引用本文： 李晴, 李蓓蓓, 鄭文科, 張俊華. 基于 296 200 例的中藥注射劑臨床安全性集中監測研究的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(1): 28-35. doi: 10.7507/1672-2531.201809065 復制
中藥注射劑是中藥創新劑型，突破了中藥飲片在臨床使用的局限性。然而，近年來對中藥注射劑不良反應（adverse reaction，ADR）的報道日益增多，導致中藥注射劑的安全性問題成為醫學界甚至社會輿論的焦點。我國關于 ADR 監測的研究在 1983 年已有報道[1]，而應用集中監測方法對中藥注射劑開展的安全性研究出現于 2010 年后[2]。醫院集中監測是指在一定時間（數月、數年）、一定范圍（某一醫院、幾個醫院或某一地區）內詳細登記藥物和藥品 ADR 發生的情況[3]，相比于自發呈報系統，集中監測系統具有記錄資料全面、可靠等優點。通過對中藥注射劑 ADR 的集中監測研究，能夠建立一套更加適用于中藥注射劑特點的集中監測研究方法，分析中藥注射劑 ADR 的詳細資料，探討其發生的原因或易發因素，總結其發生的固有規律和特點，能幫助臨床醫生、研究人員和政府有關部門更好地進行中藥注射劑臨床實踐和相關醫療政策制訂。
本研究采用系統評價方法，全面收集中藥注射劑安全性集中監測的研究，分析中藥注射劑 ADR 發生率、影響 ADR 發生的因素以及因素的控制情況，為中藥注射劑的臨床合理使用及優化安全性評價方法提供參考。
1 研究方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
采用集中監測研究方法評價中藥注射劑臨床安全性的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
使用中藥注射劑的患者。根據國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布的《生產企業藥品重點監測工作指南》[4]：原則上納入統計分析的病例數量不應少于 3 000 例；如罕見病、特殊病種的病例數量達不到 3 000 例的，應收集監測期內或近五年內的所有病例（不少于使用人數的 80%）的信息。因此，本研究選取樣本含量≥3 000 例以上的研究。
1.1.3 結局指標
ADR 發生情況、ADR 類型及其影響因素。
1.1.4 排除標準
① 病例重復及重復發表的文獻；② 藥理學研究、臨床療效類、用藥情況分析類、監測方法類研究；③ 因關鍵數據不全難以分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CFDA、CNKI、VIP、WanFang Data、Sinomed、PubMed、The Cochrane Library 數據庫，搜集中藥注射劑相關集中監測研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 2 月。檢索策略采用主題“藥品名稱（xx 注射劑/液）”+“集中監測”進行精確匹配。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究藥物名稱、集中監測時間、ADR 發生例數等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的 ADR 發生率、ADR 類型和影響因素。
1.4 偏倚風險評價
采用 Combie[5]對橫斷面研究的評價標準，對納入文獻的偏倚風險進行評價。具體內容包括：設計是否科學；數據收集策略是否合理；是否報道了樣本應答率；樣本對總體的代表性是否良好；研究目的和方法是否合理；是否報道了檢驗效能；統計方法運用是否合理。分別采用“是”、“否”和“不清楚”回答，并分別給予“1”、“0”和“0.5”分。該量表總分為 7.0 分，6.0～7.0 分為 A 級；4.0～5.5 分為 B 級，小于 4.0 分為 C 級。我們根據納入研究的實際情況進行調整，如某指標不適合于判定的研究用“－”表示，并計 1 分。
