活血化瘀防治心血管疾病的理論創新與新藥研究，是我國中西醫結合領域六十余年來研究最為活躍、成果最為突出的標志性成就之一。“血瘀證與活血化瘀研究”曾獲得建國以來第一個中醫藥領域的國家科學技術進步一等獎。六十余年來，以陳可冀院士為首的研究團隊，以臨床重大心血管疾病—冠心病為切入點，在“血瘀證”病證結合診斷標準的制定、“活血化瘀”現代內涵的闡釋、系列活血化瘀中藥新藥的研發、臨床療效評價及作用機制探究等方面獲得了豐厚成果，推動了傳統中醫藥的標準化和國際化進程，形成了高質量的臨床轉化應用證據，為心血管疾病的中醫藥防治做出了突出貢獻。本文回顧了建國后活血化瘀療法防治心血管疾病的歷史，重點闡述了國內多個學術團隊六十余年來代表性的研究成果，以期為推動、創新活血化瘀研究提供參考。
引用本文： 劉玥, 高鑄燁, 付長庚, 徐浩, 史大卓, 陳可冀. 活血化瘀藥物防治冠心病：循證與展望. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1145-1150. doi: 10.7507/1672-2531.201809110 復制
《中國心血管報告 2017》顯示中國現有 2.9 億心血管疾病患者，其死亡率居我國城市及農村死亡率的首位，且其患病率與死亡率均呈快速增長趨勢[1]。心血管疾病目前已成為我國最重要的公共衛生問題之一。六十余年以來，中國心血管疾病的防治取得了很大進步，但目前防控形勢仍很嚴峻。中西醫結合醫學作為具有中國特色的醫療模式在心血管疾病的防治中扮演了重要角色，特別是活血化瘀藥物防治心血管疾病的臨床實踐，取得了較為豐厚的研究成果。活血化瘀是對應中醫“血瘀證”（blood stasis syndrome，BSS）的治法，凡以“疏通血脈、祛瘀通滯”而使血流通暢為主要功效的中藥均稱為活血化瘀藥物（active blood circulation herbs，ABC Herbs），將活血化瘀藥物用于心血管疾病的防治并推廣應用是中國醫學家的獨創貢獻。
上世紀五十年代，為順應國家科學技術大協作的浪潮，中國中醫研究院（現中國中醫科學院）指派陳可冀和趙錫武、郭士魁等 6 位中醫專家前往中國醫學科學院阜外醫院開展高血壓病及冠心病的中醫藥臨床防治研究。在長期研究過程中，陳可冀等發現臨床實踐中大量冠心病心絞痛患者在服用活血化瘀方劑血府逐瘀湯后不但有助于緩解心絞痛癥狀，且可減少硝酸酯類藥物的用量，有的病人每周需舌下含服硝酸甘油約百片，經連續服用血府逐瘀湯類藥物加減治療后，可明顯減少其消耗量。陳可冀與郭士魁等由此將傳統中醫理論中“氣血流通，百病自已”、“通則不痛”的認識與現代醫學中改善心肌供血的治療方法相結合，發現二者之間具有較好的可通約性，從而率先提出冠心病的主要中醫病機為“心血瘀阻、血脈不通”，產生了采用活血化瘀法治療心血管疾病的臨床思路，并通過隨機雙盲試驗證實其有可靠療效，使活血化瘀成為中醫治療冠心病的主要方法。在此基礎上，通過數十年持續不懈的研究，逐漸形成理氣活血、益氣活血、益氣養陰活血、化痰活血法等不同治法并歸納總結了相應方藥，使活血化瘀治療冠心病得到不斷發展和規范，臨床療效進一步提高。隨后推廣至全國乃至東南亞地區，多次在日本、韓國召開血瘀證與活血化瘀學術研討會[2, 3]，陸續研發了系列具有活血化瘀功效的中藥新藥并應用于臨床實踐取得較好的臨床療效。六十多年來，包括陳可冀院士在內的國內外諸多學術研究團隊，圍繞活血化瘀防治冠心病做了大量研究，獲得一大批突出研究成果，現將相關研究介紹如下。
1 活血化瘀藥物治療冠心病心絞痛
上世紀 70 年代，陳可冀院士和郭士魁名老中醫等專家倡導活血化瘀治療冠心病，并研制冠心Ⅱ號（由川芎、紅花、丹參、赤芍、降香五味藥組成）應用于臨床實踐[4]。陳可冀院士帶領研究團隊聯合中國醫學科學院阜外心血管病醫院、宣武醫院等進行多中心、隨機雙盲對照的臨床研究評價冠心Ⅱ號療效，研究結果顯示此方有顯著減少冠心病心絞痛發作、改善心肌缺血和血液流變性異常等作用，1982 年的《中華心血管病雜志》發表了相關研究論文[5]，已故的著名中國醫學科學院阜外醫院心血管病專家陶壽淇教授當期撰寫述評，認為此篇論文客觀證實了活血化瘀治療冠心病心絞痛的臨床療效，有較高的學術價值，被認為是我國中醫藥領域的第一篇多中心隨機對照臨床研究文獻。冠心Ⅱ號此后還被加減變化為“樂脈顆粒”[6, 7]（丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂），迅速投入市場應用于氣滯血瘀所致的冠心病心絞痛患者，目前暢銷我國大陸及港澳地區。
