引用本文： 蒲昆鵬, 華天鳳, 肖文艷, 張洋, 楊旻. 入院 48 小時內啟動腸內營養對重癥急性胰腺炎治療價值的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(6): 687-693. doi: 10.7507/1672-2531.201811062 復制
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是累及胰腺和其他全身臟器的急危重癥，具有發病急、進展迅速、并發癥多、死亡率高等特點，是重癥醫學科收治的最嚴重疾病之一[1]。SAP 引起全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）一直是其病死率高的重要因素[2]。有相關研究表明，腸壁黏膜功能破壞可加重急性胰腺炎患者局部和全身感染性并發癥的發展[3, 4]。在 SAP 早期，炎癥因子大量釋放，明顯增高腸道黏膜通透性，增加腸道細菌分泌的炎癥介質和毒素滲透，加重胰腺感染性壞死和 SIRS 嚴重程度[5, 6]。因此，如何更好保護和維持早期 SAP 患者的腸壁功能從而降低病死率，已成為臨床關注的焦點。
大量壞死物質引起 SAP 患者炎癥反應或二次感染導致熱量需求增加，大量蛋白質丟失加重全身營養惡化和負氮平衡，可進一步導致重要臟器功能和結構損害[7]。隨著對 SAP 發病機制和病程演變的深入理解，營養支持已成為 SAP 的重要治療措施之一。腸外營養（parenteral nutrition，PN）已被視為傳統提供營養的標準并可有效降低胰腺刺激，但其可能導致腸內菌群移位、腸萎縮、減輕腸屏障功能等，也引起了臨床重視[8]。腸內營養（enteral nutrition，EN）有助于保持腸道黏膜結構和功能完整、降低 SIRS 發生、減少腸源性感染等并發癥出現，因此早期給予 EN 支持在治療 SAP 中顯得尤為重要[9, 10]。
目前國內外許多胰腺炎指南均推薦 EN 為 SAP 患者的一種常規治療方式，但何種營養方式更有利于患者的治療及預后，仍存在相當大的爭議。關于 EN 的時機，國內外尚未形成相關共識[11-13]。部分認為早期 EN 可能刺激胰腺分泌、加重胰腺炎癥、導致胃腸功能障礙，亦有學者認為相對 PN 出現血管炎、敗血癥等并發癥而言，EN 相對安全有效[14-16]。相關研究表明早期 EN 與晚期 EN 或 PN 相比，更能降低 SAP 患者的死亡率、MODS 和感染發生率，但這些研究沒有對 SAP 患者進行嚴格分類，導致樣本量不足、可信度有待提高，且異質性較大。針對這一爭議，我們采用系統評價方法，收集所有已發表的中英文文獻，評價早期 EN 與晚期 EN 和 PN 在治療 SAP 的安全性和有效性，以期為臨床工作提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據 2016 胰腺炎管理臨床實踐指南，納入患者為各種原因引起的，臨床確診為 SAP 或者有 SAP 傾向的患者。診斷標準為：持續器官衰竭大于 48 小時，器官衰竭滿足以下標準：① 呼吸：PaO2/FiO2≤300 或呼吸頻率>20 次/分；② 心血管：低血壓（盡管液體復蘇后，收縮壓仍<90 mmHg，或收縮壓下降 40 mmHg），對液體無反應，需要應用血管活性物質，或 pH<7.3；③ 腎：血肌酐超過 7 天升高 1.5 倍，或血肌酐超過 48 小時≥26.5μmol，尿量<0.5 mL/kg/h≥6 h。研究納入的樣本量≥30 例。
1.1.3 干預措施
試驗組：入院后 48 小時內給予 EN；對照組：入院 48 小時以外給予 EN 或 PN。
1.1.4 結局指標
患者病死率、MODS 發生率和 SIRS 發生率。
1.1.5 排除標準
① 個案報道、信件、綜述、述評；② 非中、英文文獻或重復發表文獻；③ 缺乏明確的結局指標及無法提取完整數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和 WanFang Data 等數據庫，搜集關于早期 EN 對治療 SAP 安全性與有效性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：腸內營養、腸外營養、重癥急性胰腺炎、臨床對照研究等；英文檢索詞包括：nutriti*、severe acute pancreatitis、random*等。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 631 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[17-25]，包括 1 074 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 9 個 RCT[17-25]，包括試驗組 533 例和對照組 541 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN 患者的病死率低于對照組［RR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.036］（圖 2）。
