引用本文： 姚汝瞻, 王炳武, 潘洪發, 王光林. 創傷骨折手術應用氨甲環酸療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(3): 331-337. doi: 10.7507/1672-2531.201808138 復制
創傷骨折常常引起嚴重出血，骨盆骨折和髖臼骨折手術的失血量可達 1 230～2 800 mL[1]，髖部骨折手術的患者總失血量可超過 2 000 mL[2]。嚴重的出血將增加患者的死亡率和異體血輸注率。輸注異體血一方面會增加醫療費用，另一方面會增加血液疾病傳播的風險[3]，甚至還會引起免疫反應[4]和心血管損傷[5]。
TXA[6]是一種賴氨酸類似物，其可產生抗纖維溶解的作用，以穩定血凝塊、減少出血。有研究證實 TXA 能夠減少骨關節炎行人工關節置換術的圍手術期的出血量，而不會增加血栓事件的發生率[7, 8]；Hui 等[9]也報告 TXA 可減少脊柱手術的出血量，具有良好的安全性。Dakir 等[10]在 1 個前瞻性研究發現 TXA 在頜面部骨折方面也具有良好的效果。此外在婦產科方面也有報道證實 TXA 能夠有效減少產后大出血的死亡率[11]。然而 TXA 并沒有常規用于創傷骨折的患者，因醫務人員擔心其會導致血栓的形成，增加血栓事件發生率，加上目前學者們對于 TXA 在創傷骨折手術方面的止血效果的報道不一。因此，本研究采用 Meta 分析方法系統評價 TXA 減少創傷骨折患者圍手術期總失血量及輸血的有效性和安全性，以期為其在創傷骨折手術應用方面提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
骨科創傷骨折行手術治療的患者，年齡、性別、骨折類型等條件不限。
1.1.3 干預措施
試驗組給予 TXA 治療，使用時間、周期、劑量、方式不限；對照組給予生理鹽水、安慰劑治療或空白對照。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為：① 術中及術后總失血量；② 術中及術后輸血率；次要結局指標為：③ 血栓事件發生率，判定標準和方法為臨床出現血栓癥狀及術后下肢靜脈彩超檢查結果；④ 術后患者死亡率；⑤ 傷口并發癥（包括血腫、感染、相對延遲愈合）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 腦外傷、頜面外科等非骨科創傷骨折研究；④ 因骨關節炎、骨腫瘤或骨壞死進行關節置換的研究；⑤ 無法獲取全文數據的文獻；⑥ 未采用盲法及失訪率>20% 的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，同時檢索 American Academy of Orthopaedic Surgeons（AAOS）和 Orthopaedic Trauma Association（OTA）網站，搜集 TXA 用于創傷骨折手術的 RCT，檢索時限截至 2018 年 6 月。采用自由詞和主題詞結合的方式，并根據不同數據庫特點調整預設檢索式。中文檢索詞為：創傷、骨折、手術、關節置換、氨甲環酸；英文檢索詞為：fracture*、trauma、surgery、injuries、wounds、arthroplasty、trans-4-（Aminomethyl）cyclohexanecarboxylic Acid、tranexamic acid、TXA、amcha、randomized controlled trial、RCT、blind method 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取的內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、研究者、年份、國家或地區等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究員根據 Cochrane 協作網偏倚風險評估工具獨立對納入的 RCT 進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 軟件進行 Meta 分析，連續變量（出血量）用均數差（MD）及 95%CI，二分類變量（輸血率、血栓事件發生率、死亡率和傷口并發癥發生率）使用風險比（RR）及 95%CI 作為效應統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。采用 Egger’s 檢驗進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 1 767 篇，AAOS 和 OTA 檢索出灰色文獻 10 篇，總計 1 777 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 篇 RCT[2, 12-20]，共計 936 例患者，其中試驗組 462 例，對照組 474 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的骨折類型：1 個研究跟骨骨折[12]，7 個研究髖部骨折[2, 14, 15, 17-20]，1 個研究股骨骨折[13]，1 個研究髖臼骨折[16]。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中及術后輸血率
