引用本文： 于明坤, 許云, 胡瑞學, 文玲子, 李迅, 趙宗耀, 閆韶花, 閆蘊孜, 趙娜, 劉建平, 費宇彤. 臨床試驗受試者依從性方法學中文研究的特征分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(6): 708-714. doi: 10.7507/1672-2531.201812053 復制
患者（受試者）依從性（compliance）又稱遵從性，是指患者按醫生要求進行治療、與醫囑一致的行為。在臨床試驗中，依從性多被定義為參與臨床試驗的受試者根據規定的藥物劑量、療程服藥及認真按照醫生要求參加治療的程度[1]。臨床試驗只有客觀、準確地評估試驗的療效和安全性，才能保障人們的身體健康和用藥安全。受試者依從性的好壞影響到臨床研究質量和研究后期有效性、安全性的統計分析結果[2]。因此如何提高臨床試驗中受試者的依從性以減少選擇性及信息偏倚，需要研究者給予足夠的重視。
目前關于受試者依從性的研究不僅包括基于臨床試驗探索其影響因素或提高措施的實施性研究，還包括一些專門的方法學研究。但總體來講，現有研究仍較為零散，缺乏對整個研究領域的分析總結和對日后依從性研究方向的系統指導。因此，本文梳理總結已發表的以依從性為主要研究內容的中文方法學研究的特征及整體情況，借以發現此類研究的不足，為日后開展方法學研究及臨床試驗中如何提高受試者依從性提出建議。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
基于文獻綜述的理論性研究或基于臨床試驗的實施性方法學研究，既包括針對依從性的理論研究方法，又包括提高依從性的操作方法的研究。
1.1.2 排除標準
① 僅報告脫落人數或脫落率的文獻；② 文中提及受試者依從性好壞，但并未將受試者依從性作為主要研究內容進行研究；③ 會議摘要。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集臨床試驗中受試者依從性的方法學研究，檢索時限為 2000 年 1 月至 2018 年 12 月。檢索詞包括：受試者、依從性、遵醫、試驗、隨機。檢索時根據不同數據庫特點，制定相應的檢索策略。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：題名、第一作者省份、期刊來源、發表時間、基金資助、涉及試驗數量、中心數量、涉及受試者數量、研究病種、具體臨床試驗細節（治療方式、隨訪次數、服藥次數等）、是否提及影響依從性的因素及解決措施、是否最終驗證其提高受試者依從性措施對受試者依從性結局產生何種影響等。
1.4 統計分析
對提取資料進行歸納、總結后，采用 Excel 軟件進行定性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程與結果
初檢共獲得文獻 889 篇，經逐層篩選，最終納入 84 篇文獻[3-86]，包括西醫 68 篇[4, 6-64, 75-82]，中醫 16 篇[3, 5, 65-74, 83-86]。51 篇文獻提及受試者[4, 6, 13, 14, 18, 22-24, 27-29, 31, 32-34, 36-39, 41-43, 45, 49, 50, 52-66, 68, 72, 75, 76, 78-83, 86]，涉及 24 572 名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入文獻的研究方法