1.5 統計分析
目前 Cochrane 協作網等國際公認的系統評價機構對 ADR 的系統評價均采用定性分析，故我們采用 Excel 軟件對數據進行整理、核對、合并，并作描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
在 CFDA 網站共檢索出 966 個批準文號，135 個中藥注射劑品種。以此精確匹配中藥注射劑名稱來檢索相關數據庫。初檢共獲得文獻 292 篇。經逐層篩選，最終納入 14 個研究[6-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。所有納入研究均發表于 2010 年后，涉及總樣本為 296 200 例。共涉及中藥注射劑品種 14 種，包括：參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、喜炎平注射液、燈盞細辛注射液、苦碟子注射液、清開靈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、丹紅注射液、康萊特注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液和血必凈注射液。每個研究的監測例數從 3 000～32 546 例不等，共發生 ADR467 例，總發生率 1.58‰。其中，血必凈注射液的 ADR 發生率最高（24.54‰），參附注射液的 ADR 發生率最低（0.76‰）。根據藥品 ADR 嚴重程度的三級分類[20]，在 467 例患者中，438 例為中度以下 ADR，29 例為重度 ADR。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 納入的中藥注射劑 ADR 相關因素分析
提取所有集中監測研究報告的 ADR 發生相關因素，包含年齡、性別、過敏史、合并用藥、適應癥、劑量、用藥天數、ADR 發生時距給藥時間、沖管等 9 種因素，出現頻率最高的前五位分別是：年齡、合并用藥、距給藥時間、性別、過敏史（表 3）。
表3
中藥注射劑 ADR 相關因素
2.4.1 年齡
中、高年齡患者發生 ADR 最多。參麥注射液、參芪扶正注射液、苦碟子注射液丹紅注射液、血必凈注射液 273 例 ADR 患者中，小于 40 歲的 41 例（15.02%），高于 40 歲者 232 例（84.98%）；參附注射液、燈盞細辛注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液 136 例 ADR 患者中，小于 45 歲的 19 例（13.97%），而高于 45 歲的 117 例（86.03%），見圖 2。但值得注意的是，熱毒寧注射液 16 例 ADR 患者中，9 歲以下嬰幼兒及兒童 14 例（87.50%）。
圖2
不同年齡段患者中藥注射劑 ADR 發生情況
2.4.2 性別
涉及 7 種注射劑，總樣本量 164 773 例，344 例 ADR 患者中，男性 150 例，女性 194 例（表 4）。
表4
中藥注射劑 ADR 患者的性別分布
2.4.3 合并用藥
涉及 7 種注射液，總樣本量 160 723 例，250 例 ADR 患者中，合并用藥 236 例（94.4%），無合并用藥僅 14 例（5.6%），見表 5。涉及中藥注射劑分別合并多個藥物使用，常見合并藥物種類見表 6。
表5
中藥注射劑 ADR 患者合并用藥情況
表6
中藥注射劑常見合并用藥種類
2.4.4 過敏史
涉及 6 種中藥注射劑，總樣本量 157 057 例，361 例 ADR 患者中，有過敏史者 103 例（28.53%），無過敏史者 258 例（71.47%），見表 7。
表7
中藥注射劑 ADR 患者的過敏史情況
2.4.5 ADR 發生距用藥時間