川芎是“冠心Ⅱ號”方中的理氣活血藥。陳可冀院士等對川芎的有效成分進行研究，發現川芎一號堿對冠心病心絞痛、急性閉塞性腦血管疾病有較好療效，并與中國科學院生物物理研究所合作，應用電子顯微鏡觀察川芎一號堿對冠心病患者治療前后血小板表面活性和聚集性的影響，發現川芎生物堿不僅可緩解冠心病患者心絞痛癥狀，而且還對聚積的血小板有解聚作用[8]。在此基礎上，研究團隊對川芎嗪抗血小板、抗肺動脈高壓[9]等作用進行系統研究，獲得諸多研究成果，川芎嗪成為缺血性疾病應用最為廣泛的中藥有效成分。陳可冀院士組織同道于 1999 年編撰出版《川芎嗪的化學、藥理與臨床應用》[10]一書，后又于 2014 年補充了許多新的研究成果再版[11]，對推動川芎嗪的臨床與基礎研究起到了積極作用。近年來，臨床與基礎研究[12]發現川芎嗪具有減少冠脈微血栓形成、改善內皮功能、抗血小板、抗炎和保護受損心肌的作用，其機制與抑制 miR-34a-5p 表達、促進 Sirt1 mRNA 和蛋白表達進而增加 eNOS 表達、抑制 NF-κB 激活有關，為擴大川芎嗪的臨床應用提供理論證據。
陳可冀院士等通過臨床觀察發現，冠心病心絞痛患者的中醫病機以“血瘀”為主，多兼有“氣虛”證候，根據中醫“氣為血帥”、“氣行血行”的理論認識，并結合自己的臨床經驗，研制出具有益氣活血，通脈止痛作用的愈心痛方（由延胡索、紅參、三七組成）。基礎研究結果表明[13]，愈心痛膠囊具有保護血管內皮功能、減少內皮素釋放、抑制血小板活化和血栓形成、抗脂質過氧化損傷、擴張動脈和改善心肌灌注等藥理作用；臨床研究結果顯示，愈心痛膠囊可緩解冠心病心絞痛、減少硝酸甘油消耗量，尤其對氣虛血瘀的心絞痛患者療效更好[14]。目前該藥已作為國家新藥上市且臨床廣泛應用，取得較好的臨床療效。
除此以外，還有許多具有活血化瘀功效的中成藥[15, 16]，如丹參片、復方丹參滴丸、速效救心丸等，均對冠心病心絞痛具有較好的防治效果。
2 活血化瘀干預介入術后冠心病
上世紀 80～90 年代，經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）被證實是冠心病治療的有效方法。然而，PTCA 后約 30% 的患者發生再狹窄（RS），成為影響其療效的主要問題之一。90 年代后，冠脈內支架植入被廣泛用于冠心病的臨床治療，但術后仍有 15%～35% 的再狹窄發生率。陳可冀院士帶領團隊根據再狹窄發生的病理生理改變，提出再狹窄發生與傳統中醫“血瘀證”有相關性，探索應用活血化瘀方藥—血府逐瘀湯進行防治。經過國家“八五”、“九五”、“十五”、“十一五”連續攻關研究取得了顯著進展，為冠心病介入治療后患者提供了有效的中藥干預手段。
血府逐瘀湯為清代王清任《醫林改錯》代表性的活血化瘀方劑。陳可冀院士帶領課題組在國家“八五”攻關期間通過初步的臨床觀察證實，血府逐瘀濃縮丸（血府逐瘀湯水丸劑）可減少冠心病患者 PTCA 后心絞痛復發，改善 PTCA 患者的血瘀癥狀，對預防 PTCA 后 RS 有一定的作用[17]。在此基礎上，陳可冀院士帶領課題組簡化方藥制成精制血府膠囊（由柴胡、枳殼、赤芍、川芎組成），動物實驗和臨床研究皆顯示有明顯的抗心肌缺血作用[18-21]。進一步選擇方中活血化瘀代表藥物川芎、赤芍，提取有效作用部位川芎總酚和赤芍總苷制成芎芍膠囊，利用豬冠狀動脈球囊損傷后粥樣硬化斑塊模型進行實驗，結果表明該藥可誘導細胞凋亡、抑制膠原堆積及病理性血管重塑等再狹窄形成的多種病理環節[22]。在國家“九五”期間，采用芎芍膠囊進行冠心病介入治療后再狹窄預防的臨床研究，也顯示有較好療效。
國家“十五”期間，陳可冀院士帶領課題組采用雙盲、隨機、安慰劑對照方法，基于循證醫學原則評價芎芍膠囊干預 PCI 后 RS 的效果。該研究納入 335 例介入術后冠心病患者，隨機分為常規西醫治療組和西藥常規治療基礎上加芎芍膠囊組，療程 6 個月，隨訪 1 年，觀察兩組患者的死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動脈搭橋手術、重復冠脈血管成形術等終點事件。該研究結果顯示芎芍膠囊可顯著降低再狹窄率，增大最小管腔直徑，降低 PCI 后 3 個月及 6 個月的心絞痛復發率，在 1 年隨訪期間無明顯不良反應[23, 24]。該研究結果被 WHO 西太區穩定性心絞痛中醫臨床實踐指南作為ⅠB 級證據推薦；和青蒿素、三氧化二砷等一起作為中醫藥研究成果的典范得到國際學術權威期刊 Nature Medicine 的引用[25]。
為進一步證實中西醫結合干預治療介入術后冠心病患者的優勢，國家“十一五”期間，陳可冀院士帶領團隊進行益氣活血中藥（心悅膠囊+川芎膠囊）干預介入術后急性冠脈綜合征（ACS）患者的隨機對照試驗，納入了來自國內 13 個分中心的 PCI 后 ACS 患者 808 例。所有參與者均接受常規治療，而隨機分配至治療組的患者加服中藥六個月。該研究的主要終點指標為心臟死亡、非致死性心肌梗死復發、缺血引起的血管再生發生率，次要復合終點指標為急性冠脈綜合征（ACS）再次入院、中風、心力衰竭發生率；安全終點指標主要為出血事件發生率。該研究結果顯示，治療組主要終點事件和次要終點事件皆較對照組明顯降低，且未增加治療組的出血風險[26]。該研究是冠心病 PCI 術后益氣活血中藥臨床干預的有效性和安全性的高級別臨床證據。
