引用本文： 易秋莎, 楊春松, 曾力楠, 陳莉娜, 喬莉娜, 黃亮, 宋好鑫, 林茂, 李汶睿, 米雪, 張伶俐. 基于 310 個 RCTs 兒童應用匹多莫德有效性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(5): 571-577. doi: 10.7507/1672-2531.201810058 復制
匹多莫德（3-L-焦谷氨酸四氫噻唑啉羧酸）是一種合成的二肽分子，在先天免疫和適應性免疫反應中具有較好活性[1, 2]。匹多莫德可以誘導樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）成熟，上調共刺激分子人類白細胞 DR 抗原（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）和不同共刺激分子的表達，刺激 DCs 釋放促炎分子，促進 T 淋巴細胞增殖和分化為 Th1 表型，增強自然殺傷細胞功能，抑制胸腺細胞凋亡，促進吞噬作用[3-6]。匹多莫德最早于 1993 年在意大利上市，1998 年獲準在中國上市，至今已在歐洲、亞洲和美洲的 23 個國家上市銷售。作為唯一具有生物活性的口服免疫促進劑的上市藥物[7]，此前批準其用于上下呼吸道反復感染、耳鼻喉科反復感染、泌尿系統感染、婦科感染并可作為預防急性感染的輔助用藥，特別對呼吸道及免疫功能低下的患兒。雖不乏有文獻報道匹多莫德在各種感染、免疫相關疾病的療效，但研究證據結果不一，有效性存在爭議[8-11]。相關臨床實踐指南及臨床路徑雖推薦使用免疫調節劑但未明確推薦是否使用該藥物[12-15]。2018 年 3 月 9 日，中國食品藥品監督管理總局發布《關于修訂匹多莫德制劑說明書的公告》（2018 年第 30 號），決定對匹多莫德制劑說明書進行修訂，僅批準其用于慢性或反復發作的呼吸道感染和尿路感染輔助治療，新增 3 歲以下兒童禁用規定[16]。后續總局要求啟動臨床有效性試驗，并于 3 年內報送評價結果[17, 18]。因此，基于證據缺乏和國家衛生保健政策需求，本研究系統評價在兒童中應用匹多莫德的療效，以期為臨床提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
診斷為呼吸道感染、哮喘、手足口病、鵝口瘡、過敏性紫癜、感染相關性腹瀉的 0～18 歲兒童，不伴有其他免疫性疾病或感染性疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組采用匹多莫德聯合常規治療，對照組采用常規治療。常規治療包含對癥治療和對因治療，其中對癥治療有止咳、祛痰、補液、吸氧等；對因治療主要為抗感染治療。除匹多莫德外，其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
根據具體疾病類型考慮臨床適用性選擇相應的終點指標。主要結局指標：① 疾病復發情況：疾病復發率、再次感染次數、再次感染時間；② 退熱時間。次要結局指標：① 有效率（癥狀體征改善程度、病程縮短情況、復發次數減少等）；② 癥狀消失/緩解時間（不含退熱時間）；③ FEV1/FVC；④ 呼吸道感染指標：治愈時間、感染持續時間、抗生素使用時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據無法獲取的文獻；③ 重復發表的文獻；④ 使用與匹多莫德具有類似作用的免疫調節劑治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關兒童使用匹多莫德的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 1 月。同時手動檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。中文檢索詞包括：匹多莫德、普利莫、萬適寧、譜樂益、芙露飲；英文檢索詞包括：polimod、pidotimod。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[19]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 461 篇，經逐層篩選，最終納入 310 個 RCT，涉及疾病 6 種，其中呼吸道感染 236 個、哮喘 45 個、手足口病 16 個、過敏性紫癜 6 個、鵝口瘡 3 個和抗生素相關腹瀉 4 個，包括 30 525 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果詳細情況可與通訊作者張伶俐聯系獲取。偏倚風險評價結果顯示：101 個 RCT（32.6%）報告了隨機方法；3 個 RCT（1.0%）報告了分配隱藏方案；7 個 RCT（2.3%）采用了對受試者和研究者盲法；10 個 RCT（3.2%）對結局測量者實施盲法；261 個 RCT（84.2%）研究沒有失訪或報道了完整失訪數據；192 個 RCT（61.9%）存在選擇性報告風險較低；97 個 RCT（31.3%）存在其他偏倚風險較低（表 1）。