涉及 8 種中藥注射劑，總樣本量 194 051 例，368 例 ADR 患者中，18 例發生 ADR 時間為 10 分鐘內；45 例發生時間為 24 小時后，用藥 60 分鐘內發生最多（238 例，64.67%）（圖 3）。
圖3
中藥注射劑 ADR 發生距用藥時間分布
2.4.6 用藥天數
涉及 96 例 ADR 患者中，用藥 1～3 天發生 ADR 最多（52 例，54.17%），用藥 10 天以上發生 ADR 較少（13 例，13.54%）（圖 4）。
圖4
中藥注射劑 ADR 發生時的用藥天數
2.4.7 超適應癥用藥
涉及參附注射液、燈盞細辛注射液，樣本量 61 830 例。38 例 ADR 患者中，超適應癥用藥患者 25 例，占 65.79%。
2.4.8 劑量、沖管
參附注射液共 30 106 例，23 例 ADR 患者中，常規用量 21 例，非常規用量 2 例。熱毒寧、痰熱清、喜炎平注射液共 10 029 例，26 例 ADR 患者中，輸液前沖管者 5 例，輸液后沖管者 18 例，無沖管 3 例。
2.4.9 ADR 臨床表現
中藥注射劑 ADR 表現累及皮膚、消化、循環、呼吸、神經等各系統，見表 8。
表8
納入的中藥注射劑 ADR 的臨床表現和累及系統（例）
3 討論
3.1 中高齡可能是 ADR 發生的重要因素
本研究結果所示，中高年齡患者 ADR 發生率明顯高于低年齡患者，提示中高齡可能是 ADR 發生的重要因素。這可能與患者年齡增加導致身體新陳代謝不活躍及器官機能衰退，從而降低了 ADR 臨床表現的閾值有關。且隨年齡增加，慢性疾病逐漸累積容易急性進展甚至陷入惡性循環。有研究[21]發現老年組 ADR 發生率與年齡呈正相關，而成年組則無相關性，且老年人 ADR 發生率高與增齡、肝腎功能異常、ADR 史、多病共存、多藥合用、用藥依從性差、住院時間長有關。這也提示我們在老年患者的中藥注射劑使用過程中需充分評估其基礎狀況，權衡利弊、小心選擇，藥物用量也需依據身體狀況進行調節，減少 ADR 發生，避免嚴重 ADR。
3.2 合并用藥與 ADR 發生的關系
目前臨床普遍認為 ADR 的發生與合并用藥的數量有相關性，合并用藥種類越多，ADR 發生的可能性越高。本研究中 ADR 患者合并用藥達 236 例，占總 ADR 發生例數的 94.4%，這也提示合并用藥可能與 ADR 有相關性。唐進法等[22]的研究指出丹紅注射液 ADR 與合并用藥的種類及數量有一定相關性，也與本研究結論類似。但由于患者臨床情況復雜，合并用藥在臨床實踐中難以避免，而目前尚不清楚是合用藥物本身導致 ADR，還是合并用藥促使中藥注射劑發生 ADR，故需同時監測非 ADR 患者的合并用藥情況進行分析以確定其相關性。此外，痰熱清注射液與頭孢菌素類抗生素、喹諾酮類抗生素、大環內酯類抗生素及氨基糖苷類抗生素聯合使用時注射溶液會出現渾濁，在連續滴注時應注意沖管[23]。
3.3 距用藥時間、用藥天數與 ADR 的相關性
本研究發現距用藥時間與 ADR 發生概率呈負相關，ADR 集中發生在用藥后 60 分鐘內，1～3 天內發生 ADR 的占半數以上。參麥、參芪扶正、燈盞細辛、熱毒寧、丹紅注射液的 ADR 均呈現速發型形態。這提示臨床使用中藥注射劑后 60 分鐘內應密切觀察患者情況，參麥、參芪扶正、燈盞細辛、熱毒寧、舒血寧注射液僅需在 24 小時內繼續觀察，而丹紅、疏血通及血必凈注射液應增長觀察時間。我們推測中藥注射劑 ADR 呈速發型可能與剛注射后體內血藥濃度較高有關，但目前在如何控制高血藥濃度時的 ADR 發生方面的應對方法仍不夠完善。
3.4 不合理用藥更易導致 ADR 發生
本研究發現非適應癥用藥更易導致 ADR 發生。適應癥是上市前 CFDA 根據 GCP 法規指導下臨床試驗結果而定，是臨床用藥的法律依據，不能隨意擴大其范圍。然而，由于傳統的錯誤認識，加之中藥注射劑適應癥描述寬泛或模糊不清，臨床上超適應癥用藥的情況較為普遍。此外，本研究雖未發現用藥劑量、沖管與 ADR 的相關性，但用藥劑量過大或用藥前后不沖管會引發中藥微粒的數量和凝聚情況變化。2015 年版《中國藥典》規定，顯微計數法每 50 mL 中含 10 μm 及以上的不溶性微粒應在 20 粒以下，含 25 μm 及以上的不溶性微粒應在 5 粒以下，靜脈給藥的內毒素閾值為 5 EU/kg。在臨床實踐中，隨意加大注射劑劑量使藥物濃度過高，或輸液速度加快使單位時間內進入人體的內毒素超過閾值，對細菌內毒素敏感的患者就會發生輸液反應[24]。
