引用本文： 李瑞, 孫金芳, 余小金, 王莉娜. SIX6 基因 rs10483727 多態性與原發性開角型青光眼發病關聯性的 Meta 分析和試驗序貫分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(3): 310-317. doi: 10.7507/1672-2531.201810069 復制
青光眼是以退行性視神經病變和眼壓升高為特征的多因素疾病[1]。有研究指出到 2020 年，預計青光眼患病人群達 7 960 萬人，將成為全球失明的第二大原因[2]。原發性開角型青光眼（POAG）占全部青光眼病例的四分之三，是最常見的青光眼類型[3]。目前 POAG 的發病機制尚不清楚，但許多因素均可導致 POAG 的發生，如年齡、高眼壓、家族史、近視和低血壓等[4]。此外，遺傳因素也在 POAG 的病因中起著重要作用[5-7]。
人類正弦同源盒同源物（sineoculis homeobox homolog，SIX）基因家族由 6 個被稱為 SIX1-SIX6 的基因復合物組成，有研究指出其與視覺系統的發展相關[8, 9]。以前的研究認為位于 14q22-23 上的 SIX1/SIX6 基因復合物附近的 rs10483727 可能與 POAG 的易感性有關[10]。然而，Lglesias 等[11]通過組合精細定位和外顯子序列分析發現 rs10483727 位于 SIX6，而不是 SIX1/SIX6 區。最近，有研究在脈絡膜、睫狀體和視網膜中檢測到 SIX6 的過表達[12]，且 SIX6 基因表達水平下降已被證明與小鼠模型中的視網膜發育不全和視神經變性有關，轉錄因子 SIX6 和復制起始抑制劑在早期發育過程中的拮抗作用可以平衡增殖與分化[13]。另有研究顯示 SIX6 位點上 rs10483727 攜帶的風險等位基因 T 可導致視網膜神經節細胞數量下降，對神經視網膜的發育有負面影響，會增加 POAG 的風險從而導致視力下降[14-17]。但 Osma 等[14]進行的全基因組關聯研究（GWAS）鑒定出 SIX6 基因位點上 rs10483727 攜帶 C 等位基因會降低 20% 的 POAG 發病風險。Sang 等[15]針對年齡進行分層分析發現，對于 rs10483727，超過 40 歲的正常眼壓型青光眼（NTG）患者攜帶 C 等位基因會增加 POAG 的發病風險。但 Micheal 等[16]認為單獨的 rs10483727（SIX1）可能不足以導致 POAG。Mohd 等[17]的研究也顯示 SIX6 基因位點 rs10483727 等位基因 C 突變到等位基因 T 與 POAG 的發病不相關。鑒于上述研究結論的差異性，本研究對已發表的 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 易感性風險的病例-對照研究進行合并分析，并通過試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法[18]，評價 Meta 分析結果穩定性，以期為研究原發性開角型青光眼的遺傳多樣性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組：原發性開角型青光眼患者，其診斷標準符合 WHO 標準；對照組：非青光眼患者人群。
1.1.3 暴露因素
SIX6 基因的 rs10483727 攜帶等位基因多態性。
1.1.4 結局指標
POAG 患者的發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻或由同一作者發表的研究子集，只保留數據最全、隨訪最長的資料；③ 病例組為 SIX6 基因的 rs10483727 突變的患者；④ 研究未提供基因型分布或主要結局指標數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 SIX6 基因 rs10483727 多態性與原發性開角型青光眼的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月 28 日。中文檢索詞包括：人正弦同源框同源物（SIX）基因、基因多態性、原發性開角型青光眼；英文檢索詞包括：the human sine oculis homeobox homolog（SIX） gene、SIX1/SIX6、rs10483727、primary open angle glaucoma 及 genetic polymorphisms。采用主題詞和自由詞組合以提高查全率。同時追溯納入文獻的參考文獻以獲取相關研究。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、國籍、種族、基因分型方法和基因型分布。考慮到多篇文章研究在選擇最小等位基因時存在不一致（等位基因 C/等位基因 T），在 PubMed 的 SNP 檢索中，認為等位基因 C>T，因此，在數據提取和計算時，為進行效應量合并和保持一致，本研究統一將等位基因 T 當做最小等位基因進行計算。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）量表進行偏倚風險評價[19]。