圖2
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 病死率比較的 Meta 分析
2.3.2 MODS 發生率
共納入 8 個 RCT[17-21, 23-25]，包括試驗組 515 例和對照組 521 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN，其 MODS 發生率明顯低于對照組［RR=0.58，95%CI（0.44，0.77），P<0.001］（圖 3）。
圖3
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 比較的 MODS 發生率的 Meta 分析
2.3.3 SIRS 發生率
共納入 4 個 RCT[17, 19, 24, 25]，包括試驗組 335 例和對照組 341 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN，其 SIRS 發生率與對照組的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.86，1.16）， P =1.00］（圖 4）。
圖4
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 比較的 SIRS 發生率的 Meta 分析
2.4 發表偏倚評價
針對患者病死率繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示左右對稱性不佳，說明存在發表偏倚的可能性較大（圖 5）。
圖5
針對病死率結局指標的漏斗圖
3 討論
在 SAP 發生進展過程中，腸道屏障功能至關重要，對患者病死率、MODS 和 SIRS 發生率影響顯著[26]。通過影響腸道黏膜通透性、腸道菌群移位、激活免疫活性細胞，即使少量的早期 EN 也能促進腸壁功能恢復[27-29]。在腸功能允許前提下，盡早施行 EN，已成為國內外專家共識。關于腸內營養的時機，一般認為入院 72 小時內開始即為早期 EN，72 小時后再開始為晚期 EN。但近年來有學者認為在 SAP 患者中如無明顯禁忌癥，建議 48 小時甚至 24 小時啟動 EN。本研究結果顯示入院 24～48 小時內 EN 能明顯降低 SAP 病死率和 MODS 發生率，不僅優于 PN，而且優于 48 小時后開始 EN 患者。
腸黏膜營養 30% 來自動脈血供，70% 來自腸腔營養底物。胰腺炎發病 2 小時胃腸黏膜屏障即開始受損。近年來研究表明，EN 不僅能降低胰腺內外感染并發癥的發生率，還能夠減少 MODS 的發生率和病死率。既往有兩個 Meta 分析報道了入院 48 小時內給予 EN 對于 SAP 的影響，其中 Feng 等[11]的 Meta 分析納入 6 個臨床研究，共 1 007 例 AP 患者，發現入院 48 小時內給予 EN 與入院 48 小時后給予 EN 或 PN，MODS 發生率更低，但兩組病死率差異不明顯。因此該 Meta 分析納入了回顧性臨床研究，且納入患者并非全是 SAP，因此結果異質性較高，降低了結果可信度。Li 等[12]的 Meta 分析納入 11 個研究，結果顯示試驗組病死率、MODS 及 SIRS 發生率均優于對照組，但此研究同樣納入了回顧性研究，結果可靠性仍不夠。本研究僅納入 RCT，偏倚風險和異質性均較小，結果可信度較以前研究更高。本研究結果提示 SAP 患者在無腸內營養禁忌時，應盡早實施 EN，其可有效避開胰液分泌的 3 個時相，增加腸道的血供、促進胃腸道激素和胃酸等消化液分泌，直接為腸黏膜細胞提供代謝所需的各種必需營養底物，有助于腸功能的恢復和腸道微生態平衡的維持，更符合機體的代謝規律，是維護腸黏膜屏障功能、防止腸道衰竭的重要措施。