表1
納入研究的偏倚風險評價結果（個數，百分比）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 呼吸道感染
共納入 236 個 RCT，包括患兒 23 766 例，其中試驗組 11 985 例，對照組 11 781 例。Meta 分析結果顯示：對于呼吸道感染患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德不能提高治療有效率［RR=1.78，95%CI（0.99，3.20），P>0.05］，差異無統計學意義（表 2）。但對于反復呼吸道感染患兒，匹多莫德可縮短退熱時間［MD=?1.47，95%CI（?1.77，?1.17），P<0.05］、減少再次感染次數［MD=?2.79，95%CI（?3.12，?2.46），P<0.05］、縮短再次感染時間［MD=?4.15，95%CI（?4.72，?3.58），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.28，95%CI（1.25，1.31），P<0.05］、縮短咳嗽緩解時間［MD=?1.41，95%CI（?1.69，?1.12），P<0.05］、縮短肺啰音消失時間［MD=?1.40，95%CI（?1.62，?1.17），P<0.05］、縮短感染持續時間［MD=?1.46，95%CI（?1.76，?1.16），P<0.05］、縮短扁桃體腫大時間［MD=?0.91，95%CI（?1.26，?0.57），P<0.05］、縮短住院時間［MD=?2.26，95%CI（?2.49，?2.03），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?1.77，95%CI（?2.41，?1.14），P<0.05］、縮短咽痛消失時間［MD=?1.36，95%CI（?1.66，?1.06），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
表2
Meta 分析結果
對于肺炎支原體肺炎患兒，匹多莫德可縮短退熱時間［MD=?0.90，95%CI（?1.60，?0.20），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.13，95%CI（1.06，1.20），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?3.88，95%CI（?4.14，?3.61），P<0.05］，差異均有統計學意義。但不能縮短咳嗽緩解時間［MD=?1.20，95%CI（?2.47，0.08），P>0.05］、消除肺部啰音時間［MD=?0.69，95%CI（?1.63，0.25），P>0.05］和住院時間［MD=0.90，95%CI（?3.37，5.16），P>0.05］（表 2）。
對于支氣管炎患兒，匹多莫德可提高治療有效率［RR=1.27，95%CI（1.14，1.42），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?0.95，95%CI（?1.83，?0.06），P<0.05］、縮短治愈時間［MD=?3.78，95%CI（?4.86，?2.71），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
2.3.2 哮喘
共納入 45 個 RCT，包括患兒 4 243 例。Meta 分析結果顯示：對于哮喘患兒，常規治療基礎上加用匹多莫德，可提高有效率［RR=1.24，95%CI（1.21，1.27），P<0.05］、改善肺功能（FEV1/FVC）［MD=10.74，95%CI（9.73，11.75），P<0.05］，差異有統計學意義。但兩組一年復發率［RR=0.80，95%CI（0.60，1.06），P>0.05］的差異無統計學意義（表 2）。
2.3.3 手足口病
共納入 16 個 RCT，包括患兒 1 512 例。Meta 分析結果顯示：對于手足口病患兒，常規治療基礎上加用匹多莫德能縮短熱退時間［MD=?1.51，95%CI（?1.91，?1.11），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.16，95%CI（1.11，1.21），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