通心絡由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍等十二位藥物組成，具有益氣活血、通絡止痛的功效，用于冠心病心絞痛證屬心氣虛乏、血瘀絡阻者。藥理試驗顯示，通心絡具有抗動脈粥樣硬化及抗血小板的作用。而血小板高反應性被認為與經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后應用抗血小板藥物氯吡格雷導致的缺血事件相關。近期有學者以通心絡為干預藥物，采用多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲設計，評價通心絡在血小板高反應性（HPR）的急性冠脈綜合征（ACS）患者中的療效[27]。該研究共入選了 136 例 HPR 的 ACS 患者，在行 PCI 后進行雙聯抗血小板治療并隨機加用通心絡或安慰劑，采用術后 30 天 P2Y12 受體單元的平均變化率（P2Y12 reaction units，PRU）為主要終點指標，并應用 Kaplan-Meier 曲線評價兩組患者的生存率。該研究結果顯示，與治療前相比，術后 30 天兩組的 HPR 發生率均明顯下降，但是與對照組相比，通心絡組的變化更明顯（15.8%vs.24.8%，P=0.013），尤其是攜帶一個 CYP2C19 無功能基因的患者變化更明顯（χ2=2.931，P=0.047）。在傳統的阿司匹林和氯吡格雷治療基礎上加用通心絡膠囊可以進一步降低 PRU 和高敏 C 反應蛋白水平，尤其是對一個攜帶 CYP2C19 無功能基因的患者。該研究為介入術后出現血小板藥物抵抗的冠心病患者應用活血化瘀藥物提供了科學依據。
除以上外，還有活血化瘀中藥丹紅注射液應用于 PCI 患者圍手術期可以減輕心肌損傷，改善 PCI 術后的節段心肌收縮功能的臨床研究報道[28]。
3 益氣活血、化濁通腑法防治急性心肌梗死
早在上世紀 70 年代，陳可冀院士等就開展了急性心肌梗死（AMI）防治的研究。陳可冀院士等認為，AMI 患者胸悶、呼吸困難、面色蒼白、多汗、脈微欲絕，屬中醫學“氣虛”、“陽虛”甚至“陽脫”的表現，患者冠狀動脈管腔狹窄和閉塞，屬于中醫學“血瘀”的范疇，由此提出“氣虛、心脈瘀阻”是 AMI 的主要病機，主張采用“益氣活血”法治療 AMI，并研制了抗心梗合劑（由黃芪、丹參、黨參、黃精、郁金、赤芍組成）。有臨床研究表明，此方結合西醫常規治療，可明顯改善患者臨床癥狀，降低 AMI 的住院并發癥和病死率[29, 30]，至今仍為臨床常用治療 AMI 的有效中藥方劑。同時，陳可冀院士在多年的臨床實踐中發現 AMI 急性期患者多有大便秘結、口氣臭穢、舌苔黃膩或厚膩、脈弦滑或滑數等癥狀和體征，認為其病機在“氣虛血瘀”基礎上應兼有“痰濁”、“穢濁蘊積”。而患者出現動脈粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍、出血、脂質成分外溢、血栓形成等病理改變，可歸于中醫“痰瘀互結”的范疇，提出“痰瘀互結、穢濁蘊積”是 AMI 中醫病機的一個重要方面。由此，在以往“益氣活血”基礎上，主張結合“化濁通腑”法治療 AMI，并研制出益氣活血、化濁通腑的愈梗通瘀湯（由生曬參、生黃芪、紫丹參、全當歸、延胡索、川芎、廣藿香、佩蘭、陳皮、半夏、生大黃組成）治療 AMI。經藥理研究證實，該方能增加冠狀動脈血流量、改善心肌供血、修復損傷心肌、縮小梗死面積。臨床觀察結果顯示，在西醫常規治療基礎上，采用此方治療 AMI 患者，可降低 AMI 住院患者的病死率，減少早期并發癥，改善心功能[31, 32]。
芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香油等組成，具有益氣通脈、活血止痛之功效。有學者以芪參益氣滴丸為觀察藥物，評價其與阿司匹林相比對于心肌梗死二級預防的臨床有效性與安全性[33]。該項研究共納入 3 505 名心肌梗死恢復期患者，隨機分為干預組（芪參益氣滴丸）1 746 例和對照組（阿司匹林）1 759 例，干預周期共 12 個月。第 12 月和第 18 月隨訪結果均顯示兩組主要心血管事件發生率無統計學差異，芪參益氣滴丸和阿司匹林對心肌梗死的二級預防效果相當，且和阿司匹林相比，芪參益氣滴丸的安全性更佳。該研究是國內第一個以心血管事件為終點的中醫藥心肌梗死二級預防臨床研究。
除此之外，也有報道常規西藥結合通心絡膠囊干預可顯著縮小心肌梗死面積，改善左室收縮功能，預防心室重構[34]等。
4 活血解毒降低冠心病穩定期心血管事件
