應，也是對上市后藥械不良反應被動監測的補充[18]。
本研究的局限性：① 在國際臨床研究注冊平臺建立之前，已有一些登記研究開展，諸如早在 1905 年丹麥就嘗試建立了癌癥登記，1930 年英國開始創建放療治療癌癥的登記中心[19]及 1972 年江蘇啟東市惡性腫瘤登記研究[20]。因此，本研究可能遺漏在注冊平臺建立之前已開展的研究，造成統計資料不全面。②對收集到的登記研究未進行后續發表結果追蹤，有待后續進一步擴大數據收集范圍和繼續追蹤研究結果。③ 某些平臺檢索頁面不完善，也對檢索結果有所影響。
通過登記研究進行長期追蹤隨訪和縱向觀察，可探討研究因素與疾病終點的關系，這是對以替代指標為主要結局的隨機對照試驗的重要互補，登記研究具有獨特優勢。我國登記研究從 2009 年開始呈穩步增長，正是反映了中國學者重視長期終點指標評價這種趨勢。正如中國肺動脈高壓登記研究、2 型糖尿病研究的目的所述，追蹤評價疾病長期結局[11-13]。中醫領域也逐步關注登記研究，盡管研究數量少、且多見于中成藥藥品登記，但這是對探討中醫因素是否影響疾病長期結局的重視。從實踐角度而言，在真實醫療環境下開展研究，醫生可根據患者病情和實際條件進行辨證論治，這是符合中醫診療思維和習慣的，因而疾病登記研究在中醫藥領域可能有更多應用空間，這也是探討中醫藥對疾病長期結局的影響、檢驗中醫藥療效的可行方法。
登記研究（registry study）是一個有組織的系統，利用觀察性研究的方法搜集臨床和其他來源的數據，評價特定疾病、特定健康狀況和暴露人群的臨床結局，從而達到一個或多個預設的科學、臨床和政策目標[1]。“registry”中文翻譯為注冊或登記，因此有學者也稱之為“注冊研究”或“注冊登記研究”。登記研究可歸屬真實世界研究（real-world study，RWS）的范疇，在醫院信息系統（hospital information systems，HIS）、臨床研究電子采集系統（electronic data capture system，EDC）和大數據技術蓬勃發展的背景下，近年來逐漸成為研究熱點。楊星月等[2]總結了國際上登記研究的應用狀況，發現登記研究數量呈逐年增長的趨勢。美國醫療保健研究與質量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于 2007 年首先發布了《評估患者結局的登記研究指南》，隨后在 2010 和 2014 年又正式出版了《評估患者結局的登記研究指南（第 2 版和第 3 版）》，就如何設計、實施和評估登記研究進行了詳細說明。這些指導性文件為登記研究的應用和開展起到了良好的推動作用。
隨著多個醫學研究中心的先后建立，國內已有不少大型登記研究開始實施，諸如國家消化系統疾病臨床醫學研究中心開展的中國消化系統早癌登記隨訪數據平臺的研究[3]，國家神經系統疾病臨床醫學研究與依托單位北京天壇醫院搭建了包括顱內外動脈狹窄合并顱內動脈瘤登記研究平臺、煙霧病登記研究平臺、頸動脈狹窄登記研究平臺、中國卒中登記研究平臺在內的 4 個國家級腦血管病登記研究平臺[4]。本文旨在調查、總結和分析目前國內登記研究的現狀，以期為下一步研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入在各大臨床研究注冊平臺上注冊的中國大陸境內實施的登記研究，包括病例-對照、病例系列、隊列研究、橫斷面調查和自身前后對照研究等。
1.2 研究檢索策略
計算機檢索世界衛生組織（WHO）臨床試驗注冊平臺（http://www.who.int/ictrp/en/），特別是中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn）、美國臨床試驗注冊平臺（https://clinicaltrials.gov）、香港大學臨床試驗注冊網站（http://www.hkuctr.com/）、ISRCTN regisrtry 平臺（http://www.isrctn.com/）和 The Research Registry 平臺（https://www.researchregistry.com）。中文檢索詞包括：注冊登記、注冊、登記；英文檢索詞包括：register、registry、registration、registered、registering。檢索時間為注冊平臺建立到 2018 年 7 月 31 日。