3.5 性別可能與 ADR 相關性不高
基于男女性在生理機能上的差異，臨床上經常考慮性別對 ADR 的影響。普遍認為女性對藥物更加敏感，特別在特殊生理期，機體耐受力下降，更易發生 ADR。本研究中涉及丹紅注射液的 3 個研究[6,13,25]均表明發生 ADR 的女性多于男性，差異有統計學意義，與國內其它研究結論一致[26]。但本研究總結果顯示不同性別 ADR 發生的差異不明顯，可能的原因是不同種類藥物對性別的敏感性有較大差異，需要按藥物種類區別對待。
3.6 過敏史與 ADR 發生的相關性
本研究納入的 361 例 ADR 中，有過敏史者僅 103 例，占 28.53%。但由于過敏史在普通人群中的發生率本就不高，在缺乏非 ADR 患者過敏史的情況下，不足以確定過敏史與 ADR 的相關性。但另有研究[27]表明，有其他過敏史者過敏反應發生率較無過敏史者高 4～10 倍，提示臨床上對有過敏史者應給予更多關注。
3.7 中藥注射劑的整體安全性
中藥注射劑整體安全性較高，有文獻報道顯示，中藥注射劑 ADR 發生率大致范圍在 0.5%～6%[28-33]，遠低于抗生素的總體 ADR 發生率（12.7%）[34]。本研究結果也顯示，14 種中藥注射劑的總 ADR 發生率僅為 0.16%，與其他化學制劑比較表現出明顯優勢。另外，不同納入研究中有關痰熱清、喜炎平注射劑的 ADR 結果相差較大，這可能是由于兩次集中監測質量控制有差距、漏報及判定標準不統一等造成。
傳統中藥成分復雜，而目前中藥注射劑的生產工藝水平普遍不高，缺乏統一的生產標準，不同廠家、不同生產工藝所產出的制劑，其毒性成分、雜質和有效成分均存在一定差異[35]。因一些中藥同類成分雖然結構有差異，但溶解性能相似，很難在提取過程中將其分開，如刺五加中含有多種刺五加甙、異皮酊、丁香甙、金絲桃甙、刺五加多糖等多種活性成分[36]。此外，鞣質、多糖、蛋白質等成分具有致敏性，而當前制藥工藝還很難將其去除。曾曉敏等[37]采用回顧性分析對中藥注射劑的 ADR 病例進行整理，根據藥品說明書對涉及中藥注射劑的成分和輔料進行匯總分析后認為輔料成分和質量是引起 ADR 的主要原因。因此，嚴格的質量控制是中藥注射劑發揮安全性和有效性的重要保障，未來中藥注射劑需要建立一套完整統一、科學可控的高質量標準。
3.8 本研究的局限性
① 對于監測研究的樣本量，目前尚無規范，按照國內專家共識[38]，集中監測研究應當具有較大樣本量，多數為 3 萬例以上。鑒于國內早期相關研究并未規范，為了保證研究數據的可靠性與代表性，本研究納入了 3 000 例以上的監測研究。另外，目前國內中藥注射劑品種高達 135 種，而本研究僅納入 14 種，不足以完全反映中藥注射劑整體的安全性。而我們下一步研究還應根據 ADR 的嚴重程度、類型等，開展更加深入細致的討論。② 安全性和有效性是藥物應用的前提和目的。而從集中監測文獻中，無法收集到藥物臨床療效的相關信息，導致對臨床用藥的指導意義不足。③ 由于監測品種較多，各注射劑 ADR 發生率相差較大，數據嚴重失衡，難以進行統計分析，又因缺乏未發生 ADR 患者的具體資料以及協變量之間復雜的多重共線性問題，無法進行回歸分析。故本研究僅能簡單描述 ADR 發生率和構成情況，其結果僅供參考。
綜上所述，中藥注射劑安全性普遍較高。中高齡是 ADR 發生的重要因素，ADR 發生集中在最初用藥 6 天內，臨床不合理用藥更易導致 ADR 發生，過敏史可能與 ADR 發生有關。集中監測研究屬于真實世界研究方法中的登記研究，適用于藥品上市后臨床安全性評價，已經被國內外廣泛認可。但鑒于目前我國臨床安全性集中監測研究尚屬起步階段，中藥注射劑的安全性評價工作雖然取得了一定進步，但仍需加強，希望有更多中藥注射劑品種開展科學嚴謹的安全性評價工作，以提供更加全面、客觀的證據。
