引用本文： 李金瑩, 黃小豪, 賴仕勛, 黃衛. 非甾體類抗炎藥致小腸黏膜損傷危險因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(4): 412-417. doi: 10.7507/1672-2531.201807057 復制
非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），如阿司匹林，被廣泛應用于各種疾病治療，如類風濕性關節炎和骨關節炎。低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDS）則常用于心腦血管疾病的一級及二級預防。而上消化道疾病，如胃潰瘍、上消化道出血或穿孔等不良事件是這類藥物的主要并發癥[1]。此外，NSAIDs 誘導的小腸黏膜損傷也已有相應報道，膠囊內鏡、雙氣囊小腸鏡等檢查可用于觀察 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷情況[2]。然而，NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素仍未明確。質子泵抑制劑（protons pump inhibitor，PPI）被廣泛應用于治療酸相關性疾病，如胃食管反流病、消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌感染等，且被用于治療 NSAIDs，包括低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDS）引起的患者上消化道出血。目前，已有研究報道了使用 PPI 引起的不良反應，其可能會增加小腸黏膜損傷和下消化道出血（lower gastrointestinal bleeding，LGB）風險[3, 4]。為進一步評價 NSAIDs 致小腸黏膜損傷危險因素，本研究使用系統評價方法對所有研究進行分析，以期為 PPI 的合理使用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
接受小腸鏡或膠囊內鏡檢查的服用 NSAIDs 的患者，其性別、年齡、種族不限。
1.1.3 暴露因素
可能相關的患者基線特征、用藥史等危險因素。
1.1.4 結局指標
NSAIDs 患者出現小腸黏膜損傷的發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究未涉及危險因素或未提供相關數據；③ 樣本量<10 例的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 WanFang Data、CNKI、Web of Science、EBSCO、PubMed 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集國內外關于 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素的病例-對照研究，檢索時限均從建庫截至 2018 年 5 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：危險因素、影響因素、非甾體類抗炎藥、阿司匹林、小腸黏膜損傷；英文檢索詞為：risk factors、influence factors、NSAIDs、nonsteroidal anti-inflammatory drugs、aspirin、small bowel injury、small bowel damage、intestinal injury、intestinal damage 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧通過討論或第三方協商解決。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻，再進一步閱讀摘要及全文確定是否納入。資料提取內容包括：① 研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年限、雜志和國家；② 研究對象的基線特征，包括病例數、患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、用藥史、用藥指征或合并癥等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入病例-對照研究的偏倚風險評價參照紐卡斯爾-渥太華（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[5]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.2 及 STATA 12.0 軟件進行 Meta 分析。連續變量采用均數差（MD）及 95% 可信區間（CI）為指標分析效應量，分類變量采用比值比（OR）和 95%CI 為效應量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若 P>0.1，I2≤50%，提示存在同質性，采用固定效應模型；若 P≤0.1，I2>50%，提示存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析。對明顯有臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，如不能合并則采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。通過漏斗圖評估發表偏倚，采用敏感性分析評估結果的可靠性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出 797 篇文獻，經過逐層篩選，最終納入 6 篇病例-對照研究[6-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