1.3 研究篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立采用預先制訂的數據提取表收集符合條件的所有登記研究的信息，包括：研究題目、注冊時間、承擔單位、研究疾病、研究設計、實施地點、樣本量、研究中心數目、基金支持等。核對無誤后錄入 Excel 軟件進行整理。
1.4 統計分析
錄入數據按照研究數量、研究設計、樣本量、研究類別、研究疾病、研究應用、基金來源、研究注冊單位和發起地等分類整理，采用 SPSS 18.0 軟件進行描述性統計分析，報告各個分類情況。使用 Python 3.5（開源軟件，https://opensource.org/）中的 python-igraph 程序包繪制研究設計、研究發起地與研究疾病的網絡關系圖。
2 結果
2.1 研究篩選流程及結果
初檢共獲得已注冊的登記研究方案信息 1 069 條，經逐層篩選，最終獲得 247 條，其中英文 168 條、中文 79 條。具體篩選流程及結果見圖 1。
圖1
登記研究篩選流程及結果
*所檢索的注冊平臺及檢出研究數具體如下：中國臨床試驗注冊中心（
2.2 登記研究注冊的時間分布
登記研究注冊數從 2009 年開始呈穩步增長趨勢，到 2017 年呈現快速增長（圖 2）。
圖2
登記研究注冊時間分布
2.3 網絡關系圖
2.3.1 研究設計和研究疾病系統的網絡關系
登記研究采用觀察性研究方法，可根據研究目的、研究特點及研究需要達到的精確程度確定研究設計的細節，既可以作前瞻性研究也可以作歷史性研究[5]。主要的研究設計類型有：傳統的隊列研究、病例系列研究、病例-對照研究和病例-隊列研究及適應性設計，但最常見的還是前瞻性隊列研究。我國登記研究的設計類型中隊列研究和病例系列研究應用較多（表 1）。
表1
登記研究的設計類型
從登記研究的目標疾病看，循環系統和神經系統疾病所占比例較大，比例分別為 29.6% 和 24.3%。心腦血管病是目前我國居民第一位死因，發病呈現明顯的持續上升和年輕化趨勢[6]，登記研究的目標與此相符。根據研究設計和研究疾病的關系繪制網絡關系圖，發現隊列研究設計和各疾病的關聯度最高，其中以神經系統和循環系統疾病相對較高；其次是病例系列研究與各疾病系統關聯度較高（圖 3）。
圖3
研究設計和研究疾病系統關系圖
2.3.2 研究發起地和研究疾病的網絡關系
研究發起地主要集中于北京（124，50.2%）、上海（19，11.7%）和廣東（25，10.1%），與我國經濟發達區域吻合。根據研究發起地和研究疾病系統的關系繪制網絡關系圖，顯示北京的研究疾病以循環和神經系統疾病為主，消化系統疾病也較多；上海則以研究循環系統疾病為主；廣東以神經系統和泌尿系統疾病居多（圖 4）。
圖4
研究發起地和研究疾病系統關系圖
2.4 研究的樣本量
研究的樣本量一般是根據研究目的、研究設計、疾病發生風險或結局指標預測值和統計學要求等估算。由于考慮到研究結論的外推性，登記研究通常需要較大的樣本量。本研究納入的登記研究樣本量從最小 10 例到最大 100 萬例不等，中位數 1 600 例，根據研究疾病發病率或患病率的不同，樣本量的大小也不盡相同（表 2）。例如北京大學第三醫院發起的嚴重營養不良的登記研究，只計劃納入 80 例，而由重慶太極醫藥研究院有限公司發起的感冒治療登記研究，擬納入 100 萬例之多。另外，也有學者指出，根據研究目的不同，登記研究不一定需要進行樣本量的估算[7]，例如，當建立患者登記數據庫的目的是醫療管理時，進行樣本量的計算可能就沒有必要。
表2
研究的樣本量及分布
2.5 研究分類