中藥注射劑是中藥創新劑型，突破了中藥飲片在臨床使用的局限性。然而，近年來對中藥注射劑不良反應（adverse reaction，ADR）的報道日益增多，導致中藥注射劑的安全性問題成為醫學界甚至社會輿論的焦點。我國關于 ADR 監測的研究在 1983 年已有報道[1]，而應用集中監測方法對中藥注射劑開展的安全性研究出現于 2010 年后[2]。醫院集中監測是指在一定時間（數月、數年）、一定范圍（某一醫院、幾個醫院或某一地區）內詳細登記藥物和藥品 ADR 發生的情況[3]，相比于自發呈報系統，集中監測系統具有記錄資料全面、可靠等優點。通過對中藥注射劑 ADR 的集中監測研究，能夠建立一套更加適用于中藥注射劑特點的集中監測研究方法，分析中藥注射劑 ADR 的詳細資料，探討其發生的原因或易發因素，總結其發生的固有規律和特點，能幫助臨床醫生、研究人員和政府有關部門更好地進行中藥注射劑臨床實踐和相關醫療政策制訂。
本研究采用系統評價方法，全面收集中藥注射劑安全性集中監測的研究，分析中藥注射劑 ADR 發生率、影響 ADR 發生的因素以及因素的控制情況，為中藥注射劑的臨床合理使用及優化安全性評價方法提供參考。
1 研究方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
采用集中監測研究方法評價中藥注射劑臨床安全性的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
使用中藥注射劑的患者。根據國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布的《生產企業藥品重點監測工作指南》[4]：原則上納入統計分析的病例數量不應少于 3 000 例；如罕見病、特殊病種的病例數量達不到 3 000 例的，應收集監測期內或近五年內的所有病例（不少于使用人數的 80%）的信息。因此，本研究選取樣本含量≥3 000 例以上的研究。
1.1.3 結局指標
ADR 發生情況、ADR 類型及其影響因素。
1.1.4 排除標準
① 病例重復及重復發表的文獻；② 藥理學研究、臨床療效類、用藥情況分析類、監測方法類研究；③ 因關鍵數據不全難以分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CFDA、CNKI、VIP、WanFang Data、Sinomed、PubMed、The Cochrane Library 數據庫，搜集中藥注射劑相關集中監測研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 2 月。檢索策略采用主題“藥品名稱（xx 注射劑/液）”+“集中監測”進行精確匹配。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究藥物名稱、集中監測時間、ADR 發生例數等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的 ADR 發生率、ADR 類型和影響因素。
1.4 偏倚風險評價
采用 Combie[5]對橫斷面研究的評價標準，對納入文獻的偏倚風險進行評價。具體內容包括：設計是否科學；數據收集策略是否合理；是否報道了樣本應答率；樣本對總體的代表性是否良好；研究目的和方法是否合理；是否報道了檢驗效能；統計方法運用是否合理。分別采用“是”、“否”和“不清楚”回答，并分別給予“1”、“0”和“0.5”分。該量表總分為 7.0 分，6.0～7.0 分為 A 級；4.0～5.5 分為 B 級，小于 4.0 分為 C 級。我們根據納入研究的實際情況進行調整，如某指標不適合于判定的研究用“－”表示，并計 1 分。
1.5 統計分析
