引用本文： 馬志敏, 艾飛玲, 劉思彤, 文靜, 溫馥源, 趙宇晗, 尹美花, 徐超楠, 周晏名, 劉影影, 張姍, 婁景盛, 楊興華. 拔管前應用利多卡因預防血流動力學變化的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(5): 587-594. doi: 10.7507/1672-2531.201809015 復制
全身麻醉（全麻）患者在圍拔管期往往由于麻醉減淺、氣管導管傷害性刺激、傷口疼痛等誘發機體產生應激反應，興奮交感神經，從而導致血漿腎上腺素（E）升高、血壓增高、心率增快、甚至心動過速[1, 2]。這些機體反應會增加心腦血管意外風險，影響患者康復。因此，防止拔管時血壓、心率過度增高，避免增加心肌耗氧量是麻醉管理的關鍵所在[3]。目前國內外常常通過靜脈和局部應用利多卡因來控制全麻術后出現的血流動力學變化等[4-6]。但也有研究[7-9]報道靜脈注射利多卡因不能有效避免拔管刺激所引起的血流動力學變化，且已發表臨床試驗多為小樣本研究，在拔管前注射利多卡因是否能真正控制拔除氣管導管引起的血流動力學波動仍缺乏定論。因此本研究系統評價氣管拔管前注入利多卡因對拔管后血流動力學變化的影響，以期為臨床麻醉管理提供依據。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受全身麻醉的成年患者，不分性別和種族。
1.1.3 干預措施
試驗組：除常規麻醉措施外，在手術結束后且在拔管前，靜脈和氣管局部應用利多卡因；對照組：除常規麻醉措施外，未采取措施或使用生理鹽水。
1.1.4 結局指標
因本研究涉及手術類型較多，無統一的臨床終點指標，所以本研究以利多卡因預防拔管引起的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）和心率（heart rate，HR）變化為結局指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 重要數據資料不全；④ 動物實驗；⑤ 干預措施為復方利多卡因或復合的利多卡因試劑。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Ovid、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關全麻手術后拔管前應用利多卡因預防血流動力學變化的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。同時補充檢索
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[10]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 13.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[11, 12]。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 737 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[8, 9, 13-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。由于各研究觀察時間集中在拔管前、拔管時、拔管后 1、3、5、10 min，所以只對這 6 個時間點的指標進行分析。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MAP
共納入 2 個 RCT[8, 19]，包括 135 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：拔管時兩組 MAP 的差異無統計學意義［MD=–7.28，95%CI（–18.68，4.13），P=0.21］（圖 2）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：拔管后 5 min，利多卡因組 MAP 低于對照組［MD=–5.10，95%CI（–9.41，–0.79），P=0.02］（圖 3）。
圖2
拔管時利多卡因預防拔管引起平均動脈壓升高的 Meta 分析
圖3
拔管后 5 min 利多卡因預防拔管引起平均動脈壓升高的 Meta 分析
2.3.2 SBP