登記研究根據研究定義的人群特點進行分類，主要包括產品登記、健康服務登記和疾病登記三大類[2]。疾病登記和產品登記研究是應用范圍較廣的兩種類型。本研究發現，國內的登記研究主要是疾病登記研究（228 個，92.3%），有少量的產品登記研究（16 個，6.5%）。
2.6 應用領域
已檢索到的 247 個登記研究中，最早的是 2006 年由國家癌癥研究所發起的食管癌、胃癌、肺癌等癌癥相關疾病的研究[8-10]；其后有國內知名的研究，包括由中國醫學科學院阜外醫院牽頭開展的中國肺動脈高壓登記研究、中國冠心病醫療質量改善研究、中國急性心肌梗死登記研究、中國心衰登記研究[11, 12]。另外，比較大型的研究是 2010 年由北京大學人民醫院發起的 2 型糖尿病研究[13]。在中醫藥領域，共檢索到 27 項登記研究，早期主要是中國中醫科學院基礎醫學研究所發起的中藥注射劑上市后評價研究，如熱毒寧注射液、痰熱清注射液、苦碟子注射液等 10 個品種[14-16]。2017 年，由北京 302 醫院牽頭開展了中成藥引起早期肝損傷的藥物警戒研究。中國中醫科學院針灸研究所開展了針灸治療腰痛、卵巢低反應、卵巢儲備功能下降和早發性卵巢功能不全的研究[17]。中醫藥領域正在逐步關注登記研究，但是研究數量遠遠少于西醫領域，仍有進一步拓展應用的空間。
2.7 其他
足夠的基金支持是登記研究實施的必要條件和重要保障，本研究顯示：來源于政府、醫院和企業支持的項目較多，研究的注冊單位也主要以醫院為主（圖 5）。
圖5
研究的基金來源和注冊單位
3 討論
本研究發現我國實施的登記研究日益增多，主要以疾病登記和產品登記為主。研究設計類型是以隊列研究和病例系列研究為主，研究方向集中于心腦血管等慢性疾病，研究地點主要集中于經濟發達的北京、上海、廣州區域。網絡關系圖表明隊列研究設計和各研究疾病系統的關聯度最高，北京以研究循環和神經系統疾病為主，上海以研究循環系統疾病為主，廣東以研究神經系統和泌尿系統疾病相對較多。
本研究發現隊列研究在各系統疾病的應用最多見，但每個地區對不同系統疾病的關注不同。
登記研究的實施通常在真實臨床實踐環境下，使用相對寬泛的納入標準，以患者為中心，以患者意愿和病情變化及所具備的醫療資源給予干預措施，綜合觀察多個結局指標，結果更貼近日常的診療實際情況。因此，疾病登記研究可更加深入了解疾病信息和疾病的預后信息，在此基礎上還可以開展效果比較研究和安全性監測，比較同類特征患者不同干預措施的效果以及干預措施的安全性，可與隨機對照試驗的結果互為補充[18]，也可為臨床醫生在進行診療決策、衛生政策制訂時提供更全面、更切合實際的科學證據。產品登記研究的觀察對象是使用某種醫藥產品的病例，重點在于產品的上市后評價，觀察其不同適應證的效果或監測不良反應，也是對上市后藥械不良反應被動監測的補充[18]。
本研究的局限性：① 在國際臨床研究注冊平臺建立之前，已有一些登記研究開展，諸如早在 1905 年丹麥就嘗試建立了癌癥登記，1930 年英國開始創建放療治療癌癥的登記中心[19]及 1972 年江蘇啟東市惡性腫瘤登記研究[20]。因此，本研究可能遺漏在注冊平臺建立之前已開展的研究，造成統計資料不全面。②對收集到的登記研究未進行后續發表結果追蹤，有待后續進一步擴大數據收集范圍和繼續追蹤研究結果。③ 某些平臺檢索頁面不完善，也對檢索結果有所影響。
通過登記研究進行長期追蹤隨訪和縱向觀察，可探討研究因素與疾病終點的關系，這是對以替代指標為主要結局的隨機對照試驗的重要互補，登記研究具有獨特優勢。我國登記研究從 2009 年開始呈穩步增長，正是反映了中國學者重視長期終點指標評價這種趨勢。正如中國肺動脈高壓登記研究、2 型糖尿病研究的目的所述，追蹤評價疾病長期結局[11-13]。中醫領域也逐步關注登記研究，盡管研究數量少、且多見于中成藥藥品登記，但這是對探討中醫因素是否影響疾病長期結局的重視。從實踐角度而言，在真實醫療環境下開展研究，醫生可根據患者病情和實際條件進行辨證論治，這是符合中醫診療思維和習慣的，因而疾病登記研究在中醫藥領域可能有更多應用空間，這也是探討中醫藥對疾病長期結局的影響、檢驗中醫藥療效的可行方法。