陳可冀院士等采用病證結合方法，把心血管血栓性疾病發病的病理改變及臨床特點與中醫“毒邪”致病、起病急驟、傳變迅速、直中臟腑和腐肌傷肉等特點相結合，提出心血管血栓性疾病“瘀毒”的中醫病因學說，認為“瘀”、“毒”從化聯合致病是冠心病心血管病事件發生的主要病因，提出了穩定性冠心病再發心血管事件的“瘀毒致變”理論[35, 36]，即在穩定性冠心病階段，其病因病機以血脈瘀阻為主，瘀久可化熱、釀生毒邪，瘀毒互結內蘊，日久正消邪長、毒瘀搏結、痹阻心脈，導致急性冠脈事件。
清心解瘀方（由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成）由愈梗通瘀湯精簡化裁而來，小樣本臨床研究表明其對急性心肌梗死和冠心病心絞痛患者具有較好臨床療效，可顯著減少急性心肌梗死患者 6 個月內卒中及因心絞痛等引起的再入院率，改善冠心病心絞痛患者臨床癥狀，降低血清膽固醇（TC）水平。在國家“十二五”期間，陳可冀院士帶領課題組采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究設計[37]，納入 1 500 例穩定性冠心病患者，按 1∶1 比例隨機分為清心解瘀方組和安慰劑組。清心解瘀方組在常規治療的基礎上加用清心解瘀方配方顆粒（每日 2 次，溫水沖服），安慰劑組在常規治療的基礎上加服安慰劑（每日 2 次，溫水沖服），共服用 6 個月。該研究結果表明清心解瘀方可進一步降低穩定性冠心病患者心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中復合終點事件的發生率，并可降低穩定性冠心病患者全因死亡、卒中、因不穩定性心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常再入院次要終點結局的發生率，且安全性良好，為改善穩定性心絞痛預后的中醫藥干預提供了高級別循證證據[38]。
5 展望
活血化瘀防治心血管疾病的臨床研究走過了 60 余年，在繼承中醫傳統理論和經方的基礎上創新、發展形成了現代活血化瘀學派[39]，陳可冀院士領銜的以活血化瘀為特色防治心血管疾病的研究團隊入選 2018 年首批中醫領域的國家臨床醫學研究中心。研究團隊還創新了心血管疾病中醫病因病機學說，初步闡釋了血瘀證及活血化瘀的現代科學內涵，制定了血瘀證[40, 41]和冠心病血瘀證[42]的診斷標準，并由中國中西醫結合學會活血化瘀專業委員會發布，目前已成為行業公認的病證結合證候診斷標準之一，極大推動了傳統中醫藥的標準化和國際化進程。基于以上科學證據，國內中醫、中西醫結合領域的學者們相繼制定發布了《冠心病及急性心肌梗死中醫臨床辨證標準及防治指南》[43]、《急性心肌梗死中西醫結合診療指南》[44]、《經皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫診療專家共識》[45]等，同時發布了一系列活血化瘀中藥防治心血管疾病的臨床應用專家共識[46-48]，為活血化瘀藥物防治心血管疾病的臨床應用提供了循證醫學依據，目前正在進一步推廣和不斷更新。
值得關注的是，雖然活血化瘀藥物抗血小板及抗動脈粥樣硬化的療效明確[49]，但其在心血管疾病防治中的地位尚未完全明確，目前國際及國內的西醫心血管診療指南尚未將其納入循證推薦中。與化學藥物相比，活血化瘀中藥防治冠心病等復雜疾病多著眼于整體而具有多環節多靶點的優勢，其效應是綜合作用的結果，隨著多效藥片（polypill）在心血管疾病防治的有效性及安全性越來越受到研究者關注[50]，越來越多的學者認為多效藥片的概念與中藥復方有相似之處。但兩者實亦不同，就其化學成分、藥理作用而言前者“明明白白”，后者“模模糊糊”。與國外醫療實踐不同，我國的中西醫結合治療的用藥特征是西藥結合中藥，故大數據特征在中西醫聯用的療效及安全性評價方面尤為重要。因此我們建議未來研究：首先，需要在“精準醫學”理念的指導下圍繞中醫“血瘀證”開展活血化瘀藥物研發。按照國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心 2018 年 6 月發布的關于公開征求《證候類中藥新藥臨床研究一般考慮》意見的通知，明確指出證候類中藥研究可采取中醫證統西醫疾病的研究模式、中醫學的病證結合研究模式或純中醫證候研究模式，這可為活血化瘀藥物的臨床研究提供新的研究模式。同時嚴格遵循臨床隨機對照試驗報告規范[51]，采用“特定人群、優勢環節、核心病機、精準用藥”的病證結合思路，針對冠脈臨界病變、冠脈微血管病變、穩定期冠心病高危患者等特定人群，開展基于“精準用藥”的活血化瘀藥物防治冠心病的“全鏈條”式的高質量循證臨床研究，明確提高臨床療效的關鍵環節，明確活血化瘀藥物對冠心病到底是預防，還是治療，亦或協同增效。可喜的是，我們看到很多正在進行中的活血化瘀藥物臨床試驗按照國際規范提前注冊并發表了研究方案[52-54]，期待這些臨床試驗的順利完成為我們提供更加豐富的科學證據。其次，要繼續深入研究中醫“血瘀證”的現代生物學基礎，拓展活血化瘀的現代科學內涵。第三，活血化瘀作為中醫藥極具特色的代表性治療方法，應該積極加強多學科交叉，關注活血化瘀中藥的多效用特征，分析中西藥聯用的特點[55]，建立基于大數據的模型庫，開發新藥或老藥新用[56]，協同創新活血化瘀中藥復方研發模式，共同為降低心血管疾病的發生率與病死率、延長壽命、改善心血管疾病患者的生存質量做出具有中國特色的貢獻。