Meta 分析結果顯示：利多卡因組在拔管前、拔管時、拔管后 1、3 和 5 min 的 SBP 均低于對照組［拔管前：MD=–7.22，95%CI（–10.34，–4.11），P<0.000 01；拔管時：MD=–14.02，95%CI（–19.42，–8.62），P<0.000 1；拔管后 1 min：MD=–15.82，95%CI（–22.20，–9.45），P<0.000 01；拔管后 3 min：MD=–12.55，95%CI（–20.36，–4.74），P=0.002；拔管后 5 min：MD=–12.05，95%CI（–20.35，–3.74），P=0.004］，其差異均有統計學意義；但拔管后 10 min 兩組差異無統計學意義（表 3）。按不同劑量進行亞組分析結果顯示：無論采用何種劑量，利多卡因組在拔管時和拔管后 1 min 的 SBP 均低于對照組；但拔管后 3 和 5 min，不同劑量亞組的結果有差異（表 4）。
表3
利多卡因預防拔管引起收縮壓升高的 Meta 分析結果
表4
不同劑量利多卡因預防拔管引起收縮壓升高的亞組分析結果
2.3.3 DBP
Meta 分析結果顯示：利多卡因在不同觀察時間點對舒張壓變化的影響各不相同，其中拔管時、拔管后 1、5 min 利多卡因組 DBP 更低，而在其他時間點兩組差異均無統計學意義（表 5）。
表5
利多卡因預防拔管引起舒張壓升高的 Meta 分析結果
2.3.4 HR
Meta 分析結果顯示：除拔管前和拔管后 10 min，利多卡因在其他時間點均能預防拔管引起的心率增加（表 6）。按不同給藥方式對拔管時心率加快情況進行亞組分析，結果顯示：無論何種給藥方式，利多卡因均能預防拔管引起的心率增加（表 7）。
表6
利多卡因預防拔管引起心率加快的 Meta 分析結果
表7
利多卡因不同給藥方式預防拔管引起心率加快的亞組分析
3 討論
預防氣管拔管時的不良反應，確保全麻手術患者平穩渡過全麻圍拔管期，是麻醉醫師在臨床實踐中非常關注的問題之一[21]。全麻手術氣管拔管導致血流動力學變化的機制目前尚不完全清楚。可能是氣管導管刺激咽部及氣管的神經末梢，神經沖動通過舌咽神經和迷走神經傳入腦干循環調節中樞引起一系列的交感－腎上腺軸活動增強所致[22, 23]。拔管期出現嗆咳、躁動和血流動力學過度波動，不利于患者術后康復，且會增加患有高血壓、動脈硬化、心臟病及腦血管病患者心腦血管意外風險。由于不能通過追加麻醉藥物來抑制拔管期間患者血壓升高、心率加快、呼吸急促等情況，因此如何避免全麻氣管拔管時血液動力學波動成為臨床麻醉過程中亟待解決的問題。
本研究首次針對手術后、拔管前應用利多卡因預防拔管引起血液動力學變化進行系統評價，且匯總了各個時刻利多卡因對血液動力學變化影響的動態過程，結果表明：在手術后、拔管前后的不同時間點，應用利多卡因對拔除氣管導管所引起血液動力學變化的影響各不相同，但在大部分時間點，其均可以發揮減弱拔除氣管導管所引起的收縮壓升高、舒張壓上升和心率增加的作用。利多卡因能減弱術后拔管引起的血壓升高和心率加快可能的機制如下：通過抑制氣管拔管有關的交感反應[24, 25]，導致兒茶酚胺濃度降低，從而提高氣道對拔管刺激的閾值。有研究[26]表明利多卡因抑制交感反應的途徑是其作用于交感神經細胞 Na+通道，與電壓依賴性 Na+通道內側靶位結合后，引起 Na+通道蛋白構象變化，Na+通道失活，閘門關閉而阻滯 Na+內流，抑制動作電位的產生，阻斷神經傳導，從而抑制交感反應。其次，由于利多卡因具有抗心律失常的藥理作用，可以有效預防拔管期的心率過速。其減慢心率的機制主要包括三個方面：第一，利多卡因能抑制心室肌細胞 Na+內流，通過減小動作電位 4 相除極率，提高興奮閾值，降低心肌細胞自律性，對 PR、QT 間期、QRS 長度無明顯影響，細胞在去極化改變后不能達到興奮閾值，因此無法產生動作電位，從而減慢心率并降低血壓；第二，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降；第三，可以縮短蒲肯野纖維及心室肌的動作電位時程和有效不應期，因縮短動作電位時程更為明顯，所以相對延長了有效不應期，導致更多的異位激動落在該期而失去作用，從而減慢心率[27-29]。此外，利多卡因具抑制外周血管擴張作用，從而降低血壓[30]。
有研究報道，利多卡因靜脈注射和導管內注射的藥效作用有差異[13, 19, 31]，不同劑量利多卡因預防血液動力學液動的作用也不一致[9]。因此，本研究按照利多卡因不同劑量和給藥方式進行亞組分析，結果表明：利多卡因的這種削弱作用可能受劑量和給藥方式的影響，但從結果中未能發現可解釋的規律，分析原因可能是納入研究樣本量較小、偏倚風險較大，以及早期研究與近期研究在手術技術、導管類型、麻醉用藥種類等方面不同，導致研究間存在臨床異質性，從而無法得到統一的結論。
本研究的局限性：① 本研究僅評價了利多卡因對血液動力學波動的預防效果，涉及手術類型較多，且無統一的臨床終點指標，可能存在臨床異質性；② 納入研究偏倚風險較大，多數研究沒有報告隨機方法及是否采用分配隱藏，可能存在選擇偏倚；③ 為患者安全，研究很難對麻醉醫師實施盲法，雖然采用全麻手術和儀器監測血液動力學變化，結局指標較為客觀，受盲法缺失影響不大，但實施、偏倚仍無法排除；④ 如前所述，雖然大部分時間點的數據得到陽性結論，但陰性結果沒有規律，提示存在無法排除的臨床異質性，應用本研究結果時應謹慎，結合臨床經驗進行。
