引用本文： 陳冬平, 陳曉凡, 周旭, 顏冬梅, 聶鶴云, 庾馨予, 陳期勝, 朱衛豐. 參苓白術散加減輔助治療胃癌療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 457-463. doi: 10.7507/1672-2531.201809089 復制
近年來，惡性腫瘤，尤其是消化道惡性腫瘤的發病率逐年遞增，美國 2006 年至 2016 年間癌癥患者增加了 28%，其中胃癌發病率排名第六，死亡率排名第二[1]。中國目前已成為全球新增惡性腫瘤患者最多的國家，第三次死因回顧抽樣調查報告顯示，全國惡性腫瘤發病率以年均 3%～5% 的速度遞增，以胃癌等消化道腫瘤增速最快[2]。2013 年全國流行病學調查結果顯示：胃癌發病率居我國消化道腫瘤發病率第二位（31.38/10 萬），嚴重威脅著我國人口的健康和壽命[3]。
胃癌常用治療手段為手術治療和放化療等，但化療常伴隨骨髓抑制、消化道等不良反應[4]，故臨床實踐中多用中藥聯合治療以提高療效和減輕化療副作用，其中就包括參苓白術散。目前已有參苓白術散加減輔助治療胃癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但各研究間結論尚未統一，均為小樣本研究，統計效能不足，且目前尚未見相關的系統評價發表。本研究系統評價參苓白術散加減輔助治療胃癌的有效性和安全性，以期為胃癌的中藥輔助治療提供可借鑒的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
1.1.2 研究對象
經病理學檢查明確診斷為胃癌的患者，其分期不限，未合并其他嚴重臟器及全身性疾病，入組前 3 月來未接受過放、化療，預計生存期不低于 3 個月。
1.1.3 干預措施
試驗組：參苓白術散加減、參苓白術散加減聯合對照組治療；對照組：常規治療、西藥或化療。兩組干預措施除參苓白術散加減外均一致。參苓白術散加減原則：僅允許對中藥配伍原則中的佐使藥物進行隨證加減，加減中藥不能影響君藥（人參、茯苓、白術）和臣藥（山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁）的效果。如濕熱者加白花蛇舌草、半枝蓮、蒲公英。
1.1.4 結局指標
有效性主要指標：治療有效率，按照 WHO 實體瘤療效標準[7]：① 完全緩解（CR）：所有癥狀、體征完全消失；② 部分緩解（PR）：腫瘤大小減少≥50% 至少 4 周；③ 穩定（SD）：病情無明顯變化至少 4 周，腫瘤大小增大不到 25%，減少不足 50%；④ 進展（PD）：新病灶出現或原有病變估計增大≥25% 者。治療有效率=（CR+PR）/總例數×100%。有效性次要指標：生活質量（采用 KPS 評分）。安全性指標：不良反應發生率（惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制）、復發率、2 年生存率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復及明顯雷同文獻；③ 未報告可供分析的有效數據或數據不可信。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集參苓白術散加減輔助治療胃癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 7 月 31 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：參苓白術散、胃癌、胃腫瘤、消化道腫瘤、隨機等；英文檢索詞包括：Shenlingbaizhu、stomach neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、random allocation 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評估
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[8]。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 157 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個 RCT[9-22]，包括 1 142 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫和檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 治療有效率
