引用本文： 蘇夏雯, 黃智然, 劉詩洋, 支夢佳, 耿帥, 刁一凡, 孫靜, 劉遠立. 氫嗎啡酮與嗎啡用于剖宮產術后鎮痛的有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(2): 165-172. doi: 10.7507/1672-2531.201808004 復制
剖宮產術（cesarean section）是一種處理高危妊娠的重要方法[1]。經剖宮產術的產婦，其術后疼痛來源主要包括手術切口疼痛和宮縮疼痛等。疼痛不僅會對產婦的產后康復造成諸多不良影響，如由于術后疼痛導致產后正常恢復活動減少，還可能增加栓塞性疾病的發病風險[1]，影響新生兒健康[2]。采取鎮痛效果較好且不良反應少的鎮痛措施減輕產婦疼痛、抑制應激反應，對改善產婦產后生活質量，促進術后早期活動和恢復顯得尤為重要[3]。氫嗎啡酮是一類作用于中樞 μ 阿片受體的強效鎮痛麻醉藥物，常用于術后鎮痛及癌痛的鎮痛治療。嗎啡作為與之同類的治療藥物，常作為臨床鎮痛的選擇藥物。目前，關于兩種藥物在剖宮產術后鎮痛方面的效果尚缺乏整體評價。本研究全面檢索了國內外關于氫嗎啡酮和嗎啡進行剖宮產術后鎮痛治療的隨機對照試驗進行 meta 分析，旨在全面比較兩種藥物的有效性和安全性，以期為臨床剖宮產術后鎮痛治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外關于氫嗎啡酮與嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛的隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
① 經過剖宮產術后鎮痛治療的產婦；② 產婦年齡限定為>18 周歲的成人；③ 所有產婦均無高血糖、高血壓史，無藥物的過敏史，無先兆子癇，無椎管內麻醉禁忌及阿片類藥物濫用史；④ 產婦的國籍、種族、民族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組使用氫嗎啡酮進行剖宮產術后鎮痛治療；對照組使用嗎啡進行剖宮產術后鎮痛治療。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）：記錄術后 6 h、12 h、24 h、48 h 鎮痛效果；② 鎮靜評分采用 Ramsay 評分：記錄 6 h、12 h、24 h、48 h 鎮痛效果；③ 藥物副作用及不良反應，包括皮膚瘙癢、惡心、嘔吐及嗜睡等。相關評分標準見表 1。
表1
鎮痛鎮靜指標評分標準
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得全文；③ 重復發表文獻；④ 結局指標與本研究無關的研究；⑤ 原始研究數據缺失或數據不能提取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed 等數據庫，搜集比較氫嗎啡酮與嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 12 月。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：氫嗎啡酮、嗎啡、剖宮產術等；英文檢索詞包括：hydromorphone、morphine、cesarean section 等。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名評價員獨立閱讀所獲文獻，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對，意見不一致時，則由第三方協助裁定。2 位評價員按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發表年份和發表刊物等；② 納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡和手術 ASA 分級等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。對連續性變量采用 MD 及其 95%CI 表示，對二分類變量采用 RR 及其 95%CI 表示。首先分析臨床異質性，根據可能原因劃分亞組。如亞組內各研究間無統計學異質性（I2<50%，P>0.1），采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。采用亞組分析后，各組間如仍存在無法解釋的異質性時，則進行描述性分析。如因納入研究的方法學質量高低而導致存在明顯統計學異質性時，可去除低質量研究進行敏感性分析。meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
初檢共獲得相關文獻 249 篇，通過去重、閱讀文題、摘要和全文，最終納入 7 個 RCT[4-10]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) （
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 疼痛評分（VAS 評分）