綜上所述，當前證據表明，拔管前應用利多卡因在大部分時間點能抑制拔管引起的血壓升高和心率加快。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
全身麻醉（全麻）患者在圍拔管期往往由于麻醉減淺、氣管導管傷害性刺激、傷口疼痛等誘發機體產生應激反應，興奮交感神經，從而導致血漿腎上腺素（E）升高、血壓增高、心率增快、甚至心動過速[1, 2]。這些機體反應會增加心腦血管意外風險，影響患者康復。因此，防止拔管時血壓、心率過度增高，避免增加心肌耗氧量是麻醉管理的關鍵所在[3]。目前國內外常常通過靜脈和局部應用利多卡因來控制全麻術后出現的血流動力學變化等[4-6]。但也有研究[7-9]報道靜脈注射利多卡因不能有效避免拔管刺激所引起的血流動力學變化，且已發表臨床試驗多為小樣本研究，在拔管前注射利多卡因是否能真正控制拔除氣管導管引起的血流動力學波動仍缺乏定論。因此本研究系統評價氣管拔管前注入利多卡因對拔管后血流動力學變化的影響，以期為臨床麻醉管理提供依據。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受全身麻醉的成年患者，不分性別和種族。
1.1.3 干預措施
試驗組：除常規麻醉措施外，在手術結束后且在拔管前，靜脈和氣管局部應用利多卡因；對照組：除常規麻醉措施外，未采取措施或使用生理鹽水。
1.1.4 結局指標
因本研究涉及手術類型較多，無統一的臨床終點指標，所以本研究以利多卡因預防拔管引起的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）和心率（heart rate，HR）變化為結局指標。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 重要數據資料不全；④ 動物實驗；⑤ 干預措施為復方利多卡因或復合的利多卡因試劑。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Ovid、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關全麻手術后拔管前應用利多卡因預防血流動力學變化的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 10 月。同時補充檢索
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[10]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 13.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[11, 12]。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 737 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個 RCT[8, 9, 13-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。由于各研究觀察時間集中在拔管前、拔管時、拔管后 1、3、5、10 min，所以只對這 6 個時間點的指標進行分析。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MAP
共納入 2 個 RCT[8, 19]，包括 135 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：拔管時兩組 MAP 的差異無統計學意義［MD=–7.28，95%CI（–18.68，4.13），P=0.21］（圖 2）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：拔管后 5 min，利多卡因組 MAP 低于對照組［MD=–5.10，95%CI（–9.41，–0.79），P=0.02］（圖 3）。
圖2
拔管時利多卡因預防拔管引起平均動脈壓升高的 Meta 分析
圖3
拔管后 5 min 利多卡因預防拔管引起平均動脈壓升高的 Meta 分析
2.3.2 SBP
Meta 分析結果顯示：利多卡因組在拔管前、拔管時、拔管后 1、3 和 5 min 的 SBP 均低于對照組［拔管前：MD=–7.22，95%CI（–10.34，–4.11），P<0.000 01；拔管時：MD=–14.02，95%CI（–19.42，–8.62），P<0.000 1；拔管后 1 min：MD=–15.82，95%CI（–22.20，–9.45），P<0.000 01；拔管后 3 min：MD=–12.55，95%CI（–20.36，–4.74），P=0.002；拔管后 5 min：MD=–12.05，95%CI（–20.35，–3.74），P=0.004］，其差異均有統計學意義；但拔管后 10 min 兩組差異無統計學意義（表 3）。按不同劑量進行亞組分析結果顯示：無論采用何種劑量，利多卡因組在拔管時和拔管后 1 min 的 SBP 均低于對照組；但拔管后 3 和 5 min，不同劑量亞組的結果有差異（表 4）。