《中國心血管報告 2017》顯示中國現有 2.9 億心血管疾病患者，其死亡率居我國城市及農村死亡率的首位，且其患病率與死亡率均呈快速增長趨勢[1]。心血管疾病目前已成為我國最重要的公共衛生問題之一。六十余年以來，中國心血管疾病的防治取得了很大進步，但目前防控形勢仍很嚴峻。中西醫結合醫學作為具有中國特色的醫療模式在心血管疾病的防治中扮演了重要角色，特別是活血化瘀藥物防治心血管疾病的臨床實踐，取得了較為豐厚的研究成果。活血化瘀是對應中醫“血瘀證”（blood stasis syndrome，BSS）的治法，凡以“疏通血脈、祛瘀通滯”而使血流通暢為主要功效的中藥均稱為活血化瘀藥物（active blood circulation herbs，ABC Herbs），將活血化瘀藥物用于心血管疾病的防治并推廣應用是中國醫學家的獨創貢獻。
上世紀五十年代，為順應國家科學技術大協作的浪潮，中國中醫研究院（現中國中醫科學院）指派陳可冀和趙錫武、郭士魁等 6 位中醫專家前往中國醫學科學院阜外醫院開展高血壓病及冠心病的中醫藥臨床防治研究。在長期研究過程中，陳可冀等發現臨床實踐中大量冠心病心絞痛患者在服用活血化瘀方劑血府逐瘀湯后不但有助于緩解心絞痛癥狀，且可減少硝酸酯類藥物的用量，有的病人每周需舌下含服硝酸甘油約百片，經連續服用血府逐瘀湯類藥物加減治療后，可明顯減少其消耗量。陳可冀與郭士魁等由此將傳統中醫理論中“氣血流通，百病自已”、“通則不痛”的認識與現代醫學中改善心肌供血的治療方法相結合，發現二者之間具有較好的可通約性，從而率先提出冠心病的主要中醫病機為“心血瘀阻、血脈不通”，產生了采用活血化瘀法治療心血管疾病的臨床思路，并通過隨機雙盲試驗證實其有可靠療效，使活血化瘀成為中醫治療冠心病的主要方法。在此基礎上，通過數十年持續不懈的研究，逐漸形成理氣活血、益氣活血、益氣養陰活血、化痰活血法等不同治法并歸納總結了相應方藥，使活血化瘀治療冠心病得到不斷發展和規范，臨床療效進一步提高。隨后推廣至全國乃至東南亞地區，多次在日本、韓國召開血瘀證與活血化瘀學術研討會[2, 3]，陸續研發了系列具有活血化瘀功效的中藥新藥并應用于臨床實踐取得較好的臨床療效。六十多年來，包括陳可冀院士在內的國內外諸多學術研究團隊，圍繞活血化瘀防治冠心病做了大量研究，獲得一大批突出研究成果，現將相關研究介紹如下。
1 活血化瘀藥物治療冠心病心絞痛
上世紀 70 年代，陳可冀院士和郭士魁名老中醫等專家倡導活血化瘀治療冠心病，并研制冠心Ⅱ號（由川芎、紅花、丹參、赤芍、降香五味藥組成）應用于臨床實踐[4]。陳可冀院士帶領研究團隊聯合中國醫學科學院阜外心血管病醫院、宣武醫院等進行多中心、隨機雙盲對照的臨床研究評價冠心Ⅱ號療效，研究結果顯示此方有顯著減少冠心病心絞痛發作、改善心肌缺血和血液流變性異常等作用，1982 年的《中華心血管病雜志》發表了相關研究論文[5]，已故的著名中國醫學科學院阜外醫院心血管病專家陶壽淇教授當期撰寫述評，認為此篇論文客觀證實了活血化瘀治療冠心病心絞痛的臨床療效，有較高的學術價值，被認為是我國中醫藥領域的第一篇多中心隨機對照臨床研究文獻。冠心Ⅱ號此后還被加減變化為“樂脈顆粒”[6, 7]（丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂），迅速投入市場應用于氣滯血瘀所致的冠心病心絞痛患者，目前暢銷我國大陸及港澳地區。
川芎是“冠心Ⅱ號”方中的理氣活血藥。陳可冀院士等對川芎的有效成分進行研究，發現川芎一號堿對冠心病心絞痛、急性閉塞性腦血管疾病有較好療效，并與中國科學院生物物理研究所合作，應用電子顯微鏡觀察川芎一號堿對冠心病患者治療前后血小板表面活性和聚集性的影響，發現川芎生物堿不僅可緩解冠心病患者心絞痛癥狀，而且還對聚積的血小板有解聚作用[8]。在此基礎上，研究團隊對川芎嗪抗血小板、抗肺動脈高壓[9]等作用進行系統研究，獲得諸多研究成果，川芎嗪成為缺血性疾病應用最為廣泛的中藥有效成分。陳可冀院士組織同道于 1999 年編撰出版《川芎嗪的化學、藥理與臨床應用》[10]一書，后又于 2014 年補充了許多新的研究成果再版[11]，對推動川芎嗪的臨床與基礎研究起到了積極作用。近年來，臨床與基礎研究[12]發現川芎嗪具有減少冠脈微血栓形成、改善內皮功能、抗血小板、抗炎和保護受損心肌的作用，其機制與抑制 miR-34a-5p 表達、促進 Sirt1 mRNA 和蛋白表達進而增加 eNOS 表達、抑制 NF-κB 激活有關，為擴大川芎嗪的臨床應用提供理論證據。