共 5 個研究比較了術后 6 h 的 VAS 評分[4, 6, 8-10]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.32），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組 6h VAS 評分優于嗎啡組［MD=–0.18，95%CI（–0.30，–0.06），P=0.004］。根據不同給藥方式進行亞組分析，其結果顯示硬膜外鎮痛泵給藥方式組氫嗎啡酮鎮痛有效性優于嗎啡［MD=–0.23，95%CI（–0.38，–0.08），P=0.003］；而在硬膜外腔一次輸注給藥方式組［MD=–0.07，95%CI（–0.30，0.16），P=0.55］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.15，95%CI（–0.65，0.35），P=0.56］，兩者間差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛治療 6 h VAS 評分 meta 分析
共 5 個研究比較了術后 12 h 的 VAS 評分[5, 6, 8-10]，各研究間有統計學異質性（I2=65%，P=0.02），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 12 h VAS 評分差異無統計學意義［MD=–0.17，95%CI（–0.37，0.03），P=0.09］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮的鎮痛有效性優于嗎啡，兩者差異有統計學意義［MD=–0.56，95%CI（–1.10，–0.02），P=0.04］；而在硬膜外腔一次輸注給藥方式組［MD=–0.06，95%CI（–0.20，0.08），P=0.38］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.01，95%CI（–0.14，0.16），P=0.90］，兩者間差異無統計學意義。
共納入 5 個研究比較了術后 24 h 的 VAS 評分[4-6, 8, 9]，各研究間有統計學異質性（I2=77%，P=0.001），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組 24 h VAS 評分優于嗎啡組［MD=–0.37，95%CI（–0.65，–0.09），P=0.01］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮的鎮痛有效性優于嗎啡［MD=–0.48，95%CI（–0.76，–0.20），P=0.000 8］；在聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組兩者間差異無統計學意義［MD=–0.01，95%CI（–0.17，0.15），P=0.91］。
5 個研究比較了術后 48 h 的 VAS 評分[4, 5, 7-9]，各研究間有統計學異質性（I2=84%，P<0.000 1），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 48 h VAS 評分差異無統計學意義［MD=–0.19，95%CI（–0.40，0.01），P=0.06］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮組優于嗎啡組，兩者間差異有統計學意義［MD=–0.41，95%CI（–0.74，–0.08），P=0.01］；而在硬膜外自控鎮痛泵給藥方式組［MD=0.04，95%CI（–0.10，0.18），P=0.56］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.00，95%CI（–0.08，0.08），P=1.00］，兩者間差異無統計學意義。
2.3.1.2 鎮靜評分（Ramsay 評分）
6 個 RCT 報告了不同時間的 Ramsay 評分[4, 6-10]，其中 5 個比較了術后 6 h 的 Ramsay 評分[4, 6, 8-10]，各研究間有統計學異質性（I2=95.7%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 6 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=0.09，95%CI（–0.21，0.38），P=0.56］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.05，95%CI（–0.15，0.06），P=0.36］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.09，95%CI（–0.34，0.16），P=0.47］，兩者間差異無統計學意義；而硬膜外腔一次輸注給藥方式組，嗎啡鎮靜有效性優于氫嗎啡酮，兩者間差異有統計學意義［MD=0.64，95%CI（0.47，0.81），P<0.01］，詳見圖 3。
圖3
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛治療 6 h Ramsay 評分 meta 分析
