引用本文: 龔勝, 蔣良雙, 吳邦貴, 鐘明, 賈霜, 李霄, 柳超, 車國衛. 嚴重耐多藥肺結核不同外科干預方式時機選擇的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 464-470. doi: 10.7507/1672-2531.201810009 復制
肺結核作為一種慢性傳染性疾病,其主要治療手段為抗結核藥物治療。而嚴重耐多藥肺結核的出現導致結核的發生率顯著提高,單純抗結核藥物的治療效果受到極大限制,復發率和死亡率升高[1]。目前臨床多采用抗結核藥物聯合手術治療。與單純藥物治療相比,手術治療能夠直接切除病灶組織,從而促進肺結核痰菌陰轉。但是,目前針對耐多藥肺結核手術治療多樣,孰優孰劣尚不清楚。此外,手術時機選擇也不盡相同,有報道認為過早進行手術治療,由于抗結核藥物治療的不充分,可導致術后并發癥發生率明顯升高[2]。雖然現在已有多篇關于耐多藥肺結核外科治療相關的系統評價發表,但其在不同手術方式的治愈率、手術時機的選擇上結論仍不一致,因此,本研究旨在對已發表的耐多藥肺結核外科不同干預方式時機選擇的系統評價/Meta 分析進行再評價,以期為外科干預耐多藥肺結核的治療方案制定提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
接受外科治療的嚴重耐多藥肺結核患者,其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組:在抗結核治療后 1~24 月內不同時間點進行手術干預;對照組:在抗結核治療開始前/時進行手術干預。手術方式不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標:治愈率(痰菌陰轉),指治療結束后連續 2 個月痰涂片抗酸菌陰性,其每月需有 2 次以上陰性結果且不再復陽,或痰結核菌培養陰性;次要結局指標:X 線影像學結果顯示纖維硬結或鈣化灶等穩定性病變。
1.1.5 排除標準
① 僅肺外結核;② 干預措施不符或無相關結局指標;③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集有關嚴重耐多藥肺結核患者的不同外科干預方式時機選擇的系統評價,檢索時限為建庫至 2018 年 12 月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和關鍵詞相結合的方式。英文檢索詞包括:pulmonary tuberculosis、pulmonary surgical procedure、multi-drug resistant、meta-analysis、systematic review 等;中文檢索詞包括:肺結核、耐多藥、手術治療、系統評價等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,如有分歧通過組內討論后決定,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等;② 研究對象的基線特征,包括研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等;③ 系統評價的方法學及報告規范評價的關鍵要素;④ 納入系統評價中 RCT 的結局指標數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用 AMSTAR[3]和 PRISMA[4]分別進行方法學質量評價和報告質量評價。每一條目根據作者是否報告做判斷,未報告計 0 分,部分報告計 0.5 分,完整報告計 1 分。PRISMA 規范得分≤15 分者為有相對嚴重的信息缺陷,15~21 分者為報告有一定缺陷,21~27 分者為報告相對完全。AMSTAR 量表得分 0~4 分者為低質量,5~8 分者為中等質量,9~11 分者為高質量。
1.5 統計分析
采用 Stata 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 755 篇,經逐層篩選,最終納入 11 篇系統評價[5-15],包括 4 392 例耐多藥肺結核患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。

2.3 AMSTAR 評價結果
有 6 個條目被評定為報告較為完整(≥70%),分別為:條目 2(100%)、條目 3(100%)、條目 6(72.7%)、條目 7(72.7%)、條目 9(90.9%)和條目 10(81.8%)。方法學質量平均得分 8.13 分,其中得分 9~11 分有 3 篇[6, 10, 12](27.3%),得分 5~8 分有 7 篇[5, 7-9, 13-15](63.6%),得分低于 5 分有 1 篇[11],總體方法學質量中等(圖 2)。