納入文獻中，46 篇[4-7, 9-12, 15-17, 20, 21, 25, 26, 28-30, 34, 35, 40-44, 46-49, 51, 54, 56, 58, 59, 65, 67, 69-71, 73, 74, 77, 80, 84, 85]為理論性方法學研究。19 篇[3, 6, 14, 22, 32, 37, 38, 39, 45, 55, 60, 62, 65, 72, 76, 79, 83, 86]提及其為隨機對照研究，62 篇[3-13, 15-27, 29, 30, 33-36, 38, 41-44, 47, 49, 51, 54-58, 61, 62, 64-74, 77, 81, 83-86]提及影響受試者依從性因素，80 篇[3-19, 22-43, 45-71, 73-86]涉及提高臨床試驗中依從性對策。32 篇[14, 22-24, 27, 31-33, 37-39, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 57, 60-63, 68, 72, 75-86]最終驗證其對策是否真正對提高受試者依從性有積極影響。在中醫臨床試驗的 16 篇文獻[3, 5, 65-74, 83-86]中，4 篇[68, 72, 83, 86]最終驗證其對策的可靠性和適用性。
2.3 發表年份
2003 年，西醫臨床試驗受試者依從性文獻首次發表。自 2010 年以后，每年發表多在 5 篇以上，截至 2018 年共發表 59 篇。與西醫臨床試驗相比，中醫臨床試驗中關于研究受試者依從性的文獻較少，截至 2018 年，僅發表 16 篇，每年發表量均未超過 3 篇。各年度受試者依從性文獻發表情況見圖 2。
圖2
臨床試驗受試者依從性相關的中文文獻發表年度分析
2.4 基金資助和研究屬地
納入文獻中，24 篇[3, 5, 17, 23, 32, 40, 46, 54-56, 58, 65, 67-71, 73-76, 78, 79, 85, 86]報告了基金資助情況。西醫臨床試驗受試者依從性文獻中，7 篇[23, 32, 40, 55, 56, 75, 76]報告了國家級基金支持，4 篇[17, 46, 54, 58]獲得了省部及其他類基金支持，占西醫類文獻總數的 16.1%。中醫臨床試驗受試者依從性文獻中，10 篇[3, 5, 65, 67-71, 73, 86]獲得了國家級基金支持，2 篇[74, 85]獲得了省部級基金支持，占中醫類文獻總數的 75.0%。發表相關文獻較多的地區多集中于北上廣等東部地區。2000 年至 2018 年期間，發表臨床試驗受試者依從性方法學文獻第一作者來源省份前 5 名為江蘇、北京、廣東、上海和湖北，共發表 42 篇文獻[8, 9.12, 15, 18-21, 24-26, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39-44, 46, 48, 51, 53, 54, 56, 62, 68, 70, 72, 74-78, 81, 82, 85, 86]，占總發文量的 50.0%。
2.5 疾病分布
對納入文獻按疾病種類進行分組分析，發現在西醫臨床試驗依從性的研究中，位居前三名的病種分別是腫瘤、心腦血管和呼吸類疾病，占西醫類文獻總量的 26.1%。在中醫臨床試驗依從性研究中，心腦血管、消化道疾病位居前列，占中醫類文獻總量的 62.5%。43 篇文獻[7-12, 15-18, 20, 21, 25-30, 35, 37, 40, 42, 44, 46-49, 51, 54, 58, 62-64, 68-70, 74, 75, 77, 80, 81, 84, 85]未涉及具體病種。僅 9 篇文獻[4, 5, 23, 38, 41, 55, 56, 71, 79]基于其疾病的具體特征對受試者依從性帶來的影響進行分析。所有的研究均未結合其研究病種病情的輕重緩急、病程長短和治療方式等特點進行詳細分析。
2.6 試驗細節