目前 Cochrane 協作網等國際公認的系統評價機構對 ADR 的系統評價均采用定性分析，故我們采用 Excel 軟件對數據進行整理、核對、合并，并作描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
在 CFDA 網站共檢索出 966 個批準文號，135 個中藥注射劑品種。以此精確匹配中藥注射劑名稱來檢索相關數據庫。初檢共獲得文獻 292 篇。經逐層篩選，最終納入 14 個研究[6-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。所有納入研究均發表于 2010 年后，涉及總樣本為 296 200 例。共涉及中藥注射劑品種 14 種，包括：參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、喜炎平注射液、燈盞細辛注射液、苦碟子注射液、清開靈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、丹紅注射液、康萊特注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液和血必凈注射液。每個研究的監測例數從 3 000～32 546 例不等，共發生 ADR467 例，總發生率 1.58‰。其中，血必凈注射液的 ADR 發生率最高（24.54‰），參附注射液的 ADR 發生率最低（0.76‰）。根據藥品 ADR 嚴重程度的三級分類[20]，在 467 例患者中，438 例為中度以下 ADR，29 例為重度 ADR。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 納入的中藥注射劑 ADR 相關因素分析
提取所有集中監測研究報告的 ADR 發生相關因素，包含年齡、性別、過敏史、合并用藥、適應癥、劑量、用藥天數、ADR 發生時距給藥時間、沖管等 9 種因素，出現頻率最高的前五位分別是：年齡、合并用藥、距給藥時間、性別、過敏史（表 3）。
表3
中藥注射劑 ADR 相關因素
2.4.1 年齡
中、高年齡患者發生 ADR 最多。參麥注射液、參芪扶正注射液、苦碟子注射液丹紅注射液、血必凈注射液 273 例 ADR 患者中，小于 40 歲的 41 例（15.02%），高于 40 歲者 232 例（84.98%）；參附注射液、燈盞細辛注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液 136 例 ADR 患者中，小于 45 歲的 19 例（13.97%），而高于 45 歲的 117 例（86.03%），見圖 2。但值得注意的是，熱毒寧注射液 16 例 ADR 患者中，9 歲以下嬰幼兒及兒童 14 例（87.50%）。
圖2
不同年齡段患者中藥注射劑 ADR 發生情況
2.4.2 性別
涉及 7 種注射劑，總樣本量 164 773 例，344 例 ADR 患者中，男性 150 例，女性 194 例（表 4）。
表4
中藥注射劑 ADR 患者的性別分布
2.4.3 合并用藥
涉及 7 種注射液，總樣本量 160 723 例，250 例 ADR 患者中，合并用藥 236 例（94.4%），無合并用藥僅 14 例（5.6%），見表 5。涉及中藥注射劑分別合并多個藥物使用，常見合并藥物種類見表 6。
表5
中藥注射劑 ADR 患者合并用藥情況
表6
中藥注射劑常見合并用藥種類
2.4.4 過敏史
涉及 6 種中藥注射劑，總樣本量 157 057 例，361 例 ADR 患者中，有過敏史者 103 例（28.53%），無過敏史者 258 例（71.47%），見表 7。
表7
中藥注射劑 ADR 患者的過敏史情況
2.4.5 ADR 發生距用藥時間
涉及 8 種中藥注射劑，總樣本量 194 051 例，368 例 ADR 患者中，18 例發生 ADR 時間為 10 分鐘內；45 例發生時間為 24 小時后，用藥 60 分鐘內發生最多（238 例，64.67%）（圖 3）。