病例-對照研究的 NOS 評價標準包括疾病的診斷方法是否恰當、研究對象是否有目標疾病、對照組是否為同一人群等 9 條（每項各占 1 分，共 9 分），若研究滿足評價得分在 7 分以上，則存在的偏倚很小；若研究評價得分在 4～6 分；則存在偏倚的可能性為中等；若研究評價得分<4 分，則存在偏倚的可能性很大。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用 OR 及其 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。同時采用 Egger’s 檢驗評價是否存在發表偏倚。采用 χ2 檢驗分析對照組的基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
應用丹麥哥本哈根臨床試驗中心開發的 TSA v0.9.5.10 Beta 軟件進行試驗序貫分析[20]。本研究設定優勢比減少率（odds ratio reduction）為 20%，一類錯誤 α=0.05、二類錯誤 β=0.2 來計算期望信息量（required information size，RIS）。以 RIS 為標準，在研究數據量不斷累積但小于期望信息時，根據試驗序貫分析給出提高的檢驗界值，即監測邊界（trial sequential monitoring boundary），進行累積 Meta 分析。當累計 Z 值跨過 TSA 界值，認為結果有統計學意義。同時，基于 RIS 判斷累積證據的樣本量是否足夠。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 154 篇，經層層篩選后納入 16 篇文獻[10, 14-17, 21-31]，其中英文文獻 15 篇，中文文獻 1 篇。由于有 1 篇文獻[30]分析了兩種不同人群的基因多態性與 POAG 的關聯分析，因此最終納入 17 個病例-對照研究，文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 關聯性
共納入 16 個研究[10, 14-17, 21-31]。Meta 分析結果顯示：僅 SIX6 基因 rs10483727 CC/CT 多態性與 POAG 發病相關［OR=1.081，95%CI（1.000，1.167），P=0.049］，差異有統計學意義（表 2）。
表2
SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 關聯性的 Meta 分析結果
2.3.2 不同人群來源的亞組分析
納入研究中 8 個研究為蒙古人群，6 個研究為高加索人群，有 3 個研究為非洲人群（Liu 等[30]的研究包含了兩種不同人群）。亞組分析結果顯示：在亞洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多態性均與 POAG 的發病相關，差異均有統計學意義；高加索人群中，除超顯性模型外，SIX6 基因 rs10483727 多態性均與 POAG 的發病相關，差異具有統計學意義；而非洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病無關（表 2）。
2.3.3 敏感性分析與發表偏倚
逐項剔除單個研究后，Meta 分析結果變化不大，提示結果穩健（圖 2）。Egger’s 檢驗結果顯示，亞洲人群結果的發表偏倚檢驗為 t=–0.64，P=0.538，提示無明顯發表偏倚。
圖2
SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的敏感性分析
2.3.4 試驗序貫分析
在等位基因模型下，亞洲人群中累積 Z 值在納入第二個研究[14]后即穿過了傳統界值，也穿過了 TSA 界值，雖在納入第二個研究時未達到 RIS 但不需要擴大樣本量進行后續研究，提前得到肯定結論，之后納入的研究均跨過 TSA 界值且達到 RIS（33 058），說明當前樣本量足夠且效應量的檢驗有統計學意義（圖 3）。高加索人群的試驗序貫分析中，SIX6 基因的 rs10483727 等位基因 C 突變到等位基因 T 的等位基因模型下，累積 Z 值在納入第四個研究[29]后即穿過了傳統界值和 TSA 界值，且樣本量達到最大樣本估計量值 RIS（19 782），進一步肯定了結論（圖 4）。
圖3
亞洲人群 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的 TSA 結果
圖4
高加索人群 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的 TSA 結果
3 討論