1. 是否提供了前期設計方案;2. 納入研究的選擇和數據是否具有可重復性;3. 是否實施廣泛全面的文獻檢索;4. 發表情況是否已考慮在納入標準中;5. 是否提供納入/排除的研究文獻清單;6. 是否描述納入研究的基本特征;7. 是否報道和評價納入研究的科學性;8. 納入研究的科學性是否合理的應用于結論的導;9. 合成納入研究結果的方法是否恰當;10. 是否評估發表偏倚的可能性;11. 是否說明相關利益沖突。
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 得分范圍為 19.5~25 分,其中 21~27 分有 6 篇[6, 9, 10, 12, 13, 15](54.5%),提示報告相對完全,納入研究中無相對嚴重的信息缺陷;15~21 分有 5 篇[5, 7, 8, 11, 14](45.5%),提示報告有一定缺陷。評價結果顯示以下 10 項條目有不同程度報告缺失,完全未報告的占比情況:① 方案和注冊 63.63%;② 資料提取條目 18.18%;③ 單個研究存在的偏倚 9.09%;④ 研究偏倚 45.45%;⑤ 方法的其他分析 81.82%;⑥ 研究內部偏倚風險 18.18%;⑦ 研究間偏倚 27.28%;⑧ 結果的其他分析 81.82%;⑨ 局限性 18.18%;⑩ 資金支持 18.18%。此外,11 項條目均報告完整,分別為標題、理論基礎、目的、研究選擇、資料提取方法、概括效應指標、研究選擇、研究特征、單個研究結果、合并結果、結論(表 2)。

2.5 不同手術方式的治愈率
對納入研究的患者手術治愈率進行匯總分析,合并后的治療成功率為 93.3%[95%CI(92.9%,93.8%)],失敗率為 3.7%[95%CI(3.3%,4.0%)],死亡率為 2.0%[95%CI(1.8%,2.2%)],丟失率為 1.0%[95%CI(0.8%,1.2%)](表 3)。不同手術方式治愈率均在 80% 以上,其中盡量保留肺功能的手術方式如復合肺葉切除術(98.94%)、單肺葉切除術(98.47%)和肺段切除術(93.04%)的治愈率較高,全肺切除術(86.80%)、余肺切除術(87.21%)治愈率較低,不同手術方式的治愈率差異有統計學意義(復合肺葉切除術 vs. 全肺切除術,χ2=233.79,P=0.000;肺段切除術 vs. 余肺切除術,χ2=22.36,P=0.000)(表 4)。


2.6 不同手術治療時機的 Meta 分析結果
固定效應模型 Meta 分析結果顯示,與抗結核藥物治療前/時(0 個月)相比,患者在抗結核藥物治療 1~24 個月后采取手術治療可提高結核的治愈率[OR=1.58,95%CI(1.29,1.94),P=0.000 12](表 5)。為探究不同治療時機對治愈率的影響,按抗結核藥物治療 1~8 個月、9~24 個月進行亞組分析,固定效應模型結果顯示:1~8 個月[OR=1.66,95%CI(1.30,2.12),P=0.000 05]和 9~24 個月[OR=1.48,95%CI(1.15,1.90),P=0.002]后采取手術治療相較于 0 個月,治愈率均有提高,差異有統計學意義(表 5)。