圖3
中藥注射劑 ADR 發生距用藥時間分布
2.4.6 用藥天數
涉及 96 例 ADR 患者中，用藥 1～3 天發生 ADR 最多（52 例，54.17%），用藥 10 天以上發生 ADR 較少（13 例，13.54%）（圖 4）。
圖4
中藥注射劑 ADR 發生時的用藥天數
2.4.7 超適應癥用藥
涉及參附注射液、燈盞細辛注射液，樣本量 61 830 例。38 例 ADR 患者中，超適應癥用藥患者 25 例，占 65.79%。
2.4.8 劑量、沖管
參附注射液共 30 106 例，23 例 ADR 患者中，常規用量 21 例，非常規用量 2 例。熱毒寧、痰熱清、喜炎平注射液共 10 029 例，26 例 ADR 患者中，輸液前沖管者 5 例，輸液后沖管者 18 例，無沖管 3 例。
2.4.9 ADR 臨床表現
中藥注射劑 ADR 表現累及皮膚、消化、循環、呼吸、神經等各系統，見表 8。
表8
納入的中藥注射劑 ADR 的臨床表現和累及系統（例）
3 討論
3.1 中高齡可能是 ADR 發生的重要因素
本研究結果所示，中高年齡患者 ADR 發生率明顯高于低年齡患者，提示中高齡可能是 ADR 發生的重要因素。這可能與患者年齡增加導致身體新陳代謝不活躍及器官機能衰退，從而降低了 ADR 臨床表現的閾值有關。且隨年齡增加，慢性疾病逐漸累積容易急性進展甚至陷入惡性循環。有研究[21]發現老年組 ADR 發生率與年齡呈正相關，而成年組則無相關性，且老年人 ADR 發生率高與增齡、肝腎功能異常、ADR 史、多病共存、多藥合用、用藥依從性差、住院時間長有關。這也提示我們在老年患者的中藥注射劑使用過程中需充分評估其基礎狀況，權衡利弊、小心選擇，藥物用量也需依據身體狀況進行調節，減少 ADR 發生，避免嚴重 ADR。
3.2 合并用藥與 ADR 發生的關系
目前臨床普遍認為 ADR 的發生與合并用藥的數量有相關性，合并用藥種類越多，ADR 發生的可能性越高。本研究中 ADR 患者合并用藥達 236 例，占總 ADR 發生例數的 94.4%，這也提示合并用藥可能與 ADR 有相關性。唐進法等[22]的研究指出丹紅注射液 ADR 與合并用藥的種類及數量有一定相關性，也與本研究結論類似。但由于患者臨床情況復雜，合并用藥在臨床實踐中難以避免，而目前尚不清楚是合用藥物本身導致 ADR，還是合并用藥促使中藥注射劑發生 ADR，故需同時監測非 ADR 患者的合并用藥情況進行分析以確定其相關性。此外，痰熱清注射液與頭孢菌素類抗生素、喹諾酮類抗生素、大環內酯類抗生素及氨基糖苷類抗生素聯合使用時注射溶液會出現渾濁，在連續滴注時應注意沖管[23]。
3.3 距用藥時間、用藥天數與 ADR 的相關性
本研究發現距用藥時間與 ADR 發生概率呈負相關，ADR 集中發生在用藥后 60 分鐘內，1～3 天內發生 ADR 的占半數以上。參麥、參芪扶正、燈盞細辛、熱毒寧、丹紅注射液的 ADR 均呈現速發型形態。這提示臨床使用中藥注射劑后 60 分鐘內應密切觀察患者情況，參麥、參芪扶正、燈盞細辛、熱毒寧、舒血寧注射液僅需在 24 小時內繼續觀察，而丹紅、疏血通及血必凈注射液應增長觀察時間。我們推測中藥注射劑 ADR 呈速發型可能與剛注射后體內血藥濃度較高有關，但目前在如何控制高血藥濃度時的 ADR 發生方面的應對方法仍不夠完善。
3.4 不合理用藥更易導致 ADR 發生
本研究發現非適應癥用藥更易導致 ADR 發生。適應癥是上市前 CFDA 根據 GCP 法規指導下臨床試驗結果而定，是臨床用藥的法律依據，不能隨意擴大其范圍。然而，由于傳統的錯誤認識，加之中藥注射劑適應癥描述寬泛或模糊不清，臨床上超適應癥用藥的情況較為普遍。此外，本研究雖未發現用藥劑量、沖管與 ADR 的相關性，但用藥劑量過大或用藥前后不沖管會引發中藥微粒的數量和凝聚情況變化。2015 年版《中國藥典》規定，顯微計數法每 50 mL 中含 10 μm 及以上的不溶性微粒應在 20 粒以下，含 25 μm 及以上的不溶性微粒應在 5 粒以下，靜脈給藥的內毒素閾值為 5 EU/kg。在臨床實踐中，隨意加大注射劑劑量使藥物濃度過高，或輸液速度加快使單位時間內進入人體的內毒素超過閾值，對細菌內毒素敏感的患者就會發生輸液反應[24]。