POAG 是最普遍的青光眼類型，其主要特征包括視神經萎縮、伴有視盤邊緣變薄及漸進性視野損失，最終可能致盲[32]，青光眼陽性家族史是 POAG 的危險因素之一，被認為具有遺傳易感性[33]。因此，青光眼的遺傳易感性研究有著重要的公共衛生意義。本研究系統評價了 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險的關系，并對不同種群進行亞組分析。本研究結果顯示：在亞洲人群中 rs10483727 攜帶等位基因 T 將使 POAG 發病風險增加 1.25 倍。這與 Osman 等[14]的 GWAS 研究結果相一致。而高加索人群中，SIX6 基因位點上 rs10483727 攜帶等位基因 T 將會降低 POAG 發病風險，相關的 GWAS 研究報告也證實了 rs10483727 風險等位基因 T 與高加索人群的 POAG 發病具有相關性，這與本研究結果相同[34]。
本研究采用 TSA 分析納入研究的結果穩定性和證據量是否足夠，TSA 結果顯示對不同基因模型下的全人群、亞洲人和高加索人的效應量檢驗結果均基于足夠的證據量。這提示本研究對 rs10483727 基因多態性與 POAG 發病風險的關系在不同人群中存在種族特異性的結論可信度高，未來研究可直接在本研究結果基礎上進行深入分析。
目前全基因組關聯研究（GWAS）已確定了青光眼易感基因，包括 CDKN2B（AS1），CAV1/CAV2、TMCO1 和 SIX1/SIX6。它們中部分與青光眼或相關的內表型相關，如垂直杯盤比（VCDR）和眼內壓（IOP）等[35-37]。另一些研究也表明 POAG 的視盤結構相關基因及位點的遺傳背景因不同人群種族而不同[10, 38]。Osman 等[14]對日本人群的研究發現，NTG 的患病率高于其他種族人群（92%），該報告證實 9p21 和 14q23 位點是不同種族人群中 POAG 的常見易感位點。以上研究也提示，SNPs 位點可作為 POAG 早期診斷的潛在生物標志，且在不同種族人群有差異。
本研究局限性包括：首先，由于 POAG 是一種基因與環境相互作用導致的多因素疾病，因潛在混雜因素導致的異質性必然存在。本研究僅討論了基因變異對 POAG 的影響，結論有一定局限性；其次，本研究未考慮在此基因位點中可能存在其他變體與 rs10483727 的聯合作用；再次，本研究僅納入中文和英文已發表文獻，缺少其他語言或未公開發表的文獻，可能存在語言偏倚和發表偏倚；最后，本研究雖然分別對亞洲人、高加索人和非洲人 3 個種群進行了亞組分析。但每個種族人群的納入研究數量均小于 10 個，特別是非洲人為研究對象的研究僅有 3 個研究，效應量估計沒有統計學意義，尚需未來更多研究結果證實。
綜上所述，SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病的風險存在種族差異，提示不同的種群的影響機制有待進一步研究。值得注意的是，亞洲人群 SIX6 基因座上 rs10483727 多態性可被認為 POAG 的有意義的生物標志物，可為病因研究、早期篩查和預防提供更可靠的醫學證據。
青光眼是以退行性視神經病變和眼壓升高為特征的多因素疾病[1]。有研究指出到 2020 年，預計青光眼患病人群達 7 960 萬人，將成為全球失明的第二大原因[2]。原發性開角型青光眼（POAG）占全部青光眼病例的四分之三，是最常見的青光眼類型[3]。目前 POAG 的發病機制尚不清楚，但許多因素均可導致 POAG 的發生，如年齡、高眼壓、家族史、近視和低血壓等[4]。此外，遺傳因素也在 POAG 的病因中起著重要作用[5-7]。
人類正弦同源盒同源物（sineoculis homeobox homolog，SIX）基因家族由 6 個被稱為 SIX1-SIX6 的基因復合物組成，有研究指出其與視覺系統的發展相關[8, 9]。以前的研究認為位于 14q22-23 上的 SIX1/SIX6 基因復合物附近的 rs10483727 可能與 POAG 的易感性有關[10]。然而，Lglesias 等[11]通過組合精細定位和外顯子序列分析發現 rs10483727 位于 SIX6，而不是 SIX1/SIX6 區。最近，有研究在脈絡膜、睫狀體和視網膜中檢測到 SIX6 的過表達[12]，且 SIX6 基因表達水平下降已被證明與小鼠模型中的視網膜發育不全和視神經變性有關，轉錄因子 SIX6 和復制起始抑制劑在早期發育過程中的拮抗作用可以平衡增殖與分化[13]。另有研究顯示 SIX6 位點上 rs10483727 攜帶的風險等位基因 T 可導致視網膜神經節細胞數量下降，對神經視網膜的發育有負面影響，會增加 POAG 的風險從而導致視力下降[14-17]。但 Osma 等[14]進行的全基因組關聯研究（GWAS）鑒定出 SIX6 基因位點上 rs10483727 攜帶 C 等位基因會降低 20% 的 POAG 發病風險。Sang 等[15]針對年齡進行分層分析發現，對于 rs10483727，超過 40 歲的正常眼壓型青光眼（NTG）患者攜帶 C 等位基因會增加 POAG 的發病風險。但 Micheal 等[16]認為單獨的 rs10483727（SIX1）可能不足以導致 POAG。Mohd 等[17]的研究也顯示 SIX6 基因位點 rs10483727 等位基因 C 突變到等位基因 T 與 POAG 的發病不相關。鑒于上述研究結論的差異性，本研究對已發表的 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 易感性風險的病例-對照研究進行合并分析，并通過試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法[18]，評價 Meta 分析結果穩定性，以期為研究原發性開角型青光眼的遺傳多樣性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組：原發性開角型青光眼患者，其診斷標準符合 WHO 標準；對照組：非青光眼患者人群。