5 個研究比較了術后 12 h 的 Ramsay 評分[5, 6, 8-10]，各研究間無統計學異質性（I2=43%，P=0.13），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 12 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=–0.18，95%CI（–0.30，–0.06），P=0.64］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=0.04，95%CI（–0.10，0.19），P=0.55］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.13，95%CI（–0.02，0.28），P=0.10］，兩者間差異無統計學意義；而硬膜外腔一次輸注給藥方式組，氫嗎啡酮組鎮靜有效性優于嗎啡組，兩者間差異有統計學意義［MD=–0.19，95%CI（0.38，0.00），P=0.05］。
5 個研究比較了術后 24h 的 Ramsay 評分[4-6, 8, 9]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.95），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 24 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=–0.07，95%CI（–0.17，0.04），P=0.20］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.08，95%CI（–0.19，0.04），P=0.18］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.02，95%CI（–0.23，0.19），P=0.86］，兩組間差異無統計學意義。
4 個研究比較了術后 48 h 的 Ramsay 評分[4, 5, 8, 9]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.53），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡 48 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=0.02，95%CI（–0.11，0.15），P=0.74］，亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.04，95%CI（–0.22，0.13），P=0.63］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.10，95%CI（–0.09，0.29），P=0.31］，兩者間差異無統計學意義。
2.3.2 安全性
共 6 個研究報告了術后皮膚瘙癢的發生率[4, 6-10]，各研究間有統計學異質性（I2=63.4%，P=0.04），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組優于嗎啡組［RR=0.27，95%CI（0.09，0.81），P=0.02］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［RR=0.43，95%CI（0.22，0.85），P=0.01］、硬膜外腔一次輸注給藥方式組［RR=0.02，95%CI（0.00，0.38），P=0.008］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［RR=0.03，95%CI（0.00，0.46），P=0.01］，氫嗎啡酮組術后瘙癢的不良反應發生率低于嗎啡組；而在硬膜外自控鎮痛泵組，兩組差異無統計學意義［RR=0.75，95%CI（0.18，3.07），P=0.69］（圖 4）。
圖4
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于術后硬膜外鎮痛術后皮膚瘙癢發生率 meta 分析
共納入 4 個研究比較了術后惡心、嘔吐和嗜睡的發生率[4, 6, 8, 9]，各研究間均無統計學異質性（I2=0%，P>0.1），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組的惡心發生率［RR=0.45，95%CI（0.19，1.08），P=0.07］和嗜睡發生率［RR=0.67，95%CI（0.33，1.38），P=0.28］差異無統計學意義，而嘔吐發生率［RR=0.15，95%CI（0.03，0.65），P=0.01］，氫嗎啡酮組優于嗎啡組，其差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，僅聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組，氫嗎啡酮組術后嘔吐的發生率低于嗎啡組［RR=0.06，95%CI（0.00，1.00），P=0.05］，其他方式的惡心、嘔吐及嗜睡發生率在兩組的差異均無統計學意義。
3 討論
剖宮產術后鎮痛臨床多采用阿片類藥物輔以抗炎鎮痛藥等技術[3]，傳統常用的阿片類藥物有嗎啡、芬太尼等。嗎啡對呼吸中樞和咳嗽中樞部均有抑制作用，且嗎啡用藥劑量復雜，患者對其有較強的生理依賴性。氫嗎啡酮是嗎啡的衍生物，與嗎啡的作用機制相似，其脂溶性強于嗎啡，起效迅速；鹽酸氫嗎啡酮是嗎啡的長效半合成衍生物，中樞高選擇性 μ 受體的強激動劑，在嗎啡的 6 位羥基氧化為酮基，使其脂溶性增加；7、8 位雙鍵還原成單鍵。這樣的化學結構改變，使得其鎮痛作用約為嗎啡的 5～10 倍，對于 μ 和 κ 受體的親和力也高于嗎啡[11]。同時，氫嗎啡酮的脂溶性是嗎啡的近 10 倍，透過血腦屏障的速度加快，作用起效時間加快，作用達峰時間明顯縮短。化學結構的不同導致代謝產物不同，會減輕一些嗎啡產生的不良反應。