3.5 性別可能與 ADR 相關性不高
基于男女性在生理機能上的差異，臨床上經常考慮性別對 ADR 的影響。普遍認為女性對藥物更加敏感，特別在特殊生理期，機體耐受力下降，更易發生 ADR。本研究中涉及丹紅注射液的 3 個研究[6,13,25]均表明發生 ADR 的女性多于男性，差異有統計學意義，與國內其它研究結論一致[26]。但本研究總結果顯示不同性別 ADR 發生的差異不明顯，可能的原因是不同種類藥物對性別的敏感性有較大差異，需要按藥物種類區別對待。
3.6 過敏史與 ADR 發生的相關性
本研究納入的 361 例 ADR 中，有過敏史者僅 103 例，占 28.53%。但由于過敏史在普通人群中的發生率本就不高，在缺乏非 ADR 患者過敏史的情況下，不足以確定過敏史與 ADR 的相關性。但另有研究[27]表明，有其他過敏史者過敏反應發生率較無過敏史者高 4～10 倍，提示臨床上對有過敏史者應給予更多關注。
3.7 中藥注射劑的整體安全性
中藥注射劑整體安全性較高，有文獻報道顯示，中藥注射劑 ADR 發生率大致范圍在 0.5%～6%[28-33]，遠低于抗生素的總體 ADR 發生率（12.7%）[34]。本研究結果也顯示，14 種中藥注射劑的總 ADR 發生率僅為 0.16%，與其他化學制劑比較表現出明顯優勢。另外，不同納入研究中有關痰熱清、喜炎平注射劑的 ADR 結果相差較大，這可能是由于兩次集中監測質量控制有差距、漏報及判定標準不統一等造成。
傳統中藥成分復雜，而目前中藥注射劑的生產工藝水平普遍不高，缺乏統一的生產標準，不同廠家、不同生產工藝所產出的制劑，其毒性成分、雜質和有效成分均存在一定差異[35]。因一些中藥同類成分雖然結構有差異，但溶解性能相似，很難在提取過程中將其分開，如刺五加中含有多種刺五加甙、異皮酊、丁香甙、金絲桃甙、刺五加多糖等多種活性成分[36]。此外，鞣質、多糖、蛋白質等成分具有致敏性，而當前制藥工藝還很難將其去除。曾曉敏等[37]采用回顧性分析對中藥注射劑的 ADR 病例進行整理，根據藥品說明書對涉及中藥注射劑的成分和輔料進行匯總分析后認為輔料成分和質量是引起 ADR 的主要原因。因此，嚴格的質量控制是中藥注射劑發揮安全性和有效性的重要保障，未來中藥注射劑需要建立一套完整統一、科學可控的高質量標準。
3.8 本研究的局限性
① 對于監測研究的樣本量，目前尚無規范，按照國內專家共識[38]，集中監測研究應當具有較大樣本量，多數為 3 萬例以上。鑒于國內早期相關研究并未規范，為了保證研究數據的可靠性與代表性，本研究納入了 3 000 例以上的監測研究。另外，目前國內中藥注射劑品種高達 135 種，而本研究僅納入 14 種，不足以完全反映中藥注射劑整體的安全性。而我們下一步研究還應根據 ADR 的嚴重程度、類型等，開展更加深入細致的討論。② 安全性和有效性是藥物應用的前提和目的。而從集中監測文獻中，無法收集到藥物臨床療效的相關信息，導致對臨床用藥的指導意義不足。③ 由于監測品種較多，各注射劑 ADR 發生率相差較大，數據嚴重失衡，難以進行統計分析，又因缺乏未發生 ADR 患者的具體資料以及協變量之間復雜的多重共線性問題，無法進行回歸分析。故本研究僅能簡單描述 ADR 發生率和構成情況，其結果僅供參考。
綜上所述，中藥注射劑安全性普遍較高。中高齡是 ADR 發生的重要因素，ADR 發生集中在最初用藥 6 天內，臨床不合理用藥更易導致 ADR 發生，過敏史可能與 ADR 發生有關。集中監測研究屬于真實世界研究方法中的登記研究，適用于藥品上市后臨床安全性評價，已經被國內外廣泛認可。但鑒于目前我國臨床安全性集中監測研究尚屬起步階段，中藥注射劑的安全性評價工作雖然取得了一定進步，但仍需加強，希望有更多中藥注射劑品種開展科學嚴謹的安全性評價工作，以提供更加全面、客觀的證據。