共納入 10 個研究[2, 12-20]，包括 936 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TXA 組的輸血率明顯低于對照組［RR=0.75，95%CI（0.63，0.89），P=0.001］（圖 2）。
圖2
TXA 組與對照組創傷骨折術中及術后輸血率比較的 Meta 分析
2.3.2 術中及術后總失血量
共納入 5 個研究[12, 14, 16, 18, 19]，包括 418 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，TXA 組的總失血量明顯低于對照組 ［MD=–157.61，95%CI（–250.09，–65.13），P=0.000 8］（圖 3），TXA 組比對照組的總失血量平均減少 157.61 mL。
圖3
TXA 組與對照組創傷骨折術中及術后總失血量比較的 Meta 分析
2.3.3 血栓事件發生率
共納入 9 個研究[2, 12, 14-20]，包括 898 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的血栓事件發生率差異無統計學意義［RR=1.25，95%CI（0.78，2.00），P=0.36］（圖 4）。
圖4
TXA 組與對照組創傷骨折血栓事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 術后死亡率
共納入 3 個研究[2, 15, 20]，包含 280 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的術后死亡率差異無統計學意義［RR=0.81，95%CI（0.40，1.66），P=0.57］（圖 5）。
圖5
TXA 組與對照組創傷骨折術后死亡率比較的 Meta 分析
2.3.5 術后傷口并發癥發生率
共納入 3 個研究[12, 17, 18]，393 例患者，包括術后血腫、深部感染和傷口裂開。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間差異有統計學意義［RR=0.24，95%CI（0.10，0.58），P=0.002］（圖 6）。
圖6
TXA 組與對照組創傷骨折術后傷口并發癥比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
采用 Egger’s 檢驗分析總失血量和輸血率的發表偏倚，提示無明顯發表偏倚（P=0.424，P=0.661）。
3 討論
本研究納入 10 個 RCT，共 936 例患者，Meta 分析結果發現 TXA 能夠有效減少創傷骨折患者的輸血率和總失血量。近期多個研究[21, 22]均報告 TXA 可以減少骨關節炎患者人工關節置換術的失血量和輸血率，本次研究結果與此一致。本研究納入研究間在總失血量方面具有異質性，其可能來源于不同部位骨折及手術者的手術方式和手術技術不同；此外還有可能來源于不同的失血量計數方式。
本次研究結果發現 TXA 沒有明顯增加創傷骨折患者的死亡率及血栓事件發生率，具有良好的安全性。Zhang 等[23]對 TXA 在髖部骨折手術的效果和安全性進行研究，得出 TXA 可以減少失血量及輸血率，同時不會增加血栓事件的發生率，其結果與本研究一致。
盡管諸多研究證實 TXA 在脊柱融合、關節置換手術表現出良好的效果與安全性，但創傷骨折的患者沒有進行常規應用 TXA，多數醫生對此持猶豫不決的態度，甚至直接放棄使用，原因是創傷骨折的患者比擇期行人工關節置換術的患者發生血栓事件的幾率高 0.4%～7.5%[24]，因此出于安全考慮 TXA 較少用于創傷骨折患者。此外有研究[25]證實對于創傷患者傷后 3 h 內應用 TXA 才能發揮良好的止血效果。本次研究發現 TXA 不僅可有效減少創傷骨折患者手術失血量、輸血率和傷口并發癥，同時具有良好的安全性，這些結果提示 TXA 用于創傷骨折患者治療具有一定優勢。
本研究的局限性：首先納入研究數量較少，總樣本量不夠大，因此可能存在偏倚。其次，本次研究只納入了 3 個來自中國的研究，由于不同種族人群在身體機能方面差異，本研究結果對于中國人而言可能存在某些差異性。再次，由于納入研究限制，沒有根據不同骨折部位對 TXA 的作用效果和安全性進行亞組分析。此外，本次研究未檢索到有關上肢骨折應用 TXA 的高質量研究。最后，由于納入研究術后評價指標不同，隨訪時間存在一定差異，未來的研究需增加監測項目和延長隨訪時間來長期的療效和安全性。