在報告受試者依從性的研究中，缺少具體特征的描述，例如試驗次數、受試者數量、分中心數量、試驗方式、治療方式和用于制定策略的方法等。在納入文獻中，73 篇[3-22, 24-31, 33, 35, 36, 38-44, 46-54, 56-64, 66, 68-71, 73-82, 84, 85]未提及多個中心對受試者來源、招募及其依從性的影響。在關于試驗方式、治療方式等具體試驗細節的研究上，有 39 篇文獻[4, 7, 9-13, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 26, 32, 33, 35, 38, 41, 47, 49, 51, 52, 54-58, 60, 61, 64, 67, 68, 71, 74, 81, 83-85]將臨床試驗中的隨訪次數、抽血頻率、服藥方式等列為影響受試者依從性的重要因素，但并未具體提及該類影響因素如何影響受試者依從性。中醫臨床試驗文獻中，5 篇文獻[3, 66, 68, 72, 83]為實施性方法學研究，提到了其納入受試者的數目，并將具體治療方式列為影響其受試者依從性的因素。
3 討論
3.1 相關文獻發表現狀
本研究共納入相關文獻 84 篇。從發表數量上看，呈穩步增長態勢。從基金資助上來看，中醫類有超過 3/4 獲得了省部及以上基金資助，說明受試者依從性對臨床試驗研究結果的影響開始受到更多重視，此類研究有很大的發展潛力。從第一作者所在省份來看，主要集中在我國東部地區。這提示受試者依從性的相關研究受社會、經濟、觀念等多重影響，經濟文化水平較高的地區對受試者依從性的研究相對較多。在所有納入文獻中，僅有少量文獻基于具體疾病的特點對受試者依從性帶來的影響進行分析。大部分文獻雖然將臨床試驗的具體特征（隨訪次數、抽血頻率、服藥方式等）列為影響受試者依從性的重要因素，但僅為簡單提及，并未具體分析該類影響因素如何影響受試者依從性。該類方法學研究大多由研究者根據其具體臨床試驗同步進行，這也說明在臨床試驗中忽略了研究細節可能對受試者依從性造成的不同影響，而這些影響可能對試驗結果造成選擇性及信息偏倚。
3.2 對臨床試驗及受試者依從性研究的建議
在臨床試驗中，能否最終順利完成研究并取得較為理想的效果，其最關鍵的因素之一在于受試者是否認真聽從并完成研究者的各項安排。受試者依從性不高，也是容易造成試驗結果出現選擇性偏倚的重要原因[87]。從每年發表文獻來看，隨著醫療行業的蓬勃發展，國內臨床試驗也在不斷開展，中國人對自身健康的重視程度和人權觀念逐漸提高，其加入臨床試驗后的自主性和自身對臨床試驗的要求也不斷增加，受試者在臨床試驗中的地位逐漸提高[88]。臨床試驗受試者依從性研究具有很大發展潛力。隨著我國中醫藥產業的不斷發展，國家越來越重視中醫藥產業的創新，對中醫臨床試驗質量、水平的要求不斷提高[6]。中醫臨床試驗中受試者依從性在臨床試驗質量和水平上也起到了較為重要的作用。
3.2.1 目前受試者依從性方法學研究存在的不足
臨床試驗的受試者依從性研究雖有了一定的發展，但對受試者依從性的研究關注度仍有不足，研究焦點較為分散。盡管相關研究陸續出現，但相關文獻發表情況仍遠滯后于其他研究。這說明依從性研究從理論到實踐仍然沒有引起臨床研究者的關注。與西醫臨床試驗相比，中醫臨床試驗中對依從性的重視程度更低，截至 2018 年僅有 16 篇文獻發表。然而對中醫臨床試驗來說，由于治療方式的多樣性，中醫采用以患者整體論特有的辨證論治診療體系，受試者依從性的好壞對研究結果起到了重要作用。我們的分析發現，進行受試者依從性研究的省份較多，且每個省份文獻不超過 10 篇，依從性研究及文獻發表較為分散。
針對具體疾病研究的特異性不高，深度和廣度有待加強。對疾病特征分析來看，研究受試者依從性較多的病種大多為腫瘤、心腦血管、呼吸類疾病。不同病種對受試者依從性可能帶來的影響也是不同的，然而在涉及具體病種的文獻中，僅 9 篇文獻基于具體疾病具體分析了疾病對受試者依從性的影響，其余文獻則忽略了這一因素。然而不同種類的疾病、不同程度的病情、不同病程的長短，對受試者心理等因素的影響也各不相同，對其依從性的影響也不可能完全相同。以研究較多的腫瘤為例，許多腫瘤臨床試驗的受試者由于患病時間較長，很容易對受試者的心理造成影響，甚至有些受試者會出現多疑和焦慮的心態。此外，由于腫瘤的病理特征，大部分長期治療的受試者極容易出現耐藥性而導致治療無效，因此腫瘤受試者大多希望通過參加臨床試驗獲取最新藥物以緩解自身病情甚至治愈腫瘤。因此當試驗的療效沒有讓其滿意時，受試者往往會因為對病情進展的恐懼而拒絕接受后續治療[7]。目前大多數受試者依從性的研究往往忽略了不同疾病本身特點對依從性的影響。從整體的角度來分析影響依從性的因素及其對策，容易造成適用性不強。