1.1.3 暴露因素
SIX6 基因的 rs10483727 攜帶等位基因多態性。
1.1.4 結局指標
POAG 患者的發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻或由同一作者發表的研究子集，只保留數據最全、隨訪最長的資料；③ 病例組為 SIX6 基因的 rs10483727 突變的患者；④ 研究未提供基因型分布或主要結局指標數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 SIX6 基因 rs10483727 多態性與原發性開角型青光眼的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2018 年 12 月 28 日。中文檢索詞包括：人正弦同源框同源物（SIX）基因、基因多態性、原發性開角型青光眼；英文檢索詞包括：the human sine oculis homeobox homolog（SIX） gene、SIX1/SIX6、rs10483727、primary open angle glaucoma 及 genetic polymorphisms。采用主題詞和自由詞組合以提高查全率。同時追溯納入文獻的參考文獻以獲取相關研究。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、國籍、種族、基因分型方法和基因型分布。考慮到多篇文章研究在選擇最小等位基因時存在不一致（等位基因 C/等位基因 T），在 PubMed 的 SNP 檢索中，認為等位基因 C>T，因此，在數據提取和計算時，為進行效應量合并和保持一致，本研究統一將等位基因 T 當做最小等位基因進行計算。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）量表進行偏倚風險評價[19]。病例-對照研究的 NOS 評價標準包括疾病的診斷方法是否恰當、研究對象是否有目標疾病、對照組是否為同一人群等 9 條（每項各占 1 分，共 9 分），若研究滿足評價得分在 7 分以上，則存在的偏倚很小；若研究評價得分在 4～6 分；則存在偏倚的可能性為中等；若研究評價得分<4 分，則存在偏倚的可能性很大。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用 OR 及其 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。同時采用 Egger’s 檢驗評價是否存在發表偏倚。采用 χ2 檢驗分析對照組的基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
應用丹麥哥本哈根臨床試驗中心開發的 TSA v0.9.5.10 Beta 軟件進行試驗序貫分析[20]。本研究設定優勢比減少率（odds ratio reduction）為 20%，一類錯誤 α=0.05、二類錯誤 β=0.2 來計算期望信息量（required information size，RIS）。以 RIS 為標準，在研究數據量不斷累積但小于期望信息時，根據試驗序貫分析給出提高的檢驗界值，即監測邊界（trial sequential monitoring boundary），進行累積 Meta 分析。當累計 Z 值跨過 TSA 界值，認為結果有統計學意義。同時，基于 RIS 判斷累積證據的樣本量是否足夠。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 154 篇，經層層篩選后納入 16 篇文獻[10, 14-17, 21-31]，其中英文文獻 15 篇，中文文獻 1 篇。由于有 1 篇文獻[30]分析了兩種不同人群的基因多態性與 POAG 的關聯分析，因此最終納入 17 個病例-對照研究，文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 關聯性
共納入 16 個研究[10, 14-17, 21-31]。Meta 分析結果顯示：僅 SIX6 基因 rs10483727 CC/CT 多態性與 POAG 發病相關［OR=1.081，95%CI（1.000，1.167），P=0.049］，差異有統計學意義（表 2）。
表2
SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 關聯性的 Meta 分析結果
2.3.2 不同人群來源的亞組分析