陳可冀院士等通過臨床觀察發現，冠心病心絞痛患者的中醫病機以“血瘀”為主，多兼有“氣虛”證候，根據中醫“氣為血帥”、“氣行血行”的理論認識，并結合自己的臨床經驗，研制出具有益氣活血，通脈止痛作用的愈心痛方（由延胡索、紅參、三七組成）。基礎研究結果表明[13]，愈心痛膠囊具有保護血管內皮功能、減少內皮素釋放、抑制血小板活化和血栓形成、抗脂質過氧化損傷、擴張動脈和改善心肌灌注等藥理作用；臨床研究結果顯示，愈心痛膠囊可緩解冠心病心絞痛、減少硝酸甘油消耗量，尤其對氣虛血瘀的心絞痛患者療效更好[14]。目前該藥已作為國家新藥上市且臨床廣泛應用，取得較好的臨床療效。
除此以外，還有許多具有活血化瘀功效的中成藥[15, 16]，如丹參片、復方丹參滴丸、速效救心丸等，均對冠心病心絞痛具有較好的防治效果。
2 活血化瘀干預介入術后冠心病
上世紀 80～90 年代，經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）被證實是冠心病治療的有效方法。然而，PTCA 后約 30% 的患者發生再狹窄（RS），成為影響其療效的主要問題之一。90 年代后，冠脈內支架植入被廣泛用于冠心病的臨床治療，但術后仍有 15%～35% 的再狹窄發生率。陳可冀院士帶領團隊根據再狹窄發生的病理生理改變，提出再狹窄發生與傳統中醫“血瘀證”有相關性，探索應用活血化瘀方藥—血府逐瘀湯進行防治。經過國家“八五”、“九五”、“十五”、“十一五”連續攻關研究取得了顯著進展，為冠心病介入治療后患者提供了有效的中藥干預手段。
血府逐瘀湯為清代王清任《醫林改錯》代表性的活血化瘀方劑。陳可冀院士帶領課題組在國家“八五”攻關期間通過初步的臨床觀察證實，血府逐瘀濃縮丸（血府逐瘀湯水丸劑）可減少冠心病患者 PTCA 后心絞痛復發，改善 PTCA 患者的血瘀癥狀，對預防 PTCA 后 RS 有一定的作用[17]。在此基礎上，陳可冀院士帶領課題組簡化方藥制成精制血府膠囊（由柴胡、枳殼、赤芍、川芎組成），動物實驗和臨床研究皆顯示有明顯的抗心肌缺血作用[18-21]。進一步選擇方中活血化瘀代表藥物川芎、赤芍，提取有效作用部位川芎總酚和赤芍總苷制成芎芍膠囊，利用豬冠狀動脈球囊損傷后粥樣硬化斑塊模型進行實驗，結果表明該藥可誘導細胞凋亡、抑制膠原堆積及病理性血管重塑等再狹窄形成的多種病理環節[22]。在國家“九五”期間，采用芎芍膠囊進行冠心病介入治療后再狹窄預防的臨床研究，也顯示有較好療效。
國家“十五”期間，陳可冀院士帶領課題組采用雙盲、隨機、安慰劑對照方法，基于循證醫學原則評價芎芍膠囊干預 PCI 后 RS 的效果。該研究納入 335 例介入術后冠心病患者，隨機分為常規西醫治療組和西藥常規治療基礎上加芎芍膠囊組，療程 6 個月，隨訪 1 年，觀察兩組患者的死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動脈搭橋手術、重復冠脈血管成形術等終點事件。該研究結果顯示芎芍膠囊可顯著降低再狹窄率，增大最小管腔直徑，降低 PCI 后 3 個月及 6 個月的心絞痛復發率，在 1 年隨訪期間無明顯不良反應[23, 24]。該研究結果被 WHO 西太區穩定性心絞痛中醫臨床實踐指南作為ⅠB 級證據推薦；和青蒿素、三氧化二砷等一起作為中醫藥研究成果的典范得到國際學術權威期刊 Nature Medicine 的引用[25]。
為進一步證實中西醫結合干預治療介入術后冠心病患者的優勢，國家“十一五”期間，陳可冀院士帶領團隊進行益氣活血中藥（心悅膠囊+川芎膠囊）干預介入術后急性冠脈綜合征（ACS）患者的隨機對照試驗，納入了來自國內 13 個分中心的 PCI 后 ACS 患者 808 例。所有參與者均接受常規治療，而隨機分配至治療組的患者加服中藥六個月。該研究的主要終點指標為心臟死亡、非致死性心肌梗死復發、缺血引起的血管再生發生率，次要復合終點指標為急性冠脈綜合征（ACS）再次入院、中風、心力衰竭發生率；安全終點指標主要為出血事件發生率。該研究結果顯示，治療組主要終點事件和次要終點事件皆較對照組明顯降低，且未增加治療組的出血風險[26]。該研究是冠心病 PCI 術后益氣活血中藥臨床干預的有效性和安全性的高級別臨床證據。