共納入 6 個 RCT[11-14, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，參苓白術散加減聯合化療可提高胃癌的治療有效率［RR=1.55，95%CI（1.31，1.84），P<0.000 01］。根據不同化療方案進行亞組分析，結果顯示：各亞組的差異均有統計學意義（圖 2）。根據治療持續時間的不同（≤6 周或>6 周）進行亞組分析，結果仍未發生變化（圖 3）。
圖2
參苓白術散加減聯合化療治療胃癌有效率的 Meta 分析（不同化療方法）
圖3
參苓白術散加減聯合化療方法治療胃癌有效率的 Meta 分析（不同治療時間）
2.4.2 生活質量（KPS 評分）
共納入 6 個 RCT[9-11, 13, 19, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，使用參苓白術散加減聯合化療可提高胃癌患者生活質量［RR=1.70，95%CI（1.39，2.07），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
參苓白術散加減聯合化療治療胃癌患者生活質量評分的 Meta 分析
2.4.3 安全性評價結果
Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，使用參苓白術散加減聯合化療可減少惡心嘔吐、腹瀉發生率、骨髓抑制發生率及復發率，差異均有統計學意義（P 值均<0.05）。匯總結果見表 3。但針對惡心嘔吐，剔除化療方案中未聯合 5-氟尿嘧啶的研究[10, 14, 18, 20]及化療時間≤4 周的研究[16, 18-20]進行敏感性分析，結果表明兩組間差異均無統計學意義。
表3
參苓白術散加減治療胃癌安全性指標的 Meta 分析結果
2.4.4 2 年生存率
僅納入 1 個 RCT[9]，報告試驗組 38 人中有 2 人死亡，對照組有 3 人死亡，因事件數過少無法判斷兩組是否存在差異。
2.5 發表偏倚檢驗
針對惡心嘔吐發生率這一結局指標進行發表偏倚檢測，結果顯示有 2 個研究點在漏斗圖之外，且左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 5）。
圖5
針對惡心嘔吐發生率結局指標的漏斗圖
3 討論
參苓白術散，出自宋代《太平惠民和劑局方》[23]，常用于治療脾虛濕盛證及發揮“培土生金”作用。方中人參、白術、茯苓為君以益氣健脾滲濕，配伍山藥、蓮子肉助君藥以健脾益氣，兼能止瀉；并用白扁豆、薏苡仁助白術、茯苓以健脾滲濕，均為臣藥。佐以砂仁醒脾和胃，行氣化濕。桔梗宣肺利氣，通調水道，又能載藥上行，培土生金；炒甘草健脾和中，調和諸藥，共為佐使。全方補中氣，滲濕濁，行氣滯，使脾氣健運，濕邪得去，則諸癥自除。參苓白術散加減用于治療胃癌，理論上能增強機體免疫機能、協同化療藥物治療和緩解化療后不良反應[24]。
現代藥理研究發現參苓白術散治療胃癌可增強患者的機體免疫功能以對抗腫瘤、化療的耐受性和抗腫瘤敏感性，從而提高療效和減輕毒副作用[19]。其中人參中含有的人參皂苷，能增加巨噬細胞的數量且提高吞噬能力，改善患者的食欲和增強機體的免疫力；黃芪中的多糖成分也可顯著的增強機體免疫和解毒功能，提高多種免疫細胞及因子的活性，從而減輕化療毒副作用[25, 26]。
本研究結果表明，參苓白術散加減單用或聯合治療胃癌，與單純使用化療或常規藥物治療相比，可提高治療有效率、提升患者生活質量，并可減輕惡心嘔吐、腹瀉等不良反應發生，但研究均未報告存在便秘等反向增強作用，存在選擇性報告的可能性。對惡心嘔吐進行敏感性分析，分別剔除化療方法中未聯合 5-氟尿嘧啶及化療時間≤4 周的研究，結果發生方向性變化，表明參苓白術散聯合不同的化療方法治療及治療時間地短導致不良反應發生情況可能存在差異。另外，兩組骨髓抑制情況無明顯差異，長期結局結果相似，可能因為納入樣本量較小，結果精確性不足，尚需要結合指標的臨床閾值進行臨床價值分析。
本研究的局限性：① 納入研究的偏倚風險普遍較高，尤其是均未報告分配隱藏和盲法的實施情況，很可能存在實施、測量等偏倚的高度可能性，從而影響結果的準確性；② 患者使用的化療方案不盡相同，雖進行了亞組分析且異質性不高，但各亞組納入研究數較少，可能影響結果的準確性；③ 針對惡心嘔吐結局指標的檢驗提示存在發表偏倚，可能影響結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，參苓白術散加減輔助治療胃癌具有較好的療效，可提高患者治療有效率、生活質量，且降低部分化療不良反應。但納入研究的敏感性分析結果不穩定，且存在發表偏倚，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
