引用本文： 毛云鶴, 唐婕晞, 李箭, 付維力, 鄭峻, 楊淵, 熊燕, 李棋, 陳剛, 唐新. 膝關節多發韌帶損傷不同手術時機與療效相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 418-423. doi: 10.7507/1672-2531.201810001 復制
膝關節多發韌帶損傷（multiple ligament injuries of knee，MLIK）是指因外傷導致兩組或以上的膝主要韌帶損傷，受損主韌帶包括：前交叉韌帶、后交叉韌帶、外側副韌帶及內側副韌帶，此類損傷具有復雜性和多樣性，常合并腘血管及脛腓神經損傷，圍手術期并發癥較多，遠期預后較差，致殘率極高[1, 2]。在典型的膝關節脫位中，前、后交叉韌帶均會出現斷裂，并且伴有三度及相應關節囊的側副韌帶結構的損傷[3-5]。
早期手術定義為膝關節受傷后 3 周以內（包括 3 周）進行的修復和重建手術；延期手術定義為受傷后超過 3 周再進行的手術。一般認為，針對 3 周以內的韌帶損傷，受損結構更易于從解剖學上辨認，患膝周圍軟組織反應小，且能夠行一期縫合修復。有研究認為，受傷后 2～3 周時撕裂的關節囊已經基本愈合，有助于關節鏡手術操作（可以防止灌注液體外漏）[6-8]。但目前對 MLIK 的認識尚不完全，對 MLIK 的治療時機選擇也缺乏統一觀點[3, 9-12]。因此，本研究采用 Meta 分析方法系統評價早期和延期手術治療的效果差異，以期為 MLIK 最佳手術時機的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
接受手術治療的 MLIK 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：早期手術患者；對照組：延期手術患者。
1.1.4 結局指標
① Lysholm 膝關節功能評分；② 膝關節功能評價優良率 IKDC（international knee documentation committee）；③ Tegner 膝關節運動水平評分；④ 術后膝關節活動度；⑤ 并發癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 無相關結局指標；④ 對 MLIK 的定義不是四根膝關節主韌帶中兩根或兩根以上受損；⑤ 數據資料錯誤或不全，聯系作者無果的研究；⑥ 平均隨訪時長低于兩年的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 MLIK 不同手術時機治療的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月 23 日。同時手工檢索相關綜述、系統評價和 Meta 分析的參考文獻以補充獲取相關研究。檢索方式采用主題詞聯合自由詞，英文檢索詞包括：multiple ligament injuries of knee、operative timing、outcome 等；中文檢索詞包括：膝關節多發韌帶損傷、手術時機、早期手術、延期手術、手術療效等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用 NOS 量表評價納入隊列研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 072 篇，經逐層篩選，最終納入 8 個隊列研究[13-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后 Lysholm 膝關節功能評分
共納入 8 個隊列研究[13-20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后能獲得更高的 Lysholm 膝關節評分［MD=7.52，95%CI（2.00，13.04），P=0.008］，其差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
MLIK 患者早期和延期手術術后 Lysholm 評分比較的 Meta 分析
2.3.2 術后 IKDC 評分
共納入 6 個隊列研究[13-16, 18, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后 IKDC 評分有更高的優良率［OR=2.97，95%CI（1.51，5.84），P=0.002］，差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