2.3.4 過敏性紫癜
共納入 6 個 RCT，包括患兒 440 例。Meta 分析結果顯示：對于過敏性紫癜患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能減少 6 個月復發率［RR=0.44，95%CI（0.28，0.67），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.3.5 鵝口瘡
共納入 3 個 RCT，包括患兒 236 例。Meta 分析結果顯示：對于鵝口瘡患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能提高治療有效率［RR=1.18，95%CI（1.01，1.38），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.3.6 抗生素相關腹瀉
共納入 4 個 RCT，包括患兒 328 例。Meta 分析結果顯示：對于抗生素相關腹瀉患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能提高治療有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.35），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.4 偏倚風險評價結果
以反復呼吸道感染有效率這一指標繪制漏斗圖，結果顯示 170 個研究在兩側分布不均，可能存在潛在的發表偏倚，結果見圖 2。
圖2
兒童應用匹多莫德的反復呼吸道感染有效率的漏斗圖
3 討論
本研究全面搜集兒童應用匹多莫德的 RCT，系統評價兒童應用匹多莫德的療效。共納入 310 個 RCT，包括 30 525 例患者，結果顯示匹多莫德在呼吸道感染、哮喘、手足口病、過敏性紫癜、鵝口瘡和抗生素相關腹瀉等疾病中均有較好療效。但對于未區分具體類型的呼吸道感染而言，匹多莫德不能提高其臨床療效，同時也不能改善未區分具體類型的哮喘患兒的一年復發率。2008 年《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》建議在反復呼吸道感染時，如有必要給予針對性的免疫調節劑[12]，2016 年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》建議將免疫調節劑用于反復呼吸道感染誘發喘息發作及哮喘控制不良導致的呼吸道感染風險增高的患兒，以改善呼吸道免疫功能[13]，這也與本研究結果相符合。
本研究與同類研究對比：2005 年，de la Torre 等[20]系統評價匹多莫德治療反復呼吸道感染患兒療效，結果顯示匹多莫德能減少呼吸道感染復發次數、發熱天數。2011 年，Del-Rio-Navarro 等[21]系統評價免疫調節劑治療反復呼吸道患兒療效，結果顯示相較于安慰劑，免疫調節劑可減少呼吸道感染 6 月復發次數和急性呼吸道感染的發生率，但未進行亞組分析。2016 年，Manikam 等[22]系統評價使用免疫調節劑治療患有急性呼吸道感染的唐氏綜合征患兒，結果顯示匹多莫德能減少急性呼吸道感染發生率，但僅納入 1 項非 RCT 研究，質量較低。2016 年，鄭麗麗等[23]系統評價免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效，結果顯示在常規治療基礎上增加免疫佐劑能夠提高患兒的 T 淋巴細胞亞群 CD3 水平、提高免疫球蛋白 IgA、IgG 水平、延緩呼吸道感染發作天數，但未對匹多莫德這一藥物進行亞組分析。其余研究[24, 25]也顯示匹多莫德具有免疫調節作用，可改善患者的臨床狀況、增強和刺激其免疫細胞、改善呼吸道上皮細胞功能等。
本研究的局限性：① 雖然系統地檢索了主要數據庫，但仍可能存在漏檢情況；② 本研究僅納入了語言為中文和英文文獻，存在語言偏倚；③ 考慮 RCT 為治療有效性評價的最佳研究類型，故研究類型僅納入 RCT，可能存在一定的研究設計偏倚；④ 本研究一些指標的定義，如有效率，在不同原始研究中可能不同，無法進行推廣；⑤ 文獻質量普遍偏低，多數納入研究未報道具體的隨機方法，也未報道是否采用隨機分配隱藏及盲法，受原始質量的影響，運用本研究結論也需謹慎；⑥ 反復呼吸道感染有效率漏斗圖結果顯示 170 個研究的結果在兩側分布不均，可能存在潛在的發表偏倚。
綜上所述，本研究通過比較兒童患者僅進行常規治療與常規治療基礎上加用匹多莫德的療效，發現匹多莫德對患有呼吸道感染、哮喘、手足口病等疾病的患兒可能有效。匹多莫德可降低疾病復發率、緩解疾病相關癥狀，優于單一常規治療。但納入研究質量低、偏倚風險較高，建議開展設計嚴格的、多中心臨床研究進一步驗證其有效性，以更好地指導臨床治療。