匯總結果見表 3。
表3
NSAIDs 各可能危險因素的 Meta 分析結果
2.3.1 患者基線特征
2.3.1.1 性別
共納入 5 個研究[7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，男性患者致小腸黏膜損傷的危險性是女性患者的 4.15 倍，性別與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=4.15，95%CI（3.27，5.26），P<0.000 01］（表 3）。但剔除基數大、研究質量低的研究[11]后，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，性別與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］。
2.3.1.2 年齡
共納入 5 個研究[7-11]，其中 3 個研究[7, 8, 10]以計量資料表示年齡相關數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，年齡與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.12，95%CI（–2.03，2.27），P=0.92］（表 3）。另 2 個研究[9, 11]以計數資料表示年齡相關數據，結果均發現年齡與小腸黏膜損傷存在相關性，Watanabe 等[9]的研究發現年齡 65 歲或以上與嚴重小腸損傷的發生有關［OR=4.16，95%CI（–1.51，11.47），P=0.92］，王娉[11]的研究則發現年齡在 60 歲以上患者的小腸不良反應發生率高達 89.68%。
2.3.1.3 吸煙史
共納入 4 個研究[7, 9, 10, 11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，飲酒史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=1.05，95%CI（0.82，1.34），P=0.70］（表 3）。
2.3.1.4 飲酒史
共納入 4 個研究[7, 9, 10, 11]，有飲酒史者小腸黏膜損傷率為 66.48%（357/537），無飲酒史者的小腸黏膜損傷率為 36.62%（228/606）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，有飲酒史致小腸黏膜損傷的危險性是無飲酒史者的 3.55 倍，飲酒史與 NSAIDs 應用與小腸黏膜損傷風險有關［OR=3.55，95%CI（2.76，4.57），P<0.000 01］（表 3）。但剔除王娉[11]的研究后，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，飲酒史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.97，95%CI（0.60，1.57），P=0.91］。
2.3.2 藥物應用史
2.3.2.1 PPI
共納入 5 個研究[6-10]，PPI 服用者的小腸黏膜損傷率為 51.11%（92/180），無 PPI 服用史者的小腸黏膜損傷率為 44.82%（173/386）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，使用 PPI 者致小腸黏膜損傷的危險性是沒有使用 PPI 的 1.59 倍，PPI 應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=1.59，95%CI（1.07，2.36），P=0.02］。
2.3.2.2 H2RA
共納入 5 個研究[6, 7, 9, 10, 11]，H2RA 服用者小腸黏膜損傷率為 49.08%（187/381），無 H2RA 服用史者的小腸黏膜損傷率為 53.34%（439/823）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，H2RA 應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.91，95%CI（0.71，1.16），P=0.44］。
2.3.2.3 瑞巴派特
共納入 2 個研究[6, 7]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無瑞巴派特應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.66，95%CI=（0.32，1.38），P=0.27］（表 3）。
2.3.2.4 其他藥物
降壓藥[11]、降糖藥[11]、替普瑞酮[6]、索法酮[6]等護胃藥、華法林[7]、噻吩吡啶[7]、西洛他唑[7]等抗血栓藥物、低劑量皮質類固醇[9]、二磷酸鹽[9]、柳氮磺胺吡啶[9]、甲氨蝶呤[9]等藥物個別研究中有提及相關分析，但無法進行 Meta 分析。在個別研究中顯示，這幾種藥物均不是 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷的危險因素。
2.3.3 NSAIDs 應用指征
2.3.3.1 心血管疾病
共納入 4 個研究[7, 8, 10, 11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無心血管疾病與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.93，95%CI（0.58，1.49），P=0.76］（表 3）。
2.3.3.2 腦血管疾病
共納入 2 個研究[7, 8]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無腦血管疾病與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.91，95%CI（0.46，1.82），P=0.80］（表 3）。