MLIK 患者早期和延期手術術后 IKDC 評分優良率比較的 Meta 分析
2.3.3 術后 Tegner 評分
共納入 3 個隊列研究[14, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后 Tegner 評分之間差異無統計學意義［MD=–0.08，95%CI（–1.07，0.92），P=0.88］（圖 4）。
圖4
MLIK 患者早期和延期手術術后 Tegner 評分比較的 Meta 分析
2.3.4 術后膝關節活動度
共納入 3 個隊列研究[15, 18, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后膝關節活動度之間差異無統計學意義［MD=4.08，95%CI（–2.38，10.55），P=0.22］（圖 5）。
圖5
MLIK 患者早期和延期手術術后膝關節活動度比較的 Meta 分析
2.3.5 術后并發癥發生率
共納入 2 個隊列研究[16, 18]，由于報道的并發癥種類不同，無法進行合并分析。報道的主要術后并發癥包括：神經血管損傷、下肢深靜脈血栓形成、腓總神經損傷、止血帶麻痹、關節活動受限等。結果顯示總體并發癥發生率為 14%，早期手術組發生率為 7.1%，其中止血帶麻痹 1 例，關節活動受限 4 例；延期手術組發生率為 30%，其中血管神經損傷 3 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例，關節活動受限 4 例。
3 討論
MLIK 具有復雜性和多樣性，常合并腘血管及脛腓神經損傷，圍手術期并發癥較多，遠期預后較差，致殘率極高。目前對 MLIK 的認識尚不完全，對其治療時機的選擇也缺乏統一觀點。本研究對 MLIK 患者術后 1～2 年的各項膝關節功能指標進行系統評價，結果顯示：早期手術患者平均 Lysholm 評分及 IKDC 評分優良率比延期手術組更高，與 Levy 等[4]的系統評價結論一致。早期手術術后膝關節功能評分更高的原因可能是在受損后 3 周內，受損的解剖結構更易于在術中辨認，韌帶結構及周圍軟組織不會出現明顯攣縮與萎縮，對這些損傷結構做接近解剖結構的一期修復，能更接近關節的解剖復位[1, 3, 4, 21, 22]。但是，Mook 等[2]的系統評價結果指出早期手術患者更容易出現膝關節前向不穩定及關節伸直活動度的丟失，比延期手術患者平均低 10 度左右，這種差異在術后制動患者中更為明顯，其原因可能是早期手術患者膝關節疼痛及軟組織腫脹較延期手術患者明顯，導致術后充分康復鍛煉難度較高，特別是對膝關節屈伸活動度的鍛煉。而本研究結果顯示，膝關節 ROM 在早期手術組與延期手術組差異沒有統計學意義，可能與納入的研究數量少、樣本量小有關。
盡管目前大多數學者都認為早期手術治療效果優于延期手術[1, 3, 4, 6, 9-11, 21, 22]，但在臨床上，MLIK 患者在受傷后的 3 周內接受手術治療比較困難，因為部分 MLIK 伴脫位會自發性復位，導致醫生不能第一時間對 MLIK 做出準確診斷，也會使醫生低估膝關節受損的嚴重程度。此外，部分患者由于受傷嚴重導致膝關節囊破裂，根本不會出現關節內積液/積血的體征（關節腫脹、浮髕試驗陽性等），進一步阻礙了對膝關節損傷嚴重程度的及時判斷[23, 24]。此外，一些并存損傷，如開放性膝關節脫位、膝血管神經損傷及頭、胸、腹部的外傷均會阻礙早期手術治療的可能。對于此類患者，延期手術也許是唯一的選擇[1, 5, 21-23, 25, 26]。
除此之外，比較 MLIK 患者早期和延期手術效果的前瞻性隨機對照試驗（RCT）開展極為困難，其原因是 MLIK 本身機制非常復雜，合并的疾病、外傷多，如血管神經損傷、骨折等，導致受試者的臨床異質性高、混雜因素多。另外，臨床存在多種手術治療方案，缺乏統一的治療效果評判標準及對患者受傷種類的精確分類，進一步增加了開展 RCT 的難度。為了獲得更可靠的結論，我們需要參考試驗設計方法學文獻[27, 28]，進一步開發針對 MLIK 的精準分期分型診斷標準、規范化的手術治療方案以及特定的治療效果評分，并以此為基礎開展大量設計合理的臨床試驗來明確不同手術時機對手術效果的影響。
本研究的局限性：① 納入研究多為回顧性的觀察性研究，受研究設計影響，選擇、實施、測量等偏倚無法排除；② 納入研究的樣本量都較小，這與膝關節脫位發病率低有關，可能影響研究結果的可信度；③ 手術效果評價無金標準，納入研究運用的評分均為主觀評價手段，不是反應手術效果的最終指標，可能影響結論的準確性，未來還需要影像學和穩定性檢測等客觀的評估手段[9-12, 23, 24]。