本研究的局限性：① 納入研究雖均為 RCT，但各研究的樣本量差異較大，偏倚風險也不盡相同，可能影響結果的準確性；② 干預組采用不同干預措施，有入院 24 小時和 48 小時內給予 EN，給予方式有經鼻胃管和鼻腸管；對照組有給予 PN 或不同時間給予 EN，但由于納入研究數量限制，無法進行亞組分析，可能存在臨床異質性；③ 納入患者雖均為 SAP，但由于納入研究時間跨度較大，SAP 的診斷標準存在一定差異，可能導致選擇偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，入院 48 小時內給予 EN 能降低重癥急性胰腺炎患者的病死率和 MODS 發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是累及胰腺和其他全身臟器的急危重癥，具有發病急、進展迅速、并發癥多、死亡率高等特點，是重癥醫學科收治的最嚴重疾病之一[1]。SAP 引起全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）一直是其病死率高的重要因素[2]。有相關研究表明，腸壁黏膜功能破壞可加重急性胰腺炎患者局部和全身感染性并發癥的發展[3, 4]。在 SAP 早期，炎癥因子大量釋放，明顯增高腸道黏膜通透性，增加腸道細菌分泌的炎癥介質和毒素滲透，加重胰腺感染性壞死和 SIRS 嚴重程度[5, 6]。因此，如何更好保護和維持早期 SAP 患者的腸壁功能從而降低病死率，已成為臨床關注的焦點。
大量壞死物質引起 SAP 患者炎癥反應或二次感染導致熱量需求增加，大量蛋白質丟失加重全身營養惡化和負氮平衡，可進一步導致重要臟器功能和結構損害[7]。隨著對 SAP 發病機制和病程演變的深入理解，營養支持已成為 SAP 的重要治療措施之一。腸外營養（parenteral nutrition，PN）已被視為傳統提供營養的標準并可有效降低胰腺刺激，但其可能導致腸內菌群移位、腸萎縮、減輕腸屏障功能等，也引起了臨床重視[8]。腸內營養（enteral nutrition，EN）有助于保持腸道黏膜結構和功能完整、降低 SIRS 發生、減少腸源性感染等并發癥出現，因此早期給予 EN 支持在治療 SAP 中顯得尤為重要[9, 10]。
目前國內外許多胰腺炎指南均推薦 EN 為 SAP 患者的一種常規治療方式，但何種營養方式更有利于患者的治療及預后，仍存在相當大的爭議。關于 EN 的時機，國內外尚未形成相關共識[11-13]。部分認為早期 EN 可能刺激胰腺分泌、加重胰腺炎癥、導致胃腸功能障礙，亦有學者認為相對 PN 出現血管炎、敗血癥等并發癥而言，EN 相對安全有效[14-16]。相關研究表明早期 EN 與晚期 EN 或 PN 相比，更能降低 SAP 患者的死亡率、MODS 和感染發生率，但這些研究沒有對 SAP 患者進行嚴格分類，導致樣本量不足、可信度有待提高，且異質性較大。針對這一爭議，我們采用系統評價方法，收集所有已發表的中英文文獻，評價早期 EN 與晚期 EN 和 PN 在治療 SAP 的安全性和有效性，以期為臨床工作提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
根據 2016 胰腺炎管理臨床實踐指南，納入患者為各種原因引起的，臨床確診為 SAP 或者有 SAP 傾向的患者。診斷標準為：持續器官衰竭大于 48 小時，器官衰竭滿足以下標準：① 呼吸：PaO2/FiO2≤300 或呼吸頻率>20 次/分；② 心血管：低血壓（盡管液體復蘇后，收縮壓仍<90 mmHg，或收縮壓下降 40 mmHg），對液體無反應，需要應用血管活性物質，或 pH<7.3；③ 腎：血肌酐超過 7 天升高 1.5 倍，或血肌酐超過 48 小時≥26.5μmol，尿量<0.5 mL/kg/h≥6 h。研究納入的樣本量≥30 例。
1.1.3 干預措施
試驗組：入院后 48 小時內給予 EN；對照組：入院 48 小時以外給予 EN 或 PN。
1.1.4 結局指標
患者病死率、MODS 發生率和 SIRS 發生率。
1.1.5 排除標準
① 個案報道、信件、綜述、述評；② 非中、英文文獻或重復發表文獻；③ 缺乏明確的結局指標及無法提取完整數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和 WanFang Data 等數據庫，搜集關于早期 EN 對治療 SAP 安全性與有效性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：腸內營養、腸外營養、重癥急性胰腺炎、臨床對照研究等；英文檢索詞包括：nutriti*、severe acute pancreatitis、random*等。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 631 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個 RCT[17-25]，包括 1 074 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 9 個 RCT[17-25]，包括試驗組 533 例和對照組 541 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN 患者的病死率低于對照組［RR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.036］（圖 2）。