2.3.3.3 骨關節炎
共納入 2 個研究[8, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無骨關節炎與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=2.44，95%CI（1.11，5.36），P=0.03］（表 3）。
2.3.3.4 類風濕性關節炎
共納入 2 個研究[8, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無類風濕性關節炎與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=3.04，95%CI（1.31，7.03），P=0.01］（表 3）。
2.4 發表偏倚
納入有無 H2RA 應用的研究，Begg 秩合相關法結果顯示 z=–0.24，P>0.05，Egger 直線回歸法結果顯示 t=1.19，P>0.05，說明不存在發表偏倚。
3 討論
NSAIDs 如 LDS，越來越多地應用于風濕性、關節性疾病的鎮痛抗炎及預防心腦血管事件中。消化道出血是 NSAIDs 常見的不良事件，損傷小腸黏膜的副作用也在人類和動物實驗中得到充分證實[12-14]。PPI 作為酸相關疾病治療的里程碑，是臨床應用廣泛的藥物，特別是用于預防 NSAIDs 所致的上消化道出血。然而，PPI 對胃酸的抑制作用未能在小腸中提供相似的保護，反之應用 PPI 導致或者加重小腸黏膜損傷愈發引起重視。Arroyo 等[15]研究表明，接受 PPI 治療的雙重抗血小板治療的患者中，相對于上消化道出血（24%），發生下消化道出血（74%）更常見。Wallace 等[16]證實了 PPI 通過誘導小腸生態失衡加劇 NSAIDs 對小腸黏膜的損傷。NSAIDs 致小腸黏膜損傷是由多種因素共同作用所致，主要包括前列腺素依賴途徑及非依賴途徑。除環氧合酶及其產物前列腺素在小腸黏膜損傷的病理過程發揮重要作用外，非前列腺素依賴途徑也在這一過程發揮作用，其中包括：① 誘導活性氧生成，半胱氨酸殘基被激活，促進細胞凋亡[17]；② 與膽汁酸鹽形成聚合物造成細胞幕損傷[18, 19]；③ 活化 Toll 受體 4（TLR4），進一步活化腫瘤壞死因子-α 及單核細胞趨化蛋白-1 等，引起小腸上皮細胞炎性反應[13]；④ 抑制自噬溶酶體形成，促進細胞凋亡[20]；⑤ 下調Ⅰ型膠原合成誘導小腸上皮細胞損傷[21]。
本研究應用 Meta 分析方法對 NSAIDs 對小腸黏膜損傷的危險因素進行分析。Meta 分析結果顯示：性別、飲酒史、PPI 藥物應用史是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素，其中使用 PPI 致小腸黏膜損傷的危險性是未使用 PPI 的 1.59 倍，而年齡、有無 H2RA 或瑞巴派特應用史、吸煙史與小腸黏膜損傷關系不明顯。對應用 NSAIDs 藥物的疾病指征進行了相關分析，結果顯示有無心腦血管疾病與 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷無明顯相關，而有無類風濕性關節炎、骨關節炎疾則與 NSIDs 所致小腸黏膜損傷相關。
共 5 個研究報告了有無 PPI 應用史這一暴露因素，Meta 分析結果顯示使用 PPI 是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素。目前，關于 PPI 是否對小腸黏膜產生損傷作用的隨機對照試驗較少，Washio 等[4]與 NUKI 等[22]研究與本文結論相符。而 Yamada 等[3]對 327 例患者進行配對的病例-對照研究結果示 PPI 不會增加小腸黏膜的損傷。Washio 等[4]將 57 例健康受試者隨機分為兩組，1 組給予塞來昔布加安慰劑，1 組給予塞來昔布加雷貝拉唑，共口服藥物 2 周后于膠囊內鏡下分析小腸黏膜損傷的情況，從而發現 PPI 能夠增加短期應用 NSAIDs 后所致的小腸黏膜損傷。NUKI 等[23]對 55 例健康成年人隨機分為 PPI 組與安慰劑組，同樣 2 周的療程后發現 PPI 與 NSAIDs 合用會導致小腸黏膜損傷，同時發現這與 CYP2C19 基因型相關。然而，PPI 導致或加重小腸黏膜損傷的機制仍未明確，可能的原因包括：PPI 對胃十二指腸的強保護作用，而對其他腸道黏膜無保護作用，故在降低上消化道出血的事件同時相對增加了下消化道損傷事件[23, 24]；或 PPI 可能通過改變腸道菌群進一步損害小腸黏膜的保護作用[16, 25]；或抗血小板藥物或抗凝藥物自身對小腸黏膜存在損傷作用。因此，有指征、合理使用 PPI 是必要的，而在日常臨床事件中，至少有 50% 的 PPI 處方是不合理的、非適應癥的應用[26]；同時對于 LGB 高危患者，如高齡年齡，需要使用藥物來預防 LGB 的發生，目前有研究表明，前列腺素類似物米索前列醇[27]、黏膜保護劑瑞巴派特[28-30]，伊索拉定[6, 31]或香葉基丙酮[32]等對小腸黏膜具有保護作用。
本系統評價存在一定局限性：① NSAIDs 藥物的類型不同，適用頻率和劑量也不完全相同，多數為短期應用，缺乏長期觀察；② 納入研究數量不多，且為觀察性研究，各研究納入人群暴露因素（性別、年齡、飲酒史、吸煙史、用藥史等）等評價措施或測量工具存在差異，實施、測量等偏倚無法避免，需要高質量、大樣本量、多中心的隨機雙盲對照研究來進一步證實 PPI 對小腸黏膜存在損傷；③ 納入研究均為已發表的研究，未對灰色文獻進行檢索，且大多數為日本地區發表的文章，僅 1 篇為中國發表的文章，僅覆蓋亞洲地區；④ 檢索受語種及檢索詞的限制，可能存在檢索不全面。
綜上所述，PPI 雖可顯著降低 NSAIDs 等患者上消化道出血的風險，但其是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待開展更多高質量研究予以驗證。