3 討論
結核分歧桿菌容易產生耐藥性,一旦對利福平及異煙肼產生耐藥或對更多種藥物產生耐藥則意味著發展為耐多藥肺結核病,耐多藥肺結核病具有藥物治療效果差及傳播性強等特點,由于治愈率低導致患者死亡率較高[16-18]。臨床上針對耐多藥肺結核病采用三種抗結核藥物治療策略,并在此基礎上開展包括外科手術在內的綜合治療,使痰菌陰轉率及治療成功率明顯提升[19, 20]。外科手術治療方式的選擇對耐多藥肺結核病患者抗結核治療轉陰有著重要作用[21]。單肺葉切除術、復合肺葉切除術、全肺切除術、余肺切除術及肺段切除術等是臨床常用的手術方法,通常以消滅空洞為首要治療目標,但一部分患者因空洞內的結核菌生存能力強,不易被徹底殺滅,手術后會反復播散,導致患者肺組織受到嚴重破壞,肺彈性明顯降低,肺功能也受嚴重影響,針對此類患者手術目標以消滅空洞為主,保存肺功能為輔,盡量減少手術導致的術后胸腔殘腔,以避免結核菌導致的反復感染,如一旦出現毀壞實變部分應立即予以切除,避免其導致的反復感染等[22-24]。針對病灶局限于尖段的情況應采取病灶局部切除方法,以減少肺功能損失[25]。為進一步評價不同外科干預方式時機選擇對嚴重耐多藥結核的干預時機,我們對已發表的系統評價進行了再評價。我們的結果顯示,相較于全肺切除術,單肺葉切除術及復合肺葉切除術治愈率更高,進一步證實了在耐藥性肺結核外科干預過程中,保留肺功能的重要性。
耐多藥肺結核病的治療時機對治療成功率較為重要,如果患者反復排菌,在雙肺反復播散下很容易導致肺功能嚴重受損,因此難以行手術治療[26, 27]。在病灶不穩定時進行手術很容易使患者發生手術并發癥并導致病灶擴散,應該在耐多藥抗結核方案治療超過 1 月后再行手術治療,部分患者在治療后有一定可能使空洞閉合,或者痰菌轉陰。世界衛生組織建議患者在藥物治療兩月后再選擇手術治療,國內也有研究人員認為 3 個月強化期為手術時間窗,耐藥結核病患者在治療 1~8 個月后通常會痰菌陰轉,若空洞不能閉合及無法陰轉后可以再采取手術治療[28-30]。本研究結果顯示,應根據 1~8 個月治療后痰菌有無陰轉再行手術治療,此情況下患者治愈率較高且術后致死性的并發癥發生率相對較低,因此,抗結核治療 1~8 個月應為外科干預治療時間窗。
本研究的局限性:① 納入研究并未對患者術前抗結核治療的具體方案進行評價,存在一定的偏倚風險;② 由于手術治療時機數據的欠缺,在亞組分析的時間窗設置上僅分為 1~8 月和 9~24 月兩組,對存在爭議的 1~8 月內手術時機選擇上未能進行更細致的亞組分析,使其在臨床治療的指導上略顯不足。
綜上所述,當前證據顯示,手術是耐多藥肺結核的有效治療方式,手術時機應選擇在抗結核藥物治療 1~24 個月后,根據結核有無轉陰等再行治療,治療手術方式應根據病灶侵犯部位和范圍進行選擇,并以切除病灶并盡量保留肺功能為主。
肺結核作為一種慢性傳染性疾病,其主要治療手段為抗結核藥物治療。而嚴重耐多藥肺結核的出現導致結核的發生率顯著提高,單純抗結核藥物的治療效果受到極大限制,復發率和死亡率升高[1]。目前臨床多采用抗結核藥物聯合手術治療。與單純藥物治療相比,手術治療能夠直接切除病灶組織,從而促進肺結核痰菌陰轉。但是,目前針對耐多藥肺結核手術治療多樣,孰優孰劣尚不清楚。此外,手術時機選擇也不盡相同,有報道認為過早進行手術治療,由于抗結核藥物治療的不充分,可導致術后并發癥發生率明顯升高[2]。雖然現在已有多篇關于耐多藥肺結核外科治療相關的系統評價發表,但其在不同手術方式的治愈率、手術時機的選擇上結論仍不一致,因此,本研究旨在對已發表的耐多藥肺結核外科不同干預方式時機選擇的系統評價/Meta 分析進行再評價,以期為外科干預耐多藥肺結核的治療方案制定提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的系統評價/Meta 分析。
1.1.2 研究對象
接受外科治療的嚴重耐多藥肺結核患者,其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組:在抗結核治療后 1~24 月內不同時間點進行手術干預;對照組:在抗結核治療開始前/時進行手術干預。手術方式不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標:治愈率(痰菌陰轉),指治療結束后連續 2 個月痰涂片抗酸菌陰性,其每月需有 2 次以上陰性結果且不再復陽,或痰結核菌培養陰性;次要結局指標:X 線影像學結果顯示纖維硬結或鈣化灶等穩定性病變。
1.1.5 排除標準
① 僅肺外結核;② 干預措施不符或無相關結局指標;③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集有關嚴重耐多藥肺結核患者的不同外科干預方式時機選擇的系統評價,檢索時限為建庫至 2018 年 12 月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和關鍵詞相結合的方式。英文檢索詞包括:pulmonary tuberculosis、pulmonary surgical procedure、multi-drug resistant、meta-analysis、systematic review 等;中文檢索詞包括:肺結核、耐多藥、手術治療、系統評價等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,如有分歧通過組內討論后決定,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等;② 研究對象的基線特征,包括研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施、質量評價工具、結局指標等;③ 系統評價的方法學及報告規范評價的關鍵要素;④ 納入系統評價中 RCT 的結局指標數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立采用 AMSTAR[3]和 PRISMA[4]分別進行方法學質量評價和報告質量評價。每一條目根據作者是否報告做判斷,未報告計 0 分,部分報告計 0.5 分,完整報告計 1 分。PRISMA 規范得分≤15 分者為有相對嚴重的信息缺陷,15~21 分者為報告有一定缺陷,21~27 分者為報告相對完全。AMSTAR 量表得分 0~4 分者為低質量,5~8 分者為中等質量,9~11 分者為高質量。
1.5 統計分析
采用 Stata 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 755 篇,經逐層篩選,最終納入 11 篇系統評價[5-15],包括 4 392 例耐多藥肺結核患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。