近年來，惡性腫瘤，尤其是消化道惡性腫瘤的發病率逐年遞增，美國 2006 年至 2016 年間癌癥患者增加了 28%，其中胃癌發病率排名第六，死亡率排名第二[1]。中國目前已成為全球新增惡性腫瘤患者最多的國家，第三次死因回顧抽樣調查報告顯示，全國惡性腫瘤發病率以年均 3%～5% 的速度遞增，以胃癌等消化道腫瘤增速最快[2]。2013 年全國流行病學調查結果顯示：胃癌發病率居我國消化道腫瘤發病率第二位（31.38/10 萬），嚴重威脅著我國人口的健康和壽命[3]。
胃癌常用治療手段為手術治療和放化療等，但化療常伴隨骨髓抑制、消化道等不良反應[4]，故臨床實踐中多用中藥聯合治療以提高療效和減輕化療副作用，其中就包括參苓白術散。目前已有參苓白術散加減輔助治療胃癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但各研究間結論尚未統一，均為小樣本研究，統計效能不足，且目前尚未見相關的系統評價發表。本研究系統評價參苓白術散加減輔助治療胃癌的有效性和安全性，以期為胃癌的中藥輔助治療提供可借鑒的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
1.1.2 研究對象
經病理學檢查明確診斷為胃癌的患者，其分期不限，未合并其他嚴重臟器及全身性疾病，入組前 3 月來未接受過放、化療，預計生存期不低于 3 個月。
1.1.3 干預措施
試驗組：參苓白術散加減、參苓白術散加減聯合對照組治療；對照組：常規治療、西藥或化療。兩組干預措施除參苓白術散加減外均一致。參苓白術散加減原則：僅允許對中藥配伍原則中的佐使藥物進行隨證加減，加減中藥不能影響君藥（人參、茯苓、白術）和臣藥（山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁）的效果。如濕熱者加白花蛇舌草、半枝蓮、蒲公英。
1.1.4 結局指標
有效性主要指標：治療有效率，按照 WHO 實體瘤療效標準[7]：① 完全緩解（CR）：所有癥狀、體征完全消失；② 部分緩解（PR）：腫瘤大小減少≥50% 至少 4 周；③ 穩定（SD）：病情無明顯變化至少 4 周，腫瘤大小增大不到 25%，減少不足 50%；④ 進展（PD）：新病灶出現或原有病變估計增大≥25% 者。治療有效率=（CR+PR）/總例數×100%。有效性次要指標：生活質量（采用 KPS 評分）。安全性指標：不良反應發生率（惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制）、復發率、2 年生存率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復及明顯雷同文獻；③ 未報告可供分析的有效數據或數據不可信。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集參苓白術散加減輔助治療胃癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 7 月 31 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：參苓白術散、胃癌、胃腫瘤、消化道腫瘤、隨機等；英文檢索詞包括：Shenlingbaizhu、stomach neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、random allocation 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評估
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[8]。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 157 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個 RCT[9-22]，包括 1 142 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫和檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 治療有效率