致謝：本文的順利完成獲得了國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組，四川大學華西第二醫院李文婷、沈紅欣、徐佩佩、程曉、張揚、李佳蓮以及四川大學華西藥學院李雯燕、勾雪艷、金子妍、楊冬林、王超續、李紅等的幫助，在此一并致謝。
匹多莫德（3-L-焦谷氨酸四氫噻唑啉羧酸）是一種合成的二肽分子，在先天免疫和適應性免疫反應中具有較好活性[1, 2]。匹多莫德可以誘導樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）成熟，上調共刺激分子人類白細胞 DR 抗原（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）和不同共刺激分子的表達，刺激 DCs 釋放促炎分子，促進 T 淋巴細胞增殖和分化為 Th1 表型，增強自然殺傷細胞功能，抑制胸腺細胞凋亡，促進吞噬作用[3-6]。匹多莫德最早于 1993 年在意大利上市，1998 年獲準在中國上市，至今已在歐洲、亞洲和美洲的 23 個國家上市銷售。作為唯一具有生物活性的口服免疫促進劑的上市藥物[7]，此前批準其用于上下呼吸道反復感染、耳鼻喉科反復感染、泌尿系統感染、婦科感染并可作為預防急性感染的輔助用藥，特別對呼吸道及免疫功能低下的患兒。雖不乏有文獻報道匹多莫德在各種感染、免疫相關疾病的療效，但研究證據結果不一，有效性存在爭議[8-11]。相關臨床實踐指南及臨床路徑雖推薦使用免疫調節劑但未明確推薦是否使用該藥物[12-15]。2018 年 3 月 9 日，中國食品藥品監督管理總局發布《關于修訂匹多莫德制劑說明書的公告》（2018 年第 30 號），決定對匹多莫德制劑說明書進行修訂，僅批準其用于慢性或反復發作的呼吸道感染和尿路感染輔助治療，新增 3 歲以下兒童禁用規定[16]。后續總局要求啟動臨床有效性試驗，并于 3 年內報送評價結果[17, 18]。因此，基于證據缺乏和國家衛生保健政策需求，本研究系統評價在兒童中應用匹多莫德的療效，以期為臨床提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
診斷為呼吸道感染、哮喘、手足口病、鵝口瘡、過敏性紫癜、感染相關性腹瀉的 0～18 歲兒童，不伴有其他免疫性疾病或感染性疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組采用匹多莫德聯合常規治療，對照組采用常規治療。常規治療包含對癥治療和對因治療，其中對癥治療有止咳、祛痰、補液、吸氧等；對因治療主要為抗感染治療。除匹多莫德外，其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
根據具體疾病類型考慮臨床適用性選擇相應的終點指標。主要結局指標：① 疾病復發情況：疾病復發率、再次感染次數、再次感染時間；② 退熱時間。次要結局指標：① 有效率（癥狀體征改善程度、病程縮短情況、復發次數減少等）；② 癥狀消失/緩解時間（不含退熱時間）；③ FEV1/FVC；④ 呼吸道感染指標：治愈時間、感染持續時間、抗生素使用時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據無法獲取的文獻；③ 重復發表的文獻；④ 使用與匹多莫德具有類似作用的免疫調節劑治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關兒童使用匹多莫德的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 1 月。同時手動檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。中文檢索詞包括：匹多莫德、普利莫、萬適寧、譜樂益、芙露飲；英文檢索詞包括：polimod、pidotimod。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[19]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 461 篇，經逐層篩選，最終納入 310 個 RCT，涉及疾病 6 種，其中呼吸道感染 236 個、哮喘 45 個、手足口病 16 個、過敏性紫癜 6 個、鵝口瘡 3 個和抗生素相關腹瀉 4 個，包括 30 525 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果詳細情況可與通訊作者張伶俐聯系獲取。偏倚風險評價結果顯示：101 個 RCT（32.6%）報告了隨機方法；3 個 RCT（1.0%）報告了分配隱藏方案；7 個 RCT（2.3%）采用了對受試者和研究者盲法；10 個 RCT（3.2%）對結局測量者實施盲法；261 個 RCT（84.2%）研究沒有失訪或報道了完整失訪數據；192 個 RCT（61.9%）存在選擇性報告風險較低；97 個 RCT（31.3%）存在其他偏倚風險較低（表 1）。