2.3 AMSTAR 評價結果
有 6 個條目被評定為報告較為完整(≥70%),分別為:條目 2(100%)、條目 3(100%)、條目 6(72.7%)、條目 7(72.7%)、條目 9(90.9%)和條目 10(81.8%)。方法學質量平均得分 8.13 分,其中得分 9~11 分有 3 篇[6, 10, 12](27.3%),得分 5~8 分有 7 篇[5, 7-9, 13-15](63.6%),得分低于 5 分有 1 篇[11],總體方法學質量中等(圖 2)。

1. 是否提供了前期設計方案;2. 納入研究的選擇和數據是否具有可重復性;3. 是否實施廣泛全面的文獻檢索;4. 發表情況是否已考慮在納入標準中;5. 是否提供納入/排除的研究文獻清單;6. 是否描述納入研究的基本特征;7. 是否報道和評價納入研究的科學性;8. 納入研究的科學性是否合理的應用于結論的導;9. 合成納入研究結果的方法是否恰當;10. 是否評估發表偏倚的可能性;11. 是否說明相關利益沖突。
2.4 PRISMA 評價結果
PRISMA 得分范圍為 19.5~25 分,其中 21~27 分有 6 篇[6, 9, 10, 12, 13, 15](54.5%),提示報告相對完全,納入研究中無相對嚴重的信息缺陷;15~21 分有 5 篇[5, 7, 8, 11, 14](45.5%),提示報告有一定缺陷。評價結果顯示以下 10 項條目有不同程度報告缺失,完全未報告的占比情況:① 方案和注冊 63.63%;② 資料提取條目 18.18%;③ 單個研究存在的偏倚 9.09%;④ 研究偏倚 45.45%;⑤ 方法的其他分析 81.82%;⑥ 研究內部偏倚風險 18.18%;⑦ 研究間偏倚 27.28%;⑧ 結果的其他分析 81.82%;⑨ 局限性 18.18%;⑩ 資金支持 18.18%。此外,11 項條目均報告完整,分別為標題、理論基礎、目的、研究選擇、資料提取方法、概括效應指標、研究選擇、研究特征、單個研究結果、合并結果、結論(表 2)。

2.5 不同手術方式的治愈率
對納入研究的患者手術治愈率進行匯總分析,合并后的治療成功率為 93.3%[95%CI(92.9%,93.8%)],失敗率為 3.7%[95%CI(3.3%,4.0%)],死亡率為 2.0%[95%CI(1.8%,2.2%)],丟失率為 1.0%[95%CI(0.8%,1.2%)](表 3)。不同手術方式治愈率均在 80% 以上,其中盡量保留肺功能的手術方式如復合肺葉切除術(98.94%)、單肺葉切除術(98.47%)和肺段切除術(93.04%)的治愈率較高,全肺切除術(86.80%)、余肺切除術(87.21%)治愈率較低,不同手術方式的治愈率差異有統計學意義(復合肺葉切除術 vs. 全肺切除術,χ2=233.79,P=0.000;肺段切除術 vs. 余肺切除術,χ2=22.36,P=0.000)(表 4)。