缺乏試驗具體特征對受試者依從性影響的詳細分析，其文獻質量相對不高。盡管大部分文獻均提到影響臨床試驗受試者依從性的因素及提高的措施，但大多數臨床試驗受試者依從性的文獻缺乏對具體試驗項目、臨床試驗中心數目、受試者數目、治療方式和是否隨機等細節的分析，文獻質量相對不高。54.7% 的文獻仍停留在理論階段，僅有 38.1% 的文獻付諸實踐以驗證其對策對受試者依從性的影響。同時缺乏對研究試驗具體特征對受試者依從性的深入思考。
3.2.2 目前臨床試驗實施過程中受試者依從性的不足
目前的臨床試驗對受試者依從性的關注度仍顯不足。在西醫和中醫臨床試驗中，大部分臨床試驗并未報告其受試者依從性對結局影響的好壞，也并未在自身文獻中提及其提高受試者依從性的措施。由于目前的中醫臨床試驗大多集中于中藥、針刺等研究，盡管可以保證一定的治療效果，但其存在療效及不良反應的不確定性，極容易影響受試者依從性[8]。目前中醫臨床試驗很多忽略了對受試者依從性的研究和重視。在篩選的所有中醫臨床試驗受試者依從性的研究中，75.0% 的依從性研究均來自于省部級以上的課題，而占所有臨床試驗的絕大多數省部級以下的課題卻并未注意到受試者依從性對整個研究的重要性。此外，臨床試驗的研究者們可能忽略了一些臨床試驗具體特征對受試者依從性造成的不利影響，因此也未能從這些因素入手采用更具有針對性的措施以更好地減少相關的選擇及信息偏倚。
3.2.3 對未來依從性方法學研究建議
隨著臨床試驗的不斷開展和深入，應將受試者依從性研究作為一項獨立的方法學研究開展，探究影響受試者依從性的因素及不同類型臨床試驗最適合的提高受試者依從性措施，不斷在實踐中加以驗證，為臨床試驗研究者提高受試者依從性、減少受試者脫落提供一個較為規范的方法學指導。未來的依從性研究應該更加重視研究的深度和廣度，挖掘臨床試驗具體特征對受試者依從性影響，深入發現不同疾病種類的不同影響。同時應注意提高文獻方法學和報告質量，從而更加深入地為臨床試驗的開展提供參考。受試者依從性研究仍有待對國內外影響受試者依從性及其提高措施的方法學研究進行歸納、分析、總結，為臨床試驗提高受試者依從性提供更好的指導。
我們檢索國內外數據庫發現，在國內外諸多研究中，并沒有對影響研究受試者依從性的因素及其提高依從性措施進行歸納總結的方法學文獻，仍缺乏能夠為臨床試驗為提高受試者依從性提供系統指導的文獻。這些有待我們下一步研究。
3.2.4 未來臨床試驗提高受試者依從性的建議
隨著受試者在臨床試驗對自我權利的重視，其在臨床試驗中的地位越來越重要。因此應該將受試者依從性作為其研究方案制定的重要因素。在深刻了解受試者脫落常見因素的基礎上，對受試者進行依從性的預評估[9]。同時充分考慮隨訪頻率、抽血等試驗具體操作方式對受試者依從性的影響。當隨訪頻率過多，抽血較頻繁等可能會影響到受試者依從性，但又無法改變研究方案時[10]，研究者應采用更細致、更全面的提高受試者依從性措施，來保證其試驗的順利進行。其次，在研究者報告自身成果時，應注意報告其受試者依從性的好壞及其為提高受試者依從性所做出的努力，以減少試驗中的各種偏倚，從而提高研究的真實性。
本研究受限于受試者依從性方法學研究文獻數量較少，且該類方法學文獻的研究質量相對不高，未來仍需進一步探索適合的方法學以指導臨床試驗。
綜上，在臨床試驗中，采用合適的提高受試者依從性的策略，才能有效提高受試者的依從性，減少研究的脫落及失訪，確保最終臨床試驗結果的準確性和客觀性。但目前關于受試者依從性的方法學研究質量相對不高，缺乏臨床試驗關鍵特征對受試者依從性影響的探討。而中西醫臨床試驗中對受試者依從性的重要性也存在認識不足的問題。之后的方法學研究中更應該重視其研究的質量，進行深入分析。而臨床試驗中，研究者也應該提高對受試者依從性的重視，以避免導致研究結果產生偏倚。