非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），如阿司匹林，被廣泛應用于各種疾病治療，如類風濕性關節炎和骨關節炎。低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDS）則常用于心腦血管疾病的一級及二級預防。而上消化道疾病，如胃潰瘍、上消化道出血或穿孔等不良事件是這類藥物的主要并發癥[1]。此外，NSAIDs 誘導的小腸黏膜損傷也已有相應報道，膠囊內鏡、雙氣囊小腸鏡等檢查可用于觀察 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷情況[2]。然而，NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素仍未明確。質子泵抑制劑（protons pump inhibitor，PPI）被廣泛應用于治療酸相關性疾病，如胃食管反流病、消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌感染等，且被用于治療 NSAIDs，包括低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDS）引起的患者上消化道出血。目前，已有研究報道了使用 PPI 引起的不良反應，其可能會增加小腸黏膜損傷和下消化道出血（lower gastrointestinal bleeding，LGB）風險[3, 4]。為進一步評價 NSAIDs 致小腸黏膜損傷危險因素，本研究使用系統評價方法對所有研究進行分析，以期為 PPI 的合理使用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
接受小腸鏡或膠囊內鏡檢查的服用 NSAIDs 的患者，其性別、年齡、種族不限。
1.1.3 暴露因素
可能相關的患者基線特征、用藥史等危險因素。
1.1.4 結局指標
NSAIDs 患者出現小腸黏膜損傷的發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 研究未涉及危險因素或未提供相關數據；③ 樣本量<10 例的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 WanFang Data、CNKI、Web of Science、EBSCO、PubMed 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集國內外關于 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素的病例-對照研究，檢索時限均從建庫截至 2018 年 5 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：危險因素、影響因素、非甾體類抗炎藥、阿司匹林、小腸黏膜損傷；英文檢索詞為：risk factors、influence factors、NSAIDs、nonsteroidal anti-inflammatory drugs、aspirin、small bowel injury、small bowel damage、intestinal injury、intestinal damage 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，如遇分歧通過討論或第三方協商解決。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻，再進一步閱讀摘要及全文確定是否納入。資料提取內容包括：① 研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年限、雜志和國家；② 研究對象的基線特征，包括病例數、患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、用藥史、用藥指征或合并癥等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入病例-對照研究的偏倚風險評價參照紐卡斯爾-渥太華（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[5]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.2 及 STATA 12.0 軟件進行 Meta 分析。連續變量采用均數差（MD）及 95% 可信區間（CI）為指標分析效應量，分類變量采用比值比（OR）和 95%CI 為效應量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若 P>0.1，I2≤50%，提示存在同質性，采用固定效應模型；若 P≤0.1，I2>50%，提示存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析。對明顯有臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，如不能合并則采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。通過漏斗圖評估發表偏倚，采用敏感性分析評估結果的可靠性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出 797 篇文獻，經過逐層篩選，最終納入 6 篇病例-對照研究[6-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：WanFang Data（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
匯總結果見表 3。
表3