綜上所述，當前證據表明，早期手術治療 MLIK 能夠獲得更高的 Lysholm 評分及 IKDC 優良率，且手術并發癥更低。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
膝關節多發韌帶損傷（multiple ligament injuries of knee，MLIK）是指因外傷導致兩組或以上的膝主要韌帶損傷，受損主韌帶包括：前交叉韌帶、后交叉韌帶、外側副韌帶及內側副韌帶，此類損傷具有復雜性和多樣性，常合并腘血管及脛腓神經損傷，圍手術期并發癥較多，遠期預后較差，致殘率極高[1, 2]。在典型的膝關節脫位中，前、后交叉韌帶均會出現斷裂，并且伴有三度及相應關節囊的側副韌帶結構的損傷[3-5]。
早期手術定義為膝關節受傷后 3 周以內（包括 3 周）進行的修復和重建手術；延期手術定義為受傷后超過 3 周再進行的手術。一般認為，針對 3 周以內的韌帶損傷，受損結構更易于從解剖學上辨認，患膝周圍軟組織反應小，且能夠行一期縫合修復。有研究認為，受傷后 2～3 周時撕裂的關節囊已經基本愈合，有助于關節鏡手術操作（可以防止灌注液體外漏）[6-8]。但目前對 MLIK 的認識尚不完全，對 MLIK 的治療時機選擇也缺乏統一觀點[3, 9-12]。因此，本研究采用 Meta 分析方法系統評價早期和延期手術治療的效果差異，以期為 MLIK 最佳手術時機的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
接受手術治療的 MLIK 患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：早期手術患者；對照組：延期手術患者。
1.1.4 結局指標
① Lysholm 膝關節功能評分；② 膝關節功能評價優良率 IKDC（international knee documentation committee）；③ Tegner 膝關節運動水平評分；④ 術后膝關節活動度；⑤ 并發癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 無相關結局指標；④ 對 MLIK 的定義不是四根膝關節主韌帶中兩根或兩根以上受損；⑤ 數據資料錯誤或不全，聯系作者無果的研究；⑥ 平均隨訪時長低于兩年的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集 MLIK 不同手術時機治療的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 9 月 23 日。同時手工檢索相關綜述、系統評價和 Meta 分析的參考文獻以補充獲取相關研究。檢索方式采用主題詞聯合自由詞，英文檢索詞包括：multiple ligament injuries of knee、operative timing、outcome 等；中文檢索詞包括：膝關節多發韌帶損傷、手術時機、早期手術、延期手術、手術療效等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用 NOS 量表評價納入隊列研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 072 篇，經逐層篩選，最終納入 8 個隊列研究[13-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后 Lysholm 膝關節功能評分
共納入 8 個隊列研究[13-20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后能獲得更高的 Lysholm 膝關節評分［MD=7.52，95%CI（2.00，13.04），P=0.008］，其差異有統計學意義（圖 2）。
圖2
MLIK 患者早期和延期手術術后 Lysholm 評分比較的 Meta 分析
2.3.2 術后 IKDC 評分
共納入 6 個隊列研究[13-16, 18, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后 IKDC 評分有更高的優良率［OR=2.97，95%CI（1.51，5.84），P=0.002］，差異有統計學意義（圖 3）。
圖3
MLIK 患者早期和延期手術術后 IKDC 評分優良率比較的 Meta 分析
2.3.3 術后 Tegner 評分
共納入 3 個隊列研究[14, 17, 18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后 Tegner 評分之間差異無統計學意義［MD=–0.08，95%CI（–1.07，0.92），P=0.88］（圖 4）。