患者（受試者）依從性（compliance）又稱遵從性，是指患者按醫生要求進行治療、與醫囑一致的行為。在臨床試驗中，依從性多被定義為參與臨床試驗的受試者根據規定的藥物劑量、療程服藥及認真按照醫生要求參加治療的程度[1]。臨床試驗只有客觀、準確地評估試驗的療效和安全性，才能保障人們的身體健康和用藥安全。受試者依從性的好壞影響到臨床研究質量和研究后期有效性、安全性的統計分析結果[2]。因此如何提高臨床試驗中受試者的依從性以減少選擇性及信息偏倚，需要研究者給予足夠的重視。
目前關于受試者依從性的研究不僅包括基于臨床試驗探索其影響因素或提高措施的實施性研究，還包括一些專門的方法學研究。但總體來講，現有研究仍較為零散，缺乏對整個研究領域的分析總結和對日后依從性研究方向的系統指導。因此，本文梳理總結已發表的以依從性為主要研究內容的中文方法學研究的特征及整體情況，借以發現此類研究的不足，為日后開展方法學研究及臨床試驗中如何提高受試者依從性提出建議。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
基于文獻綜述的理論性研究或基于臨床試驗的實施性方法學研究，既包括針對依從性的理論研究方法，又包括提高依從性的操作方法的研究。
1.1.2 排除標準
① 僅報告脫落人數或脫落率的文獻；② 文中提及受試者依從性好壞，但并未將受試者依從性作為主要研究內容進行研究；③ 會議摘要。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集臨床試驗中受試者依從性的方法學研究，檢索時限為 2000 年 1 月至 2018 年 12 月。檢索詞包括：受試者、依從性、遵醫、試驗、隨機。檢索時根據不同數據庫特點，制定相應的檢索策略。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：題名、第一作者省份、期刊來源、發表時間、基金資助、涉及試驗數量、中心數量、涉及受試者數量、研究病種、具體臨床試驗細節（治療方式、隨訪次數、服藥次數等）、是否提及影響依從性的因素及解決措施、是否最終驗證其提高受試者依從性措施對受試者依從性結局產生何種影響等。
1.4 統計分析
對提取資料進行歸納、總結后，采用 Excel 軟件進行定性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索流程與結果
初檢共獲得文獻 889 篇，經逐層篩選，最終納入 84 篇文獻[3-86]，包括西醫 68 篇[4, 6-64, 75-82]，中醫 16 篇[3, 5, 65-74, 83-86]。51 篇文獻提及受試者[4, 6, 13, 14, 18, 22-24, 27-29, 31, 32-34, 36-39, 41-43, 45, 49, 50, 52-66, 68, 72, 75, 76, 78-83, 86]，涉及 24 572 名受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入文獻的研究方法
納入文獻中，46 篇[4-7, 9-12, 15-17, 20, 21, 25, 26, 28-30, 34, 35, 40-44, 46-49, 51, 54, 56, 58, 59, 65, 67, 69-71, 73, 74, 77, 80, 84, 85]為理論性方法學研究。19 篇[3, 6, 14, 22, 32, 37, 38, 39, 45, 55, 60, 62, 65, 72, 76, 79, 83, 86]提及其為隨機對照研究，62 篇[3-13, 15-27, 29, 30, 33-36, 38, 41-44, 47, 49, 51, 54-58, 61, 62, 64-74, 77, 81, 83-86]提及影響受試者依從性因素，80 篇[3-19, 22-43, 45-71, 73-86]涉及提高臨床試驗中依從性對策。