NSAIDs 各可能危險因素的 Meta 分析結果
2.3.1 患者基線特征
2.3.1.1 性別
共納入 5 個研究[7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，男性患者致小腸黏膜損傷的危險性是女性患者的 4.15 倍，性別與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=4.15，95%CI（3.27，5.26），P<0.000 01］（表 3）。但剔除基數大、研究質量低的研究[11]后，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，性別與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］。
2.3.1.2 年齡
共納入 5 個研究[7-11]，其中 3 個研究[7, 8, 10]以計量資料表示年齡相關數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，年齡與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.12，95%CI（–2.03，2.27），P=0.92］（表 3）。另 2 個研究[9, 11]以計數資料表示年齡相關數據，結果均發現年齡與小腸黏膜損傷存在相關性，Watanabe 等[9]的研究發現年齡 65 歲或以上與嚴重小腸損傷的發生有關［OR=4.16，95%CI（–1.51，11.47），P=0.92］，王娉[11]的研究則發現年齡在 60 歲以上患者的小腸不良反應發生率高達 89.68%。
2.3.1.3 吸煙史
共納入 4 個研究[7, 9, 10, 11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，飲酒史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=1.05，95%CI（0.82，1.34），P=0.70］（表 3）。
2.3.1.4 飲酒史
共納入 4 個研究[7, 9, 10, 11]，有飲酒史者小腸黏膜損傷率為 66.48%（357/537），無飲酒史者的小腸黏膜損傷率為 36.62%（228/606）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，有飲酒史致小腸黏膜損傷的危險性是無飲酒史者的 3.55 倍，飲酒史與 NSAIDs 應用與小腸黏膜損傷風險有關［OR=3.55，95%CI（2.76，4.57），P<0.000 01］（表 3）。但剔除王娉[11]的研究后，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，飲酒史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.97，95%CI（0.60，1.57），P=0.91］。
2.3.2 藥物應用史
2.3.2.1 PPI
共納入 5 個研究[6-10]，PPI 服用者的小腸黏膜損傷率為 51.11%（92/180），無 PPI 服用史者的小腸黏膜損傷率為 44.82%（173/386）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，使用 PPI 者致小腸黏膜損傷的危險性是沒有使用 PPI 的 1.59 倍，PPI 應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=1.59，95%CI（1.07，2.36），P=0.02］。
2.3.2.2 H2RA
共納入 5 個研究[6, 7, 9, 10, 11]，H2RA 服用者小腸黏膜損傷率為 49.08%（187/381），無 H2RA 服用史者的小腸黏膜損傷率為 53.34%（439/823）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，H2RA 應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.91，95%CI（0.71，1.16），P=0.44］。
2.3.2.3 瑞巴派特
共納入 2 個研究[6, 7]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無瑞巴派特應用史與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.66，95%CI=（0.32，1.38），P=0.27］（表 3）。
2.3.2.4 其他藥物
降壓藥[11]、降糖藥[11]、替普瑞酮[6]、索法酮[6]等護胃藥、華法林[7]、噻吩吡啶[7]、西洛他唑[7]等抗血栓藥物、低劑量皮質類固醇[9]、二磷酸鹽[9]、柳氮磺胺吡啶[9]、甲氨蝶呤[9]等藥物個別研究中有提及相關分析，但無法進行 Meta 分析。在個別研究中顯示，這幾種藥物均不是 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷的危險因素。
2.3.3 NSAIDs 應用指征
2.3.3.1 心血管疾病
共納入 4 個研究[7, 8, 10, 11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無心血管疾病與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.93，95%CI（0.58，1.49），P=0.76］（表 3）。
2.3.3.2 腦血管疾病
共納入 2 個研究[7, 8]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無腦血管疾病與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險無關［OR=0.91，95%CI（0.46，1.82），P=0.80］（表 3）。