圖2
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 病死率比較的 Meta 分析
2.3.2 MODS 發生率
共納入 8 個 RCT[17-21, 23-25]，包括試驗組 515 例和對照組 521 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN，其 MODS 發生率明顯低于對照組［RR=0.58，95%CI（0.44，0.77），P<0.001］（圖 3）。
圖3
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 比較的 MODS 發生率的 Meta 分析
2.3.3 SIRS 發生率
共納入 4 個 RCT[17, 19, 24, 25]，包括試驗組 335 例和對照組 341 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：入院 48 小時內給予 EN，其 SIRS 發生率與對照組的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.86，1.16）， P =1.00］（圖 4）。
圖4
SAP 患者入院 48 小時內 EN 與 48 小時后 EN/PN 比較的 SIRS 發生率的 Meta 分析
2.4 發表偏倚評價
針對患者病死率繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示左右對稱性不佳，說明存在發表偏倚的可能性較大（圖 5）。
圖5
針對病死率結局指標的漏斗圖
3 討論
在 SAP 發生進展過程中，腸道屏障功能至關重要，對患者病死率、MODS 和 SIRS 發生率影響顯著[26]。通過影響腸道黏膜通透性、腸道菌群移位、激活免疫活性細胞，即使少量的早期 EN 也能促進腸壁功能恢復[27-29]。在腸功能允許前提下，盡早施行 EN，已成為國內外專家共識。關于腸內營養的時機，一般認為入院 72 小時內開始即為早期 EN，72 小時后再開始為晚期 EN。但近年來有學者認為在 SAP 患者中如無明顯禁忌癥，建議 48 小時甚至 24 小時啟動 EN。本研究結果顯示入院 24～48 小時內 EN 能明顯降低 SAP 病死率和 MODS 發生率，不僅優于 PN，而且優于 48 小時后開始 EN 患者。
腸黏膜營養 30% 來自動脈血供，70% 來自腸腔營養底物。胰腺炎發病 2 小時胃腸黏膜屏障即開始受損。近年來研究表明，EN 不僅能降低胰腺內外感染并發癥的發生率，還能夠減少 MODS 的發生率和病死率。既往有兩個 Meta 分析報道了入院 48 小時內給予 EN 對于 SAP 的影響，其中 Feng 等[11]的 Meta 分析納入 6 個臨床研究，共 1 007 例 AP 患者，發現入院 48 小時內給予 EN 與入院 48 小時后給予 EN 或 PN，MODS 發生率更低，但兩組病死率差異不明顯。因此該 Meta 分析納入了回顧性臨床研究，且納入患者并非全是 SAP，因此結果異質性較高，降低了結果可信度。Li 等[12]的 Meta 分析納入 11 個研究，結果顯示試驗組病死率、MODS 及 SIRS 發生率均優于對照組，但此研究同樣納入了回顧性研究，結果可靠性仍不夠。本研究僅納入 RCT，偏倚風險和異質性均較小，結果可信度較以前研究更高。本研究結果提示 SAP 患者在無腸內營養禁忌時，應盡早實施 EN，其可有效避開胰液分泌的 3 個時相，增加腸道的血供、促進胃腸道激素和胃酸等消化液分泌，直接為腸黏膜細胞提供代謝所需的各種必需營養底物，有助于腸功能的恢復和腸道微生態平衡的維持，更符合機體的代謝規律，是維護腸黏膜屏障功能、防止腸道衰竭的重要措施。
本研究的局限性：① 納入研究雖均為 RCT，但各研究的樣本量差異較大，偏倚風險也不盡相同，可能影響結果的準確性；② 干預組采用不同干預措施，有入院 24 小時和 48 小時內給予 EN，給予方式有經鼻胃管和鼻腸管；對照組有給予 PN 或不同時間給予 EN，但由于納入研究數量限制，無法進行亞組分析，可能存在臨床異質性；③ 納入患者雖均為 SAP，但由于納入研究時間跨度較大，SAP 的診斷標準存在一定差異，可能導致選擇偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，入院 48 小時內給予 EN 能降低重癥急性胰腺炎患者的病死率和 MODS 發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