32 篇[14, 22-24, 27, 31-33, 37-39, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 57, 60-63, 68, 72, 75-86]最終驗證其對策是否真正對提高受試者依從性有積極影響。在中醫臨床試驗的 16 篇文獻[3, 5, 65-74, 83-86]中，4 篇[68, 72, 83, 86]最終驗證其對策的可靠性和適用性。
2.3 發表年份
2003 年，西醫臨床試驗受試者依從性文獻首次發表。自 2010 年以后，每年發表多在 5 篇以上，截至 2018 年共發表 59 篇。與西醫臨床試驗相比，中醫臨床試驗中關于研究受試者依從性的文獻較少，截至 2018 年，僅發表 16 篇，每年發表量均未超過 3 篇。各年度受試者依從性文獻發表情況見圖 2。
圖2
臨床試驗受試者依從性相關的中文文獻發表年度分析
2.4 基金資助和研究屬地
納入文獻中，24 篇[3, 5, 17, 23, 32, 40, 46, 54-56, 58, 65, 67-71, 73-76, 78, 79, 85, 86]報告了基金資助情況。西醫臨床試驗受試者依從性文獻中，7 篇[23, 32, 40, 55, 56, 75, 76]報告了國家級基金支持，4 篇[17, 46, 54, 58]獲得了省部及其他類基金支持，占西醫類文獻總數的 16.1%。中醫臨床試驗受試者依從性文獻中，10 篇[3, 5, 65, 67-71, 73, 86]獲得了國家級基金支持，2 篇[74, 85]獲得了省部級基金支持，占中醫類文獻總數的 75.0%。發表相關文獻較多的地區多集中于北上廣等東部地區。2000 年至 2018 年期間，發表臨床試驗受試者依從性方法學文獻第一作者來源省份前 5 名為江蘇、北京、廣東、上海和湖北，共發表 42 篇文獻[8, 9.12, 15, 18-21, 24-26, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39-44, 46, 48, 51, 53, 54, 56, 62, 68, 70, 72, 74-78, 81, 82, 85, 86]，占總發文量的 50.0%。
2.5 疾病分布
對納入文獻按疾病種類進行分組分析，發現在西醫臨床試驗依從性的研究中，位居前三名的病種分別是腫瘤、心腦血管和呼吸類疾病，占西醫類文獻總量的 26.1%。在中醫臨床試驗依從性研究中，心腦血管、消化道疾病位居前列，占中醫類文獻總量的 62.5%。43 篇文獻[7-12, 15-18, 20, 21, 25-30, 35, 37, 40, 42, 44, 46-49, 51, 54, 58, 62-64, 68-70, 74, 75, 77, 80, 81, 84, 85]未涉及具體病種。僅 9 篇文獻[4, 5, 23, 38, 41, 55, 56, 71, 79]基于其疾病的具體特征對受試者依從性帶來的影響進行分析。所有的研究均未結合其研究病種病情的輕重緩急、病程長短和治療方式等特點進行詳細分析。
2.6 試驗細節