共納入 6 個 RCT[11-14, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，參苓白術散加減聯合化療可提高胃癌的治療有效率［RR=1.55，95%CI（1.31，1.84），P<0.000 01］。根據不同化療方案進行亞組分析，結果顯示：各亞組的差異均有統計學意義（圖 2）。根據治療持續時間的不同（≤6 周或>6 周）進行亞組分析，結果仍未發生變化（圖 3）。
圖2
參苓白術散加減聯合化療治療胃癌有效率的 Meta 分析（不同化療方法）
圖3
參苓白術散加減聯合化療方法治療胃癌有效率的 Meta 分析（不同治療時間）
2.4.2 生活質量（KPS 評分）
共納入 6 個 RCT[9-11, 13, 19, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，使用參苓白術散加減聯合化療可提高胃癌患者生活質量［RR=1.70，95%CI（1.39，2.07），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
參苓白術散加減聯合化療治療胃癌患者生活質量評分的 Meta 分析
2.4.3 安全性評價結果
Meta 分析結果顯示：與單純化療相比，使用參苓白術散加減聯合化療可減少惡心嘔吐、腹瀉發生率、骨髓抑制發生率及復發率，差異均有統計學意義（P 值均<0.05）。匯總結果見表 3。但針對惡心嘔吐，剔除化療方案中未聯合 5-氟尿嘧啶的研究[10, 14, 18, 20]及化療時間≤4 周的研究[16, 18-20]進行敏感性分析，結果表明兩組間差異均無統計學意義。
表3
參苓白術散加減治療胃癌安全性指標的 Meta 分析結果
2.4.4 2 年生存率
僅納入 1 個 RCT[9]，報告試驗組 38 人中有 2 人死亡，對照組有 3 人死亡，因事件數過少無法判斷兩組是否存在差異。
2.5 發表偏倚檢驗
針對惡心嘔吐發生率這一結局指標進行發表偏倚檢測，結果顯示有 2 個研究點在漏斗圖之外，且左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 5）。
圖5
針對惡心嘔吐發生率結局指標的漏斗圖
3 討論
參苓白術散，出自宋代《太平惠民和劑局方》[23]，常用于治療脾虛濕盛證及發揮“培土生金”作用。方中人參、白術、茯苓為君以益氣健脾滲濕，配伍山藥、蓮子肉助君藥以健脾益氣，兼能止瀉；并用白扁豆、薏苡仁助白術、茯苓以健脾滲濕，均為臣藥。佐以砂仁醒脾和胃，行氣化濕。桔梗宣肺利氣，通調水道，又能載藥上行，培土生金；炒甘草健脾和中，調和諸藥，共為佐使。全方補中氣，滲濕濁，行氣滯，使脾氣健運，濕邪得去，則諸癥自除。參苓白術散加減用于治療胃癌，理論上能增強機體免疫機能、協同化療藥物治療和緩解化療后不良反應[24]。
現代藥理研究發現參苓白術散治療胃癌可增強患者的機體免疫功能以對抗腫瘤、化療的耐受性和抗腫瘤敏感性，從而提高療效和減輕毒副作用[19]。其中人參中含有的人參皂苷，能增加巨噬細胞的數量且提高吞噬能力，改善患者的食欲和增強機體的免疫力；黃芪中的多糖成分也可顯著的增強機體免疫和解毒功能，提高多種免疫細胞及因子的活性，從而減輕化療毒副作用[25, 26]。
本研究結果表明，參苓白術散加減單用或聯合治療胃癌，與單純使用化療或常規藥物治療相比，可提高治療有效率、提升患者生活質量，并可減輕惡心嘔吐、腹瀉等不良反應發生，但研究均未報告存在便秘等反向增強作用，存在選擇性報告的可能性。對惡心嘔吐進行敏感性分析，分別剔除化療方法中未聯合 5-氟尿嘧啶及化療時間≤4 周的研究，結果發生方向性變化，表明參苓白術散聯合不同的化療方法治療及治療時間地短導致不良反應發生情況可能存在差異。另外，兩組骨髓抑制情況無明顯差異，長期結局結果相似，可能因為納入樣本量較小，結果精確性不足，尚需要結合指標的臨床閾值進行臨床價值分析。
本研究的局限性：① 納入研究的偏倚風險普遍較高，尤其是均未報告分配隱藏和盲法的實施情況，很可能存在實施、測量等偏倚的高度可能性，從而影響結果的準確性；② 患者使用的化療方案不盡相同，雖進行了亞組分析且異質性不高，但各亞組納入研究數較少，可能影響結果的準確性；③ 針對惡心嘔吐結局指標的檢驗提示存在發表偏倚，可能影響結果的可靠性。
綜上所述，當前證據顯示，參苓白術散加減輔助治療胃癌具有較好的療效，可提高患者治療有效率、生活質量，且降低部分化療不良反應。但納入研究的敏感性分析結果不穩定，且存在發表偏倚，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