本研究對氫嗎啡酮和嗎啡的鎮痛效果差異進行比較，同時根據不同的給藥途徑進行了亞組分析。本研究結果顯示，氫嗎啡酮與嗎啡相比，在剖宮產術后鎮痛效果方面，不同時間點下硬膜外鎮痛泵給藥下均顯示出一定優勢；而在硬膜外腔一次輸注給藥和聯合給藥（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）方式下，兩組差異不具有統計學意義。這可能與鎮痛泵是按事先調節好的微量恒速給藥，可保持鎮痛藥物的血漿濃度有關，而一次輸注給藥能使鎮痛起始時間大大提前，更快地達到鎮痛作用，故兩者的鎮痛效果差異表現不明顯。自控鎮痛泵可以由產婦根據疼痛程度，在一定的安全范圍內自我控制給藥頻度，在產婦開始感覺鎮痛不足的時候就及時補充藥物，使鎮痛更加有效，故兩者的鎮痛效果差異也不明顯。氫嗎啡酮和嗎啡的鎮靜效果在各時間點基本無統計學意義上的差異。
不良反應方面，同樣考慮不同給藥途徑可能帶來的差異，本研究也進行了亞組分析。結果顯示，在硬膜外鎮痛泵、硬膜外腔一次輸注和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）下，氫嗎啡酮比嗎啡的皮膚瘙癢發生率低；在聯合給藥方式下，氫嗎啡酮比嗎啡的嘔吐發生率低。氫嗎啡酮應用于剖宮產術后鎮痛治療的安全性總體好于嗎啡。這與氫嗎啡酮的經肝臟后的代謝產物無毒，可減少阿片類受體出現延遲的副作用[12]相關。自控鎮痛泵因允許患者自行按壓，可在持續輸注量的基礎上增加額外輸注劑量，可能會增加用藥量。在鎮痛藥用量較大的情況下，兩者均容易發生不良反應。
本研究的局限性：① 僅 2 個 RCT 采用了正確的隨機方法，其余 5 個 RCT 僅提及隨機，并未描述具體的隨機方法。而所有研究的盲法的實施情況不清楚，有存在測量偏倚的高度可能，且 VAS 評分量表為主觀測量指標，是否實施盲法對其影響較大，故現有研究可能夸大了干預措施的療效。② 僅納入中英文文獻，可能存在發表偏倚。③ 目前氫嗎啡酮常被應用于癌痛鎮痛等領域，其在剖宮產術后鎮痛的領域研究，國內已在臨床展開應用，但國外應用較少。由于我國剖宮產率高于多數其他國家[13]，在相關臨床研究方面，相對國外可能具有一定優勢，但外推性有限。④ 納入的 RCT 在給藥劑量及給藥方式方面不完全統一，未對不良反應進行長時間的隨訪和報道。我們進行亞組分析時，納入的研究過少（有時只有 1 個研究），導致系統評價結果完全由單個研究結果決定，可能存在偏倚，結果的可信度受到影響。今后的臨床試驗應注意統一藥物治療劑量，規范觀察時間，采用核心指標集評價試驗的療效和安全性。
綜上所述，雖有證據表明與嗎啡相比，氫嗎啡酮用于剖宮產術后急性疼痛的硬膜外鎮痛效果可能更好，不良反應更少。但受納入研究質量和數量的限制，上述結論有待開展更多高質量大樣本研究予以驗證。
剖宮產術（cesarean section）是一種處理高危妊娠的重要方法[1]。經剖宮產術的產婦，其術后疼痛來源主要包括手術切口疼痛和宮縮疼痛等。疼痛不僅會對產婦的產后康復造成諸多不良影響，如由于術后疼痛導致產后正常恢復活動減少，還可能增加栓塞性疾病的發病風險[1]，影響新生兒健康[2]。采取鎮痛效果較好且不良反應少的鎮痛措施減輕產婦疼痛、抑制應激反應，對改善產婦產后生活質量，促進術后早期活動和恢復顯得尤為重要[3]。氫嗎啡酮是一類作用于中樞 μ 阿片受體的強效鎮痛麻醉藥物，常用于術后鎮痛及癌痛的鎮痛治療。嗎啡作為與之同類的治療藥物，常作為臨床鎮痛的選擇藥物。目前，關于兩種藥物在剖宮產術后鎮痛方面的效果尚缺乏整體評價。本研究全面檢索了國內外關于氫嗎啡酮和嗎啡進行剖宮產術后鎮痛治療的隨機對照試驗進行 meta 分析，旨在全面比較兩種藥物的有效性和安全性，以期為臨床剖宮產術后鎮痛治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外關于氫嗎啡酮與嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛的隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
① 經過剖宮產術后鎮痛治療的產婦；② 產婦年齡限定為>18 周歲的成人；③ 所有產婦均無高血糖、高血壓史，無藥物的過敏史，無先兆子癇，無椎管內麻醉禁忌及阿片類藥物濫用史；④ 產婦的國籍、種族、民族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組使用氫嗎啡酮進行剖宮產術后鎮痛治療；對照組使用嗎啡進行剖宮產術后鎮痛治療。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）：記錄術后 6 h、12 h、24 h、48 h 鎮痛效果；② 鎮靜評分采用 Ramsay 評分：記錄 6 h、12 h、24 h、48 h 鎮痛效果；③ 藥物副作用及不良反應，包括皮膚瘙癢、惡心、嘔吐及嗜睡等。相關評分標準見表 1。
表1
鎮痛鎮靜指標評分標準