在報告受試者依從性的研究中，缺少具體特征的描述，例如試驗次數、受試者數量、分中心數量、試驗方式、治療方式和用于制定策略的方法等。在納入文獻中，73 篇[3-22, 24-31, 33, 35, 36, 38-44, 46-54, 56-64, 66, 68-71, 73-82, 84, 85]未提及多個中心對受試者來源、招募及其依從性的影響。在關于試驗方式、治療方式等具體試驗細節的研究上，有 39 篇文獻[4, 7, 9-13, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 26, 32, 33, 35, 38, 41, 47, 49, 51, 52, 54-58, 60, 61, 64, 67, 68, 71, 74, 81, 83-85]將臨床試驗中的隨訪次數、抽血頻率、服藥方式等列為影響受試者依從性的重要因素，但并未具體提及該類影響因素如何影響受試者依從性。中醫臨床試驗文獻中，5 篇文獻[3, 66, 68, 72, 83]為實施性方法學研究，提到了其納入受試者的數目，并將具體治療方式列為影響其受試者依從性的因素。
3 討論
3.1 相關文獻發表現狀
本研究共納入相關文獻 84 篇。從發表數量上看，呈穩步增長態勢。從基金資助上來看，中醫類有超過 3/4 獲得了省部及以上基金資助，說明受試者依從性對臨床試驗研究結果的影響開始受到更多重視，此類研究有很大的發展潛力。從第一作者所在省份來看，主要集中在我國東部地區。這提示受試者依從性的相關研究受社會、經濟、觀念等多重影響，經濟文化水平較高的地區對受試者依從性的研究相對較多。在所有納入文獻中，僅有少量文獻基于具體疾病的特點對受試者依從性帶來的影響進行分析。大部分文獻雖然將臨床試驗的具體特征（隨訪次數、抽血頻率、服藥方式等）列為影響受試者依從性的重要因素，但僅為簡單提及，并未具體分析該類影響因素如何影響受試者依從性。該類方法學研究大多由研究者根據其具體臨床試驗同步進行，這也說明在臨床試驗中忽略了研究細節可能對受試者依從性造成的不同影響，而這些影響可能對試驗結果造成選擇性及信息偏倚。
3.2 對臨床試驗及受試者依從性研究的建議
在臨床試驗中，能否最終順利完成研究并取得較為理想的效果，其最關鍵的因素之一在于受試者是否認真聽從并完成研究者的各項安排。受試者依從性不高，也是容易造成試驗結果出現選擇性偏倚的重要原因[87]。從每年發表文獻來看，隨著醫療行業的蓬勃發展，國內臨床試驗也在不斷開展，中國人對自身健康的重視程度和人權觀念逐漸提高，其加入臨床試驗后的自主性和自身對臨床試驗的要求也不斷增加，受試者在臨床試驗中的地位逐漸提高[88]。臨床試驗受試者依從性研究具有很大發展潛力。隨著我國中醫藥產業的不斷發展，國家越來越重視中醫藥產業的創新，對中醫臨床試驗質量、水平的要求不斷提高[6]。中醫臨床試驗中受試者依從性在臨床試驗質量和水平上也起到了較為重要的作用。
3.2.1 目前受試者依從性方法學研究存在的不足
臨床試驗的受試者依從性研究雖有了一定的發展，但對受試者依從性的研究關注度仍有不足，研究焦點較為分散。盡管相關研究陸續出現，但相關文獻發表情況仍遠滯后于其他研究。這說明依從性研究從理論到實踐仍然沒有引起臨床研究者的關注。與西醫臨床試驗相比，中醫臨床試驗中對依從性的重視程度更低，截至 2018 年僅有 16 篇文獻發表。然而對中醫臨床試驗來說，由于治療方式的多樣性，中醫采用以患者整體論特有的辨證論治診療體系，受試者依從性的好壞對研究結果起到了重要作用。我們的分析發現，進行受試者依從性研究的省份較多，且每個省份文獻不超過 10 篇，依從性研究及文獻發表較為分散。
針對具體疾病研究的特異性不高，深度和廣度有待加強。對疾病特征分析來看，研究受試者依從性較多的病種大多為腫瘤、心腦血管、呼吸類疾病。不同病種對受試者依從性可能帶來的影響也是不同的，然而在涉及具體病種的文獻中，僅 9 篇文獻基于具體疾病具體分析了疾病對受試者依從性的影響，其余文獻則忽略了這一因素。然而不同種類的疾病、不同程度的病情、不同病程的長短，對受試者心理等因素的影響也各不相同，對其依從性的影響也不可能完全相同。以研究較多的腫瘤為例，許多腫瘤臨床試驗的受試者由于患病時間較長，很容易對受試者的心理造成影響，甚至有些受試者會出現多疑和焦慮的心態。此外，由于腫瘤的病理特征，大部分長期治療的受試者極容易出現耐藥性而導致治療無效，因此腫瘤受試者大多希望通過參加臨床試驗獲取最新藥物以緩解自身病情甚至治愈腫瘤。因此當試驗的療效沒有讓其滿意時，受試者往往會因為對病情進展的恐懼而拒絕接受后續治療[7]。目前大多數受試者依從性的研究往往忽略了不同疾病本身特點對依從性的影響。從整體的角度來分析影響依從性的因素及其對策，容易造成適用性不強。