通心絡由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍等十二位藥物組成，具有益氣活血、通絡止痛的功效，用于冠心病心絞痛證屬心氣虛乏、血瘀絡阻者。藥理試驗顯示，通心絡具有抗動脈粥樣硬化及抗血小板的作用。而血小板高反應性被認為與經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后應用抗血小板藥物氯吡格雷導致的缺血事件相關。近期有學者以通心絡為干預藥物，采用多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲設計，評價通心絡在血小板高反應性（HPR）的急性冠脈綜合征（ACS）患者中的療效[27]。該研究共入選了 136 例 HPR 的 ACS 患者，在行 PCI 后進行雙聯抗血小板治療并隨機加用通心絡或安慰劑，采用術后 30 天 P2Y12 受體單元的平均變化率（P2Y12 reaction units，PRU）為主要終點指標，并應用 Kaplan-Meier 曲線評價兩組患者的生存率。該研究結果顯示，與治療前相比，術后 30 天兩組的 HPR 發生率均明顯下降，但是與對照組相比，通心絡組的變化更明顯（15.8%vs.24.8%，P=0.013），尤其是攜帶一個 CYP2C19 無功能基因的患者變化更明顯（χ2=2.931，P=0.047）。在傳統的阿司匹林和氯吡格雷治療基礎上加用通心絡膠囊可以進一步降低 PRU 和高敏 C 反應蛋白水平，尤其是對一個攜帶 CYP2C19 無功能基因的患者。該研究為介入術后出現血小板藥物抵抗的冠心病患者應用活血化瘀藥物提供了科學依據。
除以上外，還有活血化瘀中藥丹紅注射液應用于 PCI 患者圍手術期可以減輕心肌損傷，改善 PCI 術后的節段心肌收縮功能的臨床研究報道[28]。
3 益氣活血、化濁通腑法防治急性心肌梗死
早在上世紀 70 年代，陳可冀院士等就開展了急性心肌梗死（AMI）防治的研究。陳可冀院士等認為，AMI 患者胸悶、呼吸困難、面色蒼白、多汗、脈微欲絕，屬中醫學“氣虛”、“陽虛”甚至“陽脫”的表現，患者冠狀動脈管腔狹窄和閉塞，屬于中醫學“血瘀”的范疇，由此提出“氣虛、心脈瘀阻”是 AMI 的主要病機，主張采用“益氣活血”法治療 AMI，并研制了抗心梗合劑（由黃芪、丹參、黨參、黃精、郁金、赤芍組成）。有臨床研究表明，此方結合西醫常規治療，可明顯改善患者臨床癥狀，降低 AMI 的住院并發癥和病死率[29, 30]，至今仍為臨床常用治療 AMI 的有效中藥方劑。同時，陳可冀院士在多年的臨床實踐中發現 AMI 急性期患者多有大便秘結、口氣臭穢、舌苔黃膩或厚膩、脈弦滑或滑數等癥狀和體征，認為其病機在“氣虛血瘀”基礎上應兼有“痰濁”、“穢濁蘊積”。而患者出現動脈粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍、出血、脂質成分外溢、血栓形成等病理改變，可歸于中醫“痰瘀互結”的范疇，提出“痰瘀互結、穢濁蘊積”是 AMI 中醫病機的一個重要方面。由此，在以往“益氣活血”基礎上，主張結合“化濁通腑”法治療 AMI，并研制出益氣活血、化濁通腑的愈梗通瘀湯（由生曬參、生黃芪、紫丹參、全當歸、延胡索、川芎、廣藿香、佩蘭、陳皮、半夏、生大黃組成）治療 AMI。經藥理研究證實，該方能增加冠狀動脈血流量、改善心肌供血、修復損傷心肌、縮小梗死面積。臨床觀察結果顯示，在西醫常規治療基礎上，采用此方治療 AMI 患者，可降低 AMI 住院患者的病死率，減少早期并發癥，改善心功能[31, 32]。
芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香油等組成，具有益氣通脈、活血止痛之功效。有學者以芪參益氣滴丸為觀察藥物，評價其與阿司匹林相比對于心肌梗死二級預防的臨床有效性與安全性[33]。該項研究共納入 3 505 名心肌梗死恢復期患者，隨機分為干預組（芪參益氣滴丸）1 746 例和對照組（阿司匹林）1 759 例，干預周期共 12 個月。第 12 月和第 18 月隨訪結果均顯示兩組主要心血管事件發生率無統計學差異，芪參益氣滴丸和阿司匹林對心肌梗死的二級預防效果相當，且和阿司匹林相比，芪參益氣滴丸的安全性更佳。該研究是國內第一個以心血管事件為終點的中醫藥心肌梗死二級預防臨床研究。
除此之外，也有報道常規西藥結合通心絡膠囊干預可顯著縮小心肌梗死面積，改善左室收縮功能，預防心室重構[34]等。
4 活血解毒降低冠心病穩定期心血管事件
陳可冀院士等采用病證結合方法，把心血管血栓性疾病發病的病理改變及臨床特點與中醫“毒邪”致病、起病急驟、傳變迅速、直中臟腑和腐肌傷肉等特點相結合，提出心血管血栓性疾病“瘀毒”的中醫病因學說，認為“瘀”、“毒”從化聯合致病是冠心病心血管病事件發生的主要病因，提出了穩定性冠心病再發心血管事件的“瘀毒致變”理論[35, 36]，即在穩定性冠心病階段，其病因病機以血脈瘀阻為主，瘀久可化熱、釀生毒邪，瘀毒互結內蘊，日久正消邪長、毒瘀搏結、痹阻心脈，導致急性冠脈事件。