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得全文；③ 重復發表文獻；④ 結局指標與本研究無關的研究；⑤ 原始研究數據缺失或數據不能提取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed 等數據庫，搜集比較氫嗎啡酮與嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 12 月。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：氫嗎啡酮、嗎啡、剖宮產術等；英文檢索詞包括：hydromorphone、morphine、cesarean section 等。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名評價員獨立閱讀所獲文獻，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對，意見不一致時，則由第三方協助裁定。2 位評價員按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發表年份和發表刊物等；② 納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡和手術 ASA 分級等；③ 干預措施的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。對連續性變量采用 MD 及其 95%CI 表示，對二分類變量采用 RR 及其 95%CI 表示。首先分析臨床異質性，根據可能原因劃分亞組。如亞組內各研究間無統計學異質性（I2<50%，P>0.1），采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。采用亞組分析后，各組間如仍存在無法解釋的異質性時，則進行描述性分析。如因納入研究的方法學質量高低而導致存在明顯統計學異質性時，可去除低質量研究進行敏感性分析。meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程和結果
初檢共獲得相關文獻 249 篇，通過去重、閱讀文題、摘要和全文，最終納入 7 個 RCT[4-10]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) （
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 疼痛評分（VAS 評分）
共 5 個研究比較了術后 6 h 的 VAS 評分[4, 6, 8-10]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.32），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組 6h VAS 評分優于嗎啡組［MD=–0.18，95%CI（–0.30，–0.06），P=0.004］。根據不同給藥方式進行亞組分析，其結果顯示硬膜外鎮痛泵給藥方式組氫嗎啡酮鎮痛有效性優于嗎啡［MD=–0.23，95%CI（–0.38，–0.08），P=0.003］；而在硬膜外腔一次輸注給藥方式組［MD=–0.07，95%CI（–0.30，0.16），P=0.55］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.15，95%CI（–0.65，0.35），P=0.56］，兩者間差異無統計學意義（圖 2）。
圖2
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛治療 6 h VAS 評分 meta 分析
共 5 個研究比較了術后 12 h 的 VAS 評分[5, 6, 8-10]，各研究間有統計學異質性（I2=65%，P=0.02），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 12 h VAS 評分差異無統計學意義［MD=–0.17，95%CI（–0.37，0.03），P=0.09］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮的鎮痛有效性優于嗎啡，兩者差異有統計學意義［MD=–0.56，95%CI（–1.10，–0.02），P=0.04］；而在硬膜外腔一次輸注給藥方式組［MD=–0.06，95%CI（–0.20，0.08），P=0.38］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.01，95%CI（–0.14，0.16），P=0.90］，兩者間差異無統計學意義。
共納入 5 個研究比較了術后 24 h 的 VAS 評分[4-6, 8, 9]，各研究間有統計學異質性（I2=77%，P=0.001），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組 24 h VAS 評分優于嗎啡組［MD=–0.37，95%CI（–0.65，–0.09），P=0.01］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮的鎮痛有效性優于嗎啡［MD=–0.48，95%CI（–0.76，–0.20），P=0.000 8］；在聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組兩者間差異無統計學意義［MD=–0.01，95%CI（–0.17，0.15），P=0.91］。