綜上所述，TXA 可有效減少創傷骨折手術患者的輸血率和總失血量，降低術后傷口并發癥發生率，而不會明顯增加血栓事件的發生率和死亡率。將來需要納入更多研究評價 TXA 用于創傷骨折手術的有效性和安全性。
創傷骨折常常引起嚴重出血，骨盆骨折和髖臼骨折手術的失血量可達 1 230～2 800 mL[1]，髖部骨折手術的患者總失血量可超過 2 000 mL[2]。嚴重的出血將增加患者的死亡率和異體血輸注率。輸注異體血一方面會增加醫療費用，另一方面會增加血液疾病傳播的風險[3]，甚至還會引起免疫反應[4]和心血管損傷[5]。
TXA[6]是一種賴氨酸類似物，其可產生抗纖維溶解的作用，以穩定血凝塊、減少出血。有研究證實 TXA 能夠減少骨關節炎行人工關節置換術的圍手術期的出血量，而不會增加血栓事件的發生率[7, 8]；Hui 等[9]也報告 TXA 可減少脊柱手術的出血量，具有良好的安全性。Dakir 等[10]在 1 個前瞻性研究發現 TXA 在頜面部骨折方面也具有良好的效果。此外在婦產科方面也有報道證實 TXA 能夠有效減少產后大出血的死亡率[11]。然而 TXA 并沒有常規用于創傷骨折的患者，因醫務人員擔心其會導致血栓的形成，增加血栓事件發生率，加上目前學者們對于 TXA 在創傷骨折手術方面的止血效果的報道不一。因此，本研究采用 Meta 分析方法系統評價 TXA 減少創傷骨折患者圍手術期總失血量及輸血的有效性和安全性，以期為其在創傷骨折手術應用方面提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
骨科創傷骨折行手術治療的患者，年齡、性別、骨折類型等條件不限。
1.1.3 干預措施
試驗組給予 TXA 治療，使用時間、周期、劑量、方式不限；對照組給予生理鹽水、安慰劑治療或空白對照。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為：① 術中及術后總失血量；② 術中及術后輸血率；次要結局指標為：③ 血栓事件發生率，判定標準和方法為臨床出現血栓癥狀及術后下肢靜脈彩超檢查結果；④ 術后患者死亡率；⑤ 傷口并發癥（包括血腫、感染、相對延遲愈合）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 腦外傷、頜面外科等非骨科創傷骨折研究；④ 因骨關節炎、骨腫瘤或骨壞死進行關節置換的研究；⑤ 無法獲取全文數據的文獻；⑥ 未采用盲法及失訪率>20% 的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，同時檢索 American Academy of Orthopaedic Surgeons（AAOS）和 Orthopaedic Trauma Association（OTA）網站，搜集 TXA 用于創傷骨折手術的 RCT，檢索時限截至 2018 年 6 月。采用自由詞和主題詞結合的方式，并根據不同數據庫特點調整預設檢索式。中文檢索詞為：創傷、骨折、手術、關節置換、氨甲環酸；英文檢索詞為：fracture*、trauma、surgery、injuries、wounds、arthroplasty、trans-4-（Aminomethyl）cyclohexanecarboxylic Acid、tranexamic acid、TXA、amcha、randomized controlled trial、RCT、blind method 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取的內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、研究者、年份、國家或地區等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究員根據 Cochrane 協作網偏倚風險評估工具獨立對納入的 RCT 進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 軟件進行 Meta 分析，連續變量（出血量）用均數差（MD）及 95%CI，二分類變量（輸血率、血栓事件發生率、死亡率和傷口并發癥發生率）使用風險比（RR）及 95%CI 作為效應統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。采用 Egger’s 檢驗進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 1 767 篇，AAOS 和 OTA 檢索出灰色文獻 10 篇，總計 1 777 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 篇 RCT[2, 12-20]，共計 936 例患者，其中試驗組 462 例，對照組 474 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的骨折類型：1 個研究跟骨骨折[12]，7 個研究髖部骨折[2, 14, 15, 17-20]，1 個研究股骨骨折[13]，1 個研究髖臼骨折[16]。納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中及術后輸血率