表1
納入研究的偏倚風險評價結果（個數，百分比）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 呼吸道感染
共納入 236 個 RCT，包括患兒 23 766 例，其中試驗組 11 985 例，對照組 11 781 例。Meta 分析結果顯示：對于呼吸道感染患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德不能提高治療有效率［RR=1.78，95%CI（0.99，3.20），P>0.05］，差異無統計學意義（表 2）。但對于反復呼吸道感染患兒，匹多莫德可縮短退熱時間［MD=?1.47，95%CI（?1.77，?1.17），P<0.05］、減少再次感染次數［MD=?2.79，95%CI（?3.12，?2.46），P<0.05］、縮短再次感染時間［MD=?4.15，95%CI（?4.72，?3.58），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.28，95%CI（1.25，1.31），P<0.05］、縮短咳嗽緩解時間［MD=?1.41，95%CI（?1.69，?1.12），P<0.05］、縮短肺啰音消失時間［MD=?1.40，95%CI（?1.62，?1.17），P<0.05］、縮短感染持續時間［MD=?1.46，95%CI（?1.76，?1.16），P<0.05］、縮短扁桃體腫大時間［MD=?0.91，95%CI（?1.26，?0.57），P<0.05］、縮短住院時間［MD=?2.26，95%CI（?2.49，?2.03），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?1.77，95%CI（?2.41，?1.14），P<0.05］、縮短咽痛消失時間［MD=?1.36，95%CI（?1.66，?1.06），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
表2
Meta 分析結果
對于肺炎支原體肺炎患兒，匹多莫德可縮短退熱時間［MD=?0.90，95%CI（?1.60，?0.20），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.13，95%CI（1.06，1.20），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?3.88，95%CI（?4.14，?3.61），P<0.05］，差異均有統計學意義。但不能縮短咳嗽緩解時間［MD=?1.20，95%CI（?2.47，0.08），P>0.05］、消除肺部啰音時間［MD=?0.69，95%CI（?1.63，0.25），P>0.05］和住院時間［MD=0.90，95%CI（?3.37，5.16），P>0.05］（表 2）。
對于支氣管炎患兒，匹多莫德可提高治療有效率［RR=1.27，95%CI（1.14，1.42），P<0.05］、縮短抗生素使用時間［MD=?0.95，95%CI（?1.83，?0.06），P<0.05］、縮短治愈時間［MD=?3.78，95%CI（?4.86，?2.71），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
2.3.2 哮喘
共納入 45 個 RCT，包括患兒 4 243 例。Meta 分析結果顯示：對于哮喘患兒，常規治療基礎上加用匹多莫德，可提高有效率［RR=1.24，95%CI（1.21，1.27），P<0.05］、改善肺功能（FEV1/FVC）［MD=10.74，95%CI（9.73，11.75），P<0.05］，差異有統計學意義。但兩組一年復發率［RR=0.80，95%CI（0.60，1.06），P>0.05］的差異無統計學意義（表 2）。
2.3.3 手足口病
共納入 16 個 RCT，包括患兒 1 512 例。Meta 分析結果顯示：對于手足口病患兒，常規治療基礎上加用匹多莫德能縮短熱退時間［MD=?1.51，95%CI（?1.91，?1.11），P<0.05］、提高治療有效率［RR=1.16，95%CI（1.11，1.21），P<0.05］，差異均有統計學意義（表 2）。
2.3.4 過敏性紫癜