2.6 不同手術治療時機的 Meta 分析結果
固定效應模型 Meta 分析結果顯示,與抗結核藥物治療前/時(0 個月)相比,患者在抗結核藥物治療 1~24 個月后采取手術治療可提高結核的治愈率[OR=1.58,95%CI(1.29,1.94),P=0.000 12](表 5)。為探究不同治療時機對治愈率的影響,按抗結核藥物治療 1~8 個月、9~24 個月進行亞組分析,固定效應模型結果顯示:1~8 個月[OR=1.66,95%CI(1.30,2.12),P=0.000 05]和 9~24 個月[OR=1.48,95%CI(1.15,1.90),P=0.002]后采取手術治療相較于 0 個月,治愈率均有提高,差異有統計學意義(表 5)。

3 討論
結核分歧桿菌容易產生耐藥性,一旦對利福平及異煙肼產生耐藥或對更多種藥物產生耐藥則意味著發展為耐多藥肺結核病,耐多藥肺結核病具有藥物治療效果差及傳播性強等特點,由于治愈率低導致患者死亡率較高[16-18]。臨床上針對耐多藥肺結核病采用三種抗結核藥物治療策略,并在此基礎上開展包括外科手術在內的綜合治療,使痰菌陰轉率及治療成功率明顯提升[19, 20]。外科手術治療方式的選擇對耐多藥肺結核病患者抗結核治療轉陰有著重要作用[21]。單肺葉切除術、復合肺葉切除術、全肺切除術、余肺切除術及肺段切除術等是臨床常用的手術方法,通常以消滅空洞為首要治療目標,但一部分患者因空洞內的結核菌生存能力強,不易被徹底殺滅,手術后會反復播散,導致患者肺組織受到嚴重破壞,肺彈性明顯降低,肺功能也受嚴重影響,針對此類患者手術目標以消滅空洞為主,保存肺功能為輔,盡量減少手術導致的術后胸腔殘腔,以避免結核菌導致的反復感染,如一旦出現毀壞實變部分應立即予以切除,避免其導致的反復感染等[22-24]。針對病灶局限于尖段的情況應采取病灶局部切除方法,以減少肺功能損失[25]。為進一步評價不同外科干預方式時機選擇對嚴重耐多藥結核的干預時機,我們對已發表的系統評價進行了再評價。我們的結果顯示,相較于全肺切除術,單肺葉切除術及復合肺葉切除術治愈率更高,進一步證實了在耐藥性肺結核外科干預過程中,保留肺功能的重要性。
耐多藥肺結核病的治療時機對治療成功率較為重要,如果患者反復排菌,在雙肺反復播散下很容易導致肺功能嚴重受損,因此難以行手術治療[26, 27]。在病灶不穩定時進行手術很容易使患者發生手術并發癥并導致病灶擴散,應該在耐多藥抗結核方案治療超過 1 月后再行手術治療,部分患者在治療后有一定可能使空洞閉合,或者痰菌轉陰。世界衛生組織建議患者在藥物治療兩月后再選擇手術治療,國內也有研究人員認為 3 個月強化期為手術時間窗,耐藥結核病患者在治療 1~8 個月后通常會痰菌陰轉,若空洞不能閉合及無法陰轉后可以再采取手術治療[28-30]。本研究結果顯示,應根據 1~8 個月治療后痰菌有無陰轉再行手術治療,此情況下患者治愈率較高且術后致死性的并發癥發生率相對較低,因此,抗結核治療 1~8 個月應為外科干預治療時間窗。
本研究的局限性:① 納入研究并未對患者術前抗結核治療的具體方案進行評價,存在一定的偏倚風險;② 由于手術治療時機數據的欠缺,在亞組分析的時間窗設置上僅分為 1~8 月和 9~24 月兩組,對存在爭議的 1~8 月內手術時機選擇上未能進行更細致的亞組分析,使其在臨床治療的指導上略顯不足。
綜上所述,當前證據顯示,手術是耐多藥肺結核的有效治療方式,手術時機應選擇在抗結核藥物治療 1~24 個月后,根據結核有無轉陰等再行治療,治療手術方式應根據病灶侵犯部位和范圍進行選擇,并以切除病灶并盡量保留肺功能為主。