表3
利多卡因預防拔管引起收縮壓升高的 Meta 分析結果
表4
不同劑量利多卡因預防拔管引起收縮壓升高的亞組分析結果
2.3.3 DBP
Meta 分析結果顯示：利多卡因在不同觀察時間點對舒張壓變化的影響各不相同，其中拔管時、拔管后 1、5 min 利多卡因組 DBP 更低，而在其他時間點兩組差異均無統計學意義（表 5）。
表5
利多卡因預防拔管引起舒張壓升高的 Meta 分析結果
2.3.4 HR
Meta 分析結果顯示：除拔管前和拔管后 10 min，利多卡因在其他時間點均能預防拔管引起的心率增加（表 6）。按不同給藥方式對拔管時心率加快情況進行亞組分析，結果顯示：無論何種給藥方式，利多卡因均能預防拔管引起的心率增加（表 7）。
表6
利多卡因預防拔管引起心率加快的 Meta 分析結果
表7
利多卡因不同給藥方式預防拔管引起心率加快的亞組分析
3 討論
預防氣管拔管時的不良反應，確保全麻手術患者平穩渡過全麻圍拔管期，是麻醉醫師在臨床實踐中非常關注的問題之一[21]。全麻手術氣管拔管導致血流動力學變化的機制目前尚不完全清楚。可能是氣管導管刺激咽部及氣管的神經末梢，神經沖動通過舌咽神經和迷走神經傳入腦干循環調節中樞引起一系列的交感－腎上腺軸活動增強所致[22, 23]。拔管期出現嗆咳、躁動和血流動力學過度波動，不利于患者術后康復，且會增加患有高血壓、動脈硬化、心臟病及腦血管病患者心腦血管意外風險。由于不能通過追加麻醉藥物來抑制拔管期間患者血壓升高、心率加快、呼吸急促等情況，因此如何避免全麻氣管拔管時血液動力學波動成為臨床麻醉過程中亟待解決的問題。
本研究首次針對手術后、拔管前應用利多卡因預防拔管引起血液動力學變化進行系統評價，且匯總了各個時刻利多卡因對血液動力學變化影響的動態過程，結果表明：在手術后、拔管前后的不同時間點，應用利多卡因對拔除氣管導管所引起血液動力學變化的影響各不相同，但在大部分時間點，其均可以發揮減弱拔除氣管導管所引起的收縮壓升高、舒張壓上升和心率增加的作用。利多卡因能減弱術后拔管引起的血壓升高和心率加快可能的機制如下：通過抑制氣管拔管有關的交感反應[24, 25]，導致兒茶酚胺濃度降低，從而提高氣道對拔管刺激的閾值。有研究[26]表明利多卡因抑制交感反應的途徑是其作用于交感神經細胞 Na+通道，與電壓依賴性 Na+通道內側靶位結合后，引起 Na+通道蛋白構象變化，Na+通道失活，閘門關閉而阻滯 Na+內流，抑制動作電位的產生，阻斷神經傳導，從而抑制交感反應。其次，由于利多卡因具有抗心律失常的藥理作用，可以有效預防拔管期的心率過速。其減慢心率的機制主要包括三個方面：第一，利多卡因能抑制心室肌細胞 Na+內流，通過減小動作電位 4 相除極率，提高興奮閾值，降低心肌細胞自律性，對 PR、QT 間期、QRS 長度無明顯影響，細胞在去極化改變后不能達到興奮閾值，因此無法產生動作電位，從而減慢心率并降低血壓；第二，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降；第三，可以縮短蒲肯野纖維及心室肌的動作電位時程和有效不應期，因縮短動作電位時程更為明顯，所以相對延長了有效不應期，導致更多的異位激動落在該期而失去作用，從而減慢心率[27-29]。此外，利多卡因具抑制外周血管擴張作用，從而降低血壓[30]。
有研究報道，利多卡因靜脈注射和導管內注射的藥效作用有差異[13, 19, 31]，不同劑量利多卡因預防血液動力學液動的作用也不一致[9]。因此，本研究按照利多卡因不同劑量和給藥方式進行亞組分析，結果表明：利多卡因的這種削弱作用可能受劑量和給藥方式的影響，但從結果中未能發現可解釋的規律，分析原因可能是納入研究樣本量較小、偏倚風險較大，以及早期研究與近期研究在手術技術、導管類型、麻醉用藥種類等方面不同，導致研究間存在臨床異質性，從而無法得到統一的結論。
本研究的局限性：① 本研究僅評價了利多卡因對血液動力學波動的預防效果，涉及手術類型較多，且無統一的臨床終點指標，可能存在臨床異質性；② 納入研究偏倚風險較大，多數研究沒有報告隨機方法及是否采用分配隱藏，可能存在選擇偏倚；③ 為患者安全，研究很難對麻醉醫師實施盲法，雖然采用全麻手術和儀器監測血液動力學變化，結局指標較為客觀，受盲法缺失影響不大，但實施、偏倚仍無法排除；④ 如前所述，雖然大部分時間點的數據得到陽性結論，但陰性結果沒有規律，提示存在無法排除的臨床異質性，應用本研究結果時應謹慎，結合臨床經驗進行。
綜上所述，當前證據表明，拔管前應用利多卡因在大部分時間點能抑制拔管引起的血壓升高和心率加快。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