5 個研究比較了術后 48 h 的 VAS 評分[4, 5, 7-9]，各研究間有統計學異質性（I2=84%，P<0.000 1），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 48 h VAS 評分差異無統計學意義［MD=–0.19，95%CI（–0.40，0.01），P=0.06］。亞組分析結果顯示，僅硬膜外鎮痛泵給藥方式組，氫嗎啡酮組優于嗎啡組，兩者間差異有統計學意義［MD=–0.41，95%CI（–0.74，–0.08），P=0.01］；而在硬膜外自控鎮痛泵給藥方式組［MD=0.04，95%CI（–0.10，0.18），P=0.56］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.00，95%CI（–0.08，0.08），P=1.00］，兩者間差異無統計學意義。
2.3.1.2 鎮靜評分（Ramsay 評分）
6 個 RCT 報告了不同時間的 Ramsay 評分[4, 6-10]，其中 5 個比較了術后 6 h 的 Ramsay 評分[4, 6, 8-10]，各研究間有統計學異質性（I2=95.7%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 6 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=0.09，95%CI（–0.21，0.38），P=0.56］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.05，95%CI（–0.15，0.06），P=0.36］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.09，95%CI（–0.34，0.16），P=0.47］，兩者間差異無統計學意義；而硬膜外腔一次輸注給藥方式組，嗎啡鎮靜有效性優于氫嗎啡酮，兩者間差異有統計學意義［MD=0.64，95%CI（0.47，0.81），P<0.01］，詳見圖 3。
圖3
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于剖宮產術后鎮痛治療 6 h Ramsay 評分 meta 分析
5 個研究比較了術后 12 h 的 Ramsay 評分[5, 6, 8-10]，各研究間無統計學異質性（I2=43%，P=0.13），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 12 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=–0.18，95%CI（–0.30，–0.06），P=0.64］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=0.04，95%CI（–0.10，0.19），P=0.55］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.13，95%CI（–0.02，0.28），P=0.10］，兩者間差異無統計學意義；而硬膜外腔一次輸注給藥方式組，氫嗎啡酮組鎮靜有效性優于嗎啡組，兩者間差異有統計學意義［MD=–0.19，95%CI（0.38，0.00），P=0.05］。
5 個研究比較了術后 24h 的 Ramsay 評分[4-6, 8, 9]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.95），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組 24 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=–0.07，95%CI（–0.17，0.04），P=0.20］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.08，95%CI（–0.19，0.04），P=0.18］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=–0.02，95%CI（–0.23，0.19），P=0.86］，兩組間差異無統計學意義。
4 個研究比較了術后 48 h 的 Ramsay 評分[4, 5, 8, 9]，各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.53），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡 48 h Ramsay 評分差異無統計學意義［MD=0.02，95%CI（–0.11，0.15），P=0.74］，亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［MD=–0.04，95%CI（–0.22，0.13），P=0.63］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［MD=0.10，95%CI（–0.09，0.29），P=0.31］，兩者間差異無統計學意義。
2.3.2 安全性