2.3.3.3 骨關節炎
共納入 2 個研究[8, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無骨關節炎與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=2.44，95%CI（1.11，5.36），P=0.03］（表 3）。
2.3.3.4 類風濕性關節炎
共納入 2 個研究[8, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，有無類風濕性關節炎與 NSAIDs 應用者致小腸黏膜損傷風險有關［OR=3.04，95%CI（1.31，7.03），P=0.01］（表 3）。
2.4 發表偏倚
納入有無 H2RA 應用的研究，Begg 秩合相關法結果顯示 z=–0.24，P>0.05，Egger 直線回歸法結果顯示 t=1.19，P>0.05，說明不存在發表偏倚。
3 討論
NSAIDs 如 LDS，越來越多地應用于風濕性、關節性疾病的鎮痛抗炎及預防心腦血管事件中。消化道出血是 NSAIDs 常見的不良事件，損傷小腸黏膜的副作用也在人類和動物實驗中得到充分證實[12-14]。PPI 作為酸相關疾病治療的里程碑，是臨床應用廣泛的藥物，特別是用于預防 NSAIDs 所致的上消化道出血。然而，PPI 對胃酸的抑制作用未能在小腸中提供相似的保護，反之應用 PPI 導致或者加重小腸黏膜損傷愈發引起重視。Arroyo 等[15]研究表明，接受 PPI 治療的雙重抗血小板治療的患者中，相對于上消化道出血（24%），發生下消化道出血（74%）更常見。Wallace 等[16]證實了 PPI 通過誘導小腸生態失衡加劇 NSAIDs 對小腸黏膜的損傷。NSAIDs 致小腸黏膜損傷是由多種因素共同作用所致，主要包括前列腺素依賴途徑及非依賴途徑。除環氧合酶及其產物前列腺素在小腸黏膜損傷的病理過程發揮重要作用外，非前列腺素依賴途徑也在這一過程發揮作用，其中包括：① 誘導活性氧生成，半胱氨酸殘基被激活，促進細胞凋亡[17]；② 與膽汁酸鹽形成聚合物造成細胞幕損傷[18, 19]；③ 活化 Toll 受體 4（TLR4），進一步活化腫瘤壞死因子-α 及單核細胞趨化蛋白-1 等，引起小腸上皮細胞炎性反應[13]；④ 抑制自噬溶酶體形成，促進細胞凋亡[20]；⑤ 下調Ⅰ型膠原合成誘導小腸上皮細胞損傷[21]。
本研究應用 Meta 分析方法對 NSAIDs 對小腸黏膜損傷的危險因素進行分析。Meta 分析結果顯示：性別、飲酒史、PPI 藥物應用史是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素，其中使用 PPI 致小腸黏膜損傷的危險性是未使用 PPI 的 1.59 倍，而年齡、有無 H2RA 或瑞巴派特應用史、吸煙史與小腸黏膜損傷關系不明顯。對應用 NSAIDs 藥物的疾病指征進行了相關分析，結果顯示有無心腦血管疾病與 NSAIDs 所致小腸黏膜損傷無明顯相關，而有無類風濕性關節炎、骨關節炎疾則與 NSIDs 所致小腸黏膜損傷相關。
共 5 個研究報告了有無 PPI 應用史這一暴露因素，Meta 分析結果顯示使用 PPI 是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素。目前，關于 PPI 是否對小腸黏膜產生損傷作用的隨機對照試驗較少，Washio 等[4]與 NUKI 等[22]研究與本文結論相符。而 Yamada 等[3]對 327 例患者進行配對的病例-對照研究結果示 PPI 不會增加小腸黏膜的損傷。Washio 等[4]將 57 例健康受試者隨機分為兩組，1 組給予塞來昔布加安慰劑，1 組給予塞來昔布加雷貝拉唑，共口服藥物 2 周后于膠囊內鏡下分析小腸黏膜損傷的情況，從而發現 PPI 能夠增加短期應用 NSAIDs 后所致的小腸黏膜損傷。NUKI 等[23]對 55 例健康成年人隨機分為 PPI 組與安慰劑組，同樣 2 周的療程后發現 PPI 與 NSAIDs 合用會導致小腸黏膜損傷，同時發現這與 CYP2C19 基因型相關。然而，PPI 導致或加重小腸黏膜損傷的機制仍未明確，可能的原因包括：PPI 對胃十二指腸的強保護作用，而對其他腸道黏膜無保護作用，故在降低上消化道出血的事件同時相對增加了下消化道損傷事件[23, 24]；或 PPI 可能通過改變腸道菌群進一步損害小腸黏膜的保護作用[16, 25]；或抗血小板藥物或抗凝藥物自身對小腸黏膜存在損傷作用。因此，有指征、合理使用 PPI 是必要的，而在日常臨床事件中，至少有 50% 的 PPI 處方是不合理的、非適應癥的應用[26]；同時對于 LGB 高危患者，如高齡年齡，需要使用藥物來預防 LGB 的發生，目前有研究表明，前列腺素類似物米索前列醇[27]、黏膜保護劑瑞巴派特[28-30]，伊索拉定[6, 31]或香葉基丙酮[32]等對小腸黏膜具有保護作用。
本系統評價存在一定局限性：① NSAIDs 藥物的類型不同，適用頻率和劑量也不完全相同，多數為短期應用，缺乏長期觀察；② 納入研究數量不多，且為觀察性研究，各研究納入人群暴露因素（性別、年齡、飲酒史、吸煙史、用藥史等）等評價措施或測量工具存在差異，實施、測量等偏倚無法避免，需要高質量、大樣本量、多中心的隨機雙盲對照研究來進一步證實 PPI 對小腸黏膜存在損傷；③ 納入研究均為已發表的研究，未對灰色文獻進行檢索，且大多數為日本地區發表的文章，僅 1 篇為中國發表的文章，僅覆蓋亞洲地區；④ 檢索受語種及檢索詞的限制，可能存在檢索不全面。
綜上所述，PPI 雖可顯著降低 NSAIDs 等患者上消化道出血的風險，但其是 NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險因素。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待開展更多高質量研究予以驗證。