缺乏試驗具體特征對受試者依從性影響的詳細分析，其文獻質量相對不高。盡管大部分文獻均提到影響臨床試驗受試者依從性的因素及提高的措施，但大多數臨床試驗受試者依從性的文獻缺乏對具體試驗項目、臨床試驗中心數目、受試者數目、治療方式和是否隨機等細節的分析，文獻質量相對不高。54.7% 的文獻仍停留在理論階段，僅有 38.1% 的文獻付諸實踐以驗證其對策對受試者依從性的影響。同時缺乏對研究試驗具體特征對受試者依從性的深入思考。
3.2.2 目前臨床試驗實施過程中受試者依從性的不足
目前的臨床試驗對受試者依從性的關注度仍顯不足。在西醫和中醫臨床試驗中，大部分臨床試驗并未報告其受試者依從性對結局影響的好壞，也并未在自身文獻中提及其提高受試者依從性的措施。由于目前的中醫臨床試驗大多集中于中藥、針刺等研究，盡管可以保證一定的治療效果，但其存在療效及不良反應的不確定性，極容易影響受試者依從性[8]。目前中醫臨床試驗很多忽略了對受試者依從性的研究和重視。在篩選的所有中醫臨床試驗受試者依從性的研究中，75.0% 的依從性研究均來自于省部級以上的課題，而占所有臨床試驗的絕大多數省部級以下的課題卻并未注意到受試者依從性對整個研究的重要性。此外，臨床試驗的研究者們可能忽略了一些臨床試驗具體特征對受試者依從性造成的不利影響，因此也未能從這些因素入手采用更具有針對性的措施以更好地減少相關的選擇及信息偏倚。
3.2.3 對未來依從性方法學研究建議
隨著臨床試驗的不斷開展和深入，應將受試者依從性研究作為一項獨立的方法學研究開展，探究影響受試者依從性的因素及不同類型臨床試驗最適合的提高受試者依從性措施，不斷在實踐中加以驗證，為臨床試驗研究者提高受試者依從性、減少受試者脫落提供一個較為規范的方法學指導。未來的依從性研究應該更加重視研究的深度和廣度，挖掘臨床試驗具體特征對受試者依從性影響，深入發現不同疾病種類的不同影響。同時應注意提高文獻方法學和報告質量，從而更加深入地為臨床試驗的開展提供參考。受試者依從性研究仍有待對國內外影響受試者依從性及其提高措施的方法學研究進行歸納、分析、總結，為臨床試驗提高受試者依從性提供更好的指導。
我們檢索國內外數據庫發現，在國內外諸多研究中，并沒有對影響研究受試者依從性的因素及其提高依從性措施進行歸納總結的方法學文獻，仍缺乏能夠為臨床試驗為提高受試者依從性提供系統指導的文獻。這些有待我們下一步研究。
3.2.4 未來臨床試驗提高受試者依從性的建議
隨著受試者在臨床試驗對自我權利的重視，其在臨床試驗中的地位越來越重要。因此應該將受試者依從性作為其研究方案制定的重要因素。在深刻了解受試者脫落常見因素的基礎上，對受試者進行依從性的預評估[9]。同時充分考慮隨訪頻率、抽血等試驗具體操作方式對受試者依從性的影響。當隨訪頻率過多，抽血較頻繁等可能會影響到受試者依從性，但又無法改變研究方案時[10]，研究者應采用更細致、更全面的提高受試者依從性措施，來保證其試驗的順利進行。其次，在研究者報告自身成果時，應注意報告其受試者依從性的好壞及其為提高受試者依從性所做出的努力，以減少試驗中的各種偏倚，從而提高研究的真實性。
本研究受限于受試者依從性方法學研究文獻數量較少，且該類方法學文獻的研究質量相對不高，未來仍需進一步探索適合的方法學以指導臨床試驗。
綜上，在臨床試驗中，采用合適的提高受試者依從性的策略，才能有效提高受試者的依從性，減少研究的脫落及失訪，確保最終臨床試驗結果的準確性和客觀性。但目前關于受試者依從性的方法學研究質量相對不高，缺乏臨床試驗關鍵特征對受試者依從性影響的探討。而中西醫臨床試驗中對受試者依從性的重要性也存在認識不足的問題。之后的方法學研究中更應該重視其研究的質量，進行深入分析。而臨床試驗中，研究者也應該提高對受試者依從性的重視，以避免導致研究結果產生偏倚。