清心解瘀方（由黃芪、丹參、川芎、藿香、黃連組成）由愈梗通瘀湯精簡化裁而來，小樣本臨床研究表明其對急性心肌梗死和冠心病心絞痛患者具有較好臨床療效，可顯著減少急性心肌梗死患者 6 個月內卒中及因心絞痛等引起的再入院率，改善冠心病心絞痛患者臨床癥狀，降低血清膽固醇（TC）水平。在國家“十二五”期間，陳可冀院士帶領課題組采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究設計[37]，納入 1 500 例穩定性冠心病患者，按 1∶1 比例隨機分為清心解瘀方組和安慰劑組。清心解瘀方組在常規治療的基礎上加用清心解瘀方配方顆粒（每日 2 次，溫水沖服），安慰劑組在常規治療的基礎上加服安慰劑（每日 2 次，溫水沖服），共服用 6 個月。該研究結果表明清心解瘀方可進一步降低穩定性冠心病患者心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中復合終點事件的發生率，并可降低穩定性冠心病患者全因死亡、卒中、因不穩定性心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常再入院次要終點結局的發生率，且安全性良好，為改善穩定性心絞痛預后的中醫藥干預提供了高級別循證證據[38]。
5 展望
活血化瘀防治心血管疾病的臨床研究走過了 60 余年，在繼承中醫傳統理論和經方的基礎上創新、發展形成了現代活血化瘀學派[39]，陳可冀院士領銜的以活血化瘀為特色防治心血管疾病的研究團隊入選 2018 年首批中醫領域的國家臨床醫學研究中心。研究團隊還創新了心血管疾病中醫病因病機學說，初步闡釋了血瘀證及活血化瘀的現代科學內涵，制定了血瘀證[40, 41]和冠心病血瘀證[42]的診斷標準，并由中國中西醫結合學會活血化瘀專業委員會發布，目前已成為行業公認的病證結合證候診斷標準之一，極大推動了傳統中醫藥的標準化和國際化進程。基于以上科學證據，國內中醫、中西醫結合領域的學者們相繼制定發布了《冠心病及急性心肌梗死中醫臨床辨證標準及防治指南》[43]、《急性心肌梗死中西醫結合診療指南》[44]、《經皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫診療專家共識》[45]等，同時發布了一系列活血化瘀中藥防治心血管疾病的臨床應用專家共識[46-48]，為活血化瘀藥物防治心血管疾病的臨床應用提供了循證醫學依據，目前正在進一步推廣和不斷更新。
值得關注的是，雖然活血化瘀藥物抗血小板及抗動脈粥樣硬化的療效明確[49]，但其在心血管疾病防治中的地位尚未完全明確，目前國際及國內的西醫心血管診療指南尚未將其納入循證推薦中。與化學藥物相比，活血化瘀中藥防治冠心病等復雜疾病多著眼于整體而具有多環節多靶點的優勢，其效應是綜合作用的結果，隨著多效藥片（polypill）在心血管疾病防治的有效性及安全性越來越受到研究者關注[50]，越來越多的學者認為多效藥片的概念與中藥復方有相似之處。但兩者實亦不同，就其化學成分、藥理作用而言前者“明明白白”，后者“模模糊糊”。與國外醫療實踐不同，我國的中西醫結合治療的用藥特征是西藥結合中藥，故大數據特征在中西醫聯用的療效及安全性評價方面尤為重要。因此我們建議未來研究：首先，需要在“精準醫學”理念的指導下圍繞中醫“血瘀證”開展活血化瘀藥物研發。按照國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心 2018 年 6 月發布的關于公開征求《證候類中藥新藥臨床研究一般考慮》意見的通知，明確指出證候類中藥研究可采取中醫證統西醫疾病的研究模式、中醫學的病證結合研究模式或純中醫證候研究模式，這可為活血化瘀藥物的臨床研究提供新的研究模式。同時嚴格遵循臨床隨機對照試驗報告規范[51]，采用“特定人群、優勢環節、核心病機、精準用藥”的病證結合思路，針對冠脈臨界病變、冠脈微血管病變、穩定期冠心病高危患者等特定人群，開展基于“精準用藥”的活血化瘀藥物防治冠心病的“全鏈條”式的高質量循證臨床研究，明確提高臨床療效的關鍵環節，明確活血化瘀藥物對冠心病到底是預防，還是治療，亦或協同增效。可喜的是，我們看到很多正在進行中的活血化瘀藥物臨床試驗按照國際規范提前注冊并發表了研究方案[52-54]，期待這些臨床試驗的順利完成為我們提供更加豐富的科學證據。其次，要繼續深入研究中醫“血瘀證”的現代生物學基礎，拓展活血化瘀的現代科學內涵。第三，活血化瘀作為中醫藥極具特色的代表性治療方法，應該積極加強多學科交叉，關注活血化瘀中藥的多效用特征，分析中西藥聯用的特點[55]，建立基于大數據的模型庫，開發新藥或老藥新用[56]，協同創新活血化瘀中藥復方研發模式，共同為降低心血管疾病的發生率與病死率、延長壽命、改善心血管疾病患者的生存質量做出具有中國特色的貢獻。