納入研究中 8 個研究為蒙古人群，6 個研究為高加索人群，有 3 個研究為非洲人群（Liu 等[30]的研究包含了兩種不同人群）。亞組分析結果顯示：在亞洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多態性均與 POAG 的發病相關，差異均有統計學意義；高加索人群中，除超顯性模型外，SIX6 基因 rs10483727 多態性均與 POAG 的發病相關，差異具有統計學意義；而非洲人群中，SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病無關（表 2）。
2.3.3 敏感性分析與發表偏倚
逐項剔除單個研究后，Meta 分析結果變化不大，提示結果穩健（圖 2）。Egger’s 檢驗結果顯示，亞洲人群結果的發表偏倚檢驗為 t=–0.64，P=0.538，提示無明顯發表偏倚。
圖2
SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的敏感性分析
2.3.4 試驗序貫分析
在等位基因模型下，亞洲人群中累積 Z 值在納入第二個研究[14]后即穿過了傳統界值，也穿過了 TSA 界值，雖在納入第二個研究時未達到 RIS 但不需要擴大樣本量進行后續研究，提前得到肯定結論，之后納入的研究均跨過 TSA 界值且達到 RIS（33 058），說明當前樣本量足夠且效應量的檢驗有統計學意義（圖 3）。高加索人群的試驗序貫分析中，SIX6 基因的 rs10483727 等位基因 C 突變到等位基因 T 的等位基因模型下，累積 Z 值在納入第四個研究[29]后即穿過了傳統界值和 TSA 界值，且樣本量達到最大樣本估計量值 RIS（19 782），進一步肯定了結論（圖 4）。
圖3
亞洲人群 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的 TSA 結果
圖4
高加索人群 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險關聯性的 TSA 結果
3 討論
POAG 是最普遍的青光眼類型，其主要特征包括視神經萎縮、伴有視盤邊緣變薄及漸進性視野損失，最終可能致盲[32]，青光眼陽性家族史是 POAG 的危險因素之一，被認為具有遺傳易感性[33]。因此，青光眼的遺傳易感性研究有著重要的公共衛生意義。本研究系統評價了 SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病風險的關系，并對不同種群進行亞組分析。本研究結果顯示：在亞洲人群中 rs10483727 攜帶等位基因 T 將使 POAG 發病風險增加 1.25 倍。這與 Osman 等[14]的 GWAS 研究結果相一致。而高加索人群中，SIX6 基因位點上 rs10483727 攜帶等位基因 T 將會降低 POAG 發病風險，相關的 GWAS 研究報告也證實了 rs10483727 風險等位基因 T 與高加索人群的 POAG 發病具有相關性，這與本研究結果相同[34]。
本研究采用 TSA 分析納入研究的結果穩定性和證據量是否足夠，TSA 結果顯示對不同基因模型下的全人群、亞洲人和高加索人的效應量檢驗結果均基于足夠的證據量。這提示本研究對 rs10483727 基因多態性與 POAG 發病風險的關系在不同人群中存在種族特異性的結論可信度高，未來研究可直接在本研究結果基礎上進行深入分析。
目前全基因組關聯研究（GWAS）已確定了青光眼易感基因，包括 CDKN2B（AS1），CAV1/CAV2、TMCO1 和 SIX1/SIX6。它們中部分與青光眼或相關的內表型相關，如垂直杯盤比（VCDR）和眼內壓（IOP）等[35-37]。另一些研究也表明 POAG 的視盤結構相關基因及位點的遺傳背景因不同人群種族而不同[10, 38]。Osman 等[14]對日本人群的研究發現，NTG 的患病率高于其他種族人群（92%），該報告證實 9p21 和 14q23 位點是不同種族人群中 POAG 的常見易感位點。以上研究也提示，SNPs 位點可作為 POAG 早期診斷的潛在生物標志，且在不同種族人群有差異。
本研究局限性包括：首先，由于 POAG 是一種基因與環境相互作用導致的多因素疾病，因潛在混雜因素導致的異質性必然存在。本研究僅討論了基因變異對 POAG 的影響，結論有一定局限性；其次，本研究未考慮在此基因位點中可能存在其他變體與 rs10483727 的聯合作用；再次，本研究僅納入中文和英文已發表文獻，缺少其他語言或未公開發表的文獻，可能存在語言偏倚和發表偏倚；最后，本研究雖然分別對亞洲人、高加索人和非洲人 3 個種群進行了亞組分析。但每個種族人群的納入研究數量均小于 10 個，特別是非洲人為研究對象的研究僅有 3 個研究，效應量估計沒有統計學意義，尚需未來更多研究結果證實。
綜上所述，SIX6 基因 rs10483727 多態性與 POAG 發病的風險存在種族差異，提示不同的種群的影響機制有待進一步研究。值得注意的是，亞洲人群 SIX6 基因座上 rs10483727 多態性可被認為 POAG 的有意義的生物標志物，可為病因研究、早期篩查和預防提供更可靠的醫學證據。