共納入 10 個研究[2, 12-20]，包括 936 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TXA 組的輸血率明顯低于對照組［RR=0.75，95%CI（0.63，0.89），P=0.001］（圖 2）。
圖2
TXA 組與對照組創傷骨折術中及術后輸血率比較的 Meta 分析
2.3.2 術中及術后總失血量
共納入 5 個研究[12, 14, 16, 18, 19]，包括 418 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，TXA 組的總失血量明顯低于對照組 ［MD=–157.61，95%CI（–250.09，–65.13），P=0.000 8］（圖 3），TXA 組比對照組的總失血量平均減少 157.61 mL。
圖3
TXA 組與對照組創傷骨折術中及術后總失血量比較的 Meta 分析
2.3.3 血栓事件發生率
共納入 9 個研究[2, 12, 14-20]，包括 898 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的血栓事件發生率差異無統計學意義［RR=1.25，95%CI（0.78，2.00），P=0.36］（圖 4）。
圖4
TXA 組與對照組創傷骨折血栓事件發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 術后死亡率
共納入 3 個研究[2, 15, 20]，包含 280 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組的術后死亡率差異無統計學意義［RR=0.81，95%CI（0.40，1.66），P=0.57］（圖 5）。
圖5
TXA 組與對照組創傷骨折術后死亡率比較的 Meta 分析
2.3.5 術后傷口并發癥發生率
共納入 3 個研究[12, 17, 18]，393 例患者，包括術后血腫、深部感染和傷口裂開。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間差異有統計學意義［RR=0.24，95%CI（0.10，0.58），P=0.002］（圖 6）。
圖6
TXA 組與對照組創傷骨折術后傷口并發癥比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
采用 Egger’s 檢驗分析總失血量和輸血率的發表偏倚，提示無明顯發表偏倚（P=0.424，P=0.661）。
3 討論
本研究納入 10 個 RCT，共 936 例患者，Meta 分析結果發現 TXA 能夠有效減少創傷骨折患者的輸血率和總失血量。近期多個研究[21, 22]均報告 TXA 可以減少骨關節炎患者人工關節置換術的失血量和輸血率，本次研究結果與此一致。本研究納入研究間在總失血量方面具有異質性，其可能來源于不同部位骨折及手術者的手術方式和手術技術不同；此外還有可能來源于不同的失血量計數方式。
本次研究結果發現 TXA 沒有明顯增加創傷骨折患者的死亡率及血栓事件發生率，具有良好的安全性。Zhang 等[23]對 TXA 在髖部骨折手術的效果和安全性進行研究，得出 TXA 可以減少失血量及輸血率，同時不會增加血栓事件的發生率，其結果與本研究一致。
盡管諸多研究證實 TXA 在脊柱融合、關節置換手術表現出良好的效果與安全性，但創傷骨折的患者沒有進行常規應用 TXA，多數醫生對此持猶豫不決的態度，甚至直接放棄使用，原因是創傷骨折的患者比擇期行人工關節置換術的患者發生血栓事件的幾率高 0.4%～7.5%[24]，因此出于安全考慮 TXA 較少用于創傷骨折患者。此外有研究[25]證實對于創傷患者傷后 3 h 內應用 TXA 才能發揮良好的止血效果。本次研究發現 TXA 不僅可有效減少創傷骨折患者手術失血量、輸血率和傷口并發癥，同時具有良好的安全性，這些結果提示 TXA 用于創傷骨折患者治療具有一定優勢。
本研究的局限性：首先納入研究數量較少，總樣本量不夠大，因此可能存在偏倚。其次，本次研究只納入了 3 個來自中國的研究，由于不同種族人群在身體機能方面差異，本研究結果對于中國人而言可能存在某些差異性。再次，由于納入研究限制，沒有根據不同骨折部位對 TXA 的作用效果和安全性進行亞組分析。此外，本次研究未檢索到有關上肢骨折應用 TXA 的高質量研究。最后，由于納入研究術后評價指標不同，隨訪時間存在一定差異，未來的研究需增加監測項目和延長隨訪時間來長期的療效和安全性。
綜上所述，TXA 可有效減少創傷骨折手術患者的輸血率和總失血量，降低術后傷口并發癥發生率，而不會明顯增加血栓事件的發生率和死亡率。將來需要納入更多研究評價 TXA 用于創傷骨折手術的有效性和安全性。