圖4
MLIK 患者早期和延期手術術后 Tegner 評分比較的 Meta 分析
2.3.4 術后膝關節活動度
共納入 3 個隊列研究[15, 18, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：早期手術患者較延期手術患者術后膝關節活動度之間差異無統計學意義［MD=4.08，95%CI（–2.38，10.55），P=0.22］（圖 5）。
圖5
MLIK 患者早期和延期手術術后膝關節活動度比較的 Meta 分析
2.3.5 術后并發癥發生率
共納入 2 個隊列研究[16, 18]，由于報道的并發癥種類不同，無法進行合并分析。報道的主要術后并發癥包括：神經血管損傷、下肢深靜脈血栓形成、腓總神經損傷、止血帶麻痹、關節活動受限等。結果顯示總體并發癥發生率為 14%，早期手術組發生率為 7.1%，其中止血帶麻痹 1 例，關節活動受限 4 例；延期手術組發生率為 30%，其中血管神經損傷 3 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例，關節活動受限 4 例。
3 討論
MLIK 具有復雜性和多樣性，常合并腘血管及脛腓神經損傷，圍手術期并發癥較多，遠期預后較差，致殘率極高。目前對 MLIK 的認識尚不完全，對其治療時機的選擇也缺乏統一觀點。本研究對 MLIK 患者術后 1～2 年的各項膝關節功能指標進行系統評價，結果顯示：早期手術患者平均 Lysholm 評分及 IKDC 評分優良率比延期手術組更高，與 Levy 等[4]的系統評價結論一致。早期手術術后膝關節功能評分更高的原因可能是在受損后 3 周內，受損的解剖結構更易于在術中辨認，韌帶結構及周圍軟組織不會出現明顯攣縮與萎縮，對這些損傷結構做接近解剖結構的一期修復，能更接近關節的解剖復位[1, 3, 4, 21, 22]。但是，Mook 等[2]的系統評價結果指出早期手術患者更容易出現膝關節前向不穩定及關節伸直活動度的丟失，比延期手術患者平均低 10 度左右，這種差異在術后制動患者中更為明顯，其原因可能是早期手術患者膝關節疼痛及軟組織腫脹較延期手術患者明顯，導致術后充分康復鍛煉難度較高，特別是對膝關節屈伸活動度的鍛煉。而本研究結果顯示，膝關節 ROM 在早期手術組與延期手術組差異沒有統計學意義，可能與納入的研究數量少、樣本量小有關。
盡管目前大多數學者都認為早期手術治療效果優于延期手術[1, 3, 4, 6, 9-11, 21, 22]，但在臨床上，MLIK 患者在受傷后的 3 周內接受手術治療比較困難，因為部分 MLIK 伴脫位會自發性復位，導致醫生不能第一時間對 MLIK 做出準確診斷，也會使醫生低估膝關節受損的嚴重程度。此外，部分患者由于受傷嚴重導致膝關節囊破裂，根本不會出現關節內積液/積血的體征（關節腫脹、浮髕試驗陽性等），進一步阻礙了對膝關節損傷嚴重程度的及時判斷[23, 24]。此外，一些并存損傷，如開放性膝關節脫位、膝血管神經損傷及頭、胸、腹部的外傷均會阻礙早期手術治療的可能。對于此類患者，延期手術也許是唯一的選擇[1, 5, 21-23, 25, 26]。
除此之外，比較 MLIK 患者早期和延期手術效果的前瞻性隨機對照試驗（RCT）開展極為困難，其原因是 MLIK 本身機制非常復雜，合并的疾病、外傷多，如血管神經損傷、骨折等，導致受試者的臨床異質性高、混雜因素多。另外，臨床存在多種手術治療方案，缺乏統一的治療效果評判標準及對患者受傷種類的精確分類，進一步增加了開展 RCT 的難度。為了獲得更可靠的結論，我們需要參考試驗設計方法學文獻[27, 28]，進一步開發針對 MLIK 的精準分期分型診斷標準、規范化的手術治療方案以及特定的治療效果評分，并以此為基礎開展大量設計合理的臨床試驗來明確不同手術時機對手術效果的影響。
本研究的局限性：① 納入研究多為回顧性的觀察性研究，受研究設計影響，選擇、實施、測量等偏倚無法排除；② 納入研究的樣本量都較小，這與膝關節脫位發病率低有關，可能影響研究結果的可信度；③ 手術效果評價無金標準，納入研究運用的評分均為主觀評價手段，不是反應手術效果的最終指標，可能影響結論的準確性，未來還需要影像學和穩定性檢測等客觀的評估手段[9-12, 23, 24]。
綜上所述，當前證據表明，早期手術治療 MLIK 能夠獲得更高的 Lysholm 評分及 IKDC 優良率，且手術并發癥更低。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