共 6 個研究報告了術后皮膚瘙癢的發生率[4, 6-10]，各研究間有統計學異質性（I2=63.4%，P=0.04），故采用隨機效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組優于嗎啡組［RR=0.27，95%CI（0.09，0.81），P=0.02］。亞組分析結果顯示，硬膜外鎮痛泵給藥方式組［RR=0.43，95%CI（0.22，0.85），P=0.01］、硬膜外腔一次輸注給藥方式組［RR=0.02，95%CI（0.00，0.38），P=0.008］和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組［RR=0.03，95%CI（0.00，0.46），P=0.01］，氫嗎啡酮組術后瘙癢的不良反應發生率低于嗎啡組；而在硬膜外自控鎮痛泵組，兩組差異無統計學意義［RR=0.75，95%CI（0.18，3.07），P=0.69］（圖 4）。
圖4
氫嗎啡酮對比嗎啡應用于術后硬膜外鎮痛術后皮膚瘙癢發生率 meta 分析
共納入 4 個研究比較了術后惡心、嘔吐和嗜睡的發生率[4, 6, 8, 9]，各研究間均無統計學異質性（I2=0%，P>0.1），故采用固定效應模型進行分析。其結果顯示，氫嗎啡酮組與嗎啡組的惡心發生率［RR=0.45，95%CI（0.19，1.08），P=0.07］和嗜睡發生率［RR=0.67，95%CI（0.33，1.38），P=0.28］差異無統計學意義，而嘔吐發生率［RR=0.15，95%CI（0.03，0.65），P=0.01］，氫嗎啡酮組優于嗎啡組，其差異有統計學意義。亞組分析結果顯示，僅聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）組，氫嗎啡酮組術后嘔吐的發生率低于嗎啡組［RR=0.06，95%CI（0.00，1.00），P=0.05］，其他方式的惡心、嘔吐及嗜睡發生率在兩組的差異均無統計學意義。
3 討論
剖宮產術后鎮痛臨床多采用阿片類藥物輔以抗炎鎮痛藥等技術[3]，傳統常用的阿片類藥物有嗎啡、芬太尼等。嗎啡對呼吸中樞和咳嗽中樞部均有抑制作用，且嗎啡用藥劑量復雜，患者對其有較強的生理依賴性。氫嗎啡酮是嗎啡的衍生物，與嗎啡的作用機制相似，其脂溶性強于嗎啡，起效迅速；鹽酸氫嗎啡酮是嗎啡的長效半合成衍生物，中樞高選擇性 μ 受體的強激動劑，在嗎啡的 6 位羥基氧化為酮基，使其脂溶性增加；7、8 位雙鍵還原成單鍵。這樣的化學結構改變，使得其鎮痛作用約為嗎啡的 5～10 倍，對于 μ 和 κ 受體的親和力也高于嗎啡[11]。同時，氫嗎啡酮的脂溶性是嗎啡的近 10 倍，透過血腦屏障的速度加快，作用起效時間加快，作用達峰時間明顯縮短。化學結構的不同導致代謝產物不同，會減輕一些嗎啡產生的不良反應。
本研究對氫嗎啡酮和嗎啡的鎮痛效果差異進行比較，同時根據不同的給藥途徑進行了亞組分析。本研究結果顯示，氫嗎啡酮與嗎啡相比，在剖宮產術后鎮痛效果方面，不同時間點下硬膜外鎮痛泵給藥下均顯示出一定優勢；而在硬膜外腔一次輸注給藥和聯合給藥（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）方式下，兩組差異不具有統計學意義。這可能與鎮痛泵是按事先調節好的微量恒速給藥，可保持鎮痛藥物的血漿濃度有關，而一次輸注給藥能使鎮痛起始時間大大提前，更快地達到鎮痛作用，故兩者的鎮痛效果差異表現不明顯。自控鎮痛泵可以由產婦根據疼痛程度，在一定的安全范圍內自我控制給藥頻度，在產婦開始感覺鎮痛不足的時候就及時補充藥物，使鎮痛更加有效，故兩者的鎮痛效果差異也不明顯。氫嗎啡酮和嗎啡的鎮靜效果在各時間點基本無統計學意義上的差異。
不良反應方面，同樣考慮不同給藥途徑可能帶來的差異，本研究也進行了亞組分析。結果顯示，在硬膜外鎮痛泵、硬膜外腔一次輸注和聯合給藥方式（硬膜外腔一次輸注+靜脈鎮痛泵）下，氫嗎啡酮比嗎啡的皮膚瘙癢發生率低；在聯合給藥方式下，氫嗎啡酮比嗎啡的嘔吐發生率低。氫嗎啡酮應用于剖宮產術后鎮痛治療的安全性總體好于嗎啡。這與氫嗎啡酮的經肝臟后的代謝產物無毒，可減少阿片類受體出現延遲的副作用[12]相關。自控鎮痛泵因允許患者自行按壓，可在持續輸注量的基礎上增加額外輸注劑量，可能會增加用藥量。在鎮痛藥用量較大的情況下，兩者均容易發生不良反應。
本研究的局限性：① 僅 2 個 RCT 采用了正確的隨機方法，其余 5 個 RCT 僅提及隨機，并未描述具體的隨機方法。而所有研究的盲法的實施情況不清楚，有存在測量偏倚的高度可能，且 VAS 評分量表為主觀測量指標，是否實施盲法對其影響較大，故現有研究可能夸大了干預措施的療效。② 僅納入中英文文獻，可能存在發表偏倚。③ 目前氫嗎啡酮常被應用于癌痛鎮痛等領域，其在剖宮產術后鎮痛的領域研究，國內已在臨床展開應用，但國外應用較少。由于我國剖宮產率高于多數其他國家[13]，在相關臨床研究方面，相對國外可能具有一定優勢，但外推性有限。④ 納入的 RCT 在給藥劑量及給藥方式方面不完全統一，未對不良反應進行長時間的隨訪和報道。我們進行亞組分析時，納入的研究過少（有時只有 1 個研究），導致系統評價結果完全由單個研究結果決定，可能存在偏倚，結果的可信度受到影響。今后的臨床試驗應注意統一藥物治療劑量，規范觀察時間，采用核心指標集評價試驗的療效和安全性。
綜上所述，雖有證據表明與嗎啡相比，氫嗎啡酮用于剖宮產術后急性疼痛的硬膜外鎮痛效果可能更好，不良反應更少。但受納入研究質量和數量的限制，上述結論有待開展更多高質量大樣本研究予以驗證。