共納入 6 個 RCT，包括患兒 440 例。Meta 分析結果顯示：對于過敏性紫癜患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能減少 6 個月復發率［RR=0.44，95%CI（0.28，0.67），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.3.5 鵝口瘡
共納入 3 個 RCT，包括患兒 236 例。Meta 分析結果顯示：對于鵝口瘡患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能提高治療有效率［RR=1.18，95%CI（1.01，1.38），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.3.6 抗生素相關腹瀉
共納入 4 個 RCT，包括患兒 328 例。Meta 分析結果顯示：對于抗生素相關腹瀉患兒，在常規治療基礎上加用匹多莫德能提高治療有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.35），P<0.05］，差異有統計學意義（表 2）。
2.4 偏倚風險評價結果
以反復呼吸道感染有效率這一指標繪制漏斗圖，結果顯示 170 個研究在兩側分布不均，可能存在潛在的發表偏倚，結果見圖 2。
圖2
兒童應用匹多莫德的反復呼吸道感染有效率的漏斗圖
3 討論
本研究全面搜集兒童應用匹多莫德的 RCT，系統評價兒童應用匹多莫德的療效。共納入 310 個 RCT，包括 30 525 例患者，結果顯示匹多莫德在呼吸道感染、哮喘、手足口病、過敏性紫癜、鵝口瘡和抗生素相關腹瀉等疾病中均有較好療效。但對于未區分具體類型的呼吸道感染而言，匹多莫德不能提高其臨床療效，同時也不能改善未區分具體類型的哮喘患兒的一年復發率。2008 年《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》建議在反復呼吸道感染時，如有必要給予針對性的免疫調節劑[12]，2016 年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》建議將免疫調節劑用于反復呼吸道感染誘發喘息發作及哮喘控制不良導致的呼吸道感染風險增高的患兒，以改善呼吸道免疫功能[13]，這也與本研究結果相符合。
本研究與同類研究對比：2005 年，de la Torre 等[20]系統評價匹多莫德治療反復呼吸道感染患兒療效，結果顯示匹多莫德能減少呼吸道感染復發次數、發熱天數。2011 年，Del-Rio-Navarro 等[21]系統評價免疫調節劑治療反復呼吸道患兒療效，結果顯示相較于安慰劑，免疫調節劑可減少呼吸道感染 6 月復發次數和急性呼吸道感染的發生率，但未進行亞組分析。2016 年，Manikam 等[22]系統評價使用免疫調節劑治療患有急性呼吸道感染的唐氏綜合征患兒，結果顯示匹多莫德能減少急性呼吸道感染發生率，但僅納入 1 項非 RCT 研究，質量較低。2016 年，鄭麗麗等[23]系統評價免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效，結果顯示在常規治療基礎上增加免疫佐劑能夠提高患兒的 T 淋巴細胞亞群 CD3 水平、提高免疫球蛋白 IgA、IgG 水平、延緩呼吸道感染發作天數，但未對匹多莫德這一藥物進行亞組分析。其余研究[24, 25]也顯示匹多莫德具有免疫調節作用，可改善患者的臨床狀況、增強和刺激其免疫細胞、改善呼吸道上皮細胞功能等。
本研究的局限性：① 雖然系統地檢索了主要數據庫，但仍可能存在漏檢情況；② 本研究僅納入了語言為中文和英文文獻，存在語言偏倚；③ 考慮 RCT 為治療有效性評價的最佳研究類型，故研究類型僅納入 RCT，可能存在一定的研究設計偏倚；④ 本研究一些指標的定義，如有效率，在不同原始研究中可能不同，無法進行推廣；⑤ 文獻質量普遍偏低，多數納入研究未報道具體的隨機方法，也未報道是否采用隨機分配隱藏及盲法，受原始質量的影響，運用本研究結論也需謹慎；⑥ 反復呼吸道感染有效率漏斗圖結果顯示 170 個研究的結果在兩側分布不均，可能存在潛在的發表偏倚。
綜上所述，本研究通過比較兒童患者僅進行常規治療與常規治療基礎上加用匹多莫德的療效，發現匹多莫德對患有呼吸道感染、哮喘、手足口病等疾病的患兒可能有效。匹多莫德可降低疾病復發率、緩解疾病相關癥狀，優于單一常規治療。但納入研究質量低、偏倚風險較高，建議開展設計嚴格的、多中心臨床研究進一步驗證其有效性，以更好地指導臨床治療。
致謝：本文的順利完成獲得了國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組，四川大學華西第二醫院李文婷、沈紅欣、徐佩佩、程曉、張揚、李佳蓮以及四川大學華西藥學院李雯燕、勾雪艷、金子妍、楊冬林、王超續、李紅等的幫助，在此一并致